2015.3.30国内、国际新药信息汇总 - 药群论坛

近日，美国FDA批准Vertex制药Kalydeco用于2-5岁患有囊性肺纤维化的儿童。这款药物被批准用于囊性肺纤维化儿童，适用于拥有10种囊性纤维化跨膜电导调节因子（CFTR）基因突变(G551D、G1244E、G1349D、G178R、G551S、S1251N、S1255P、S549N、S549R 和R117H)之一的患者。

此次批准基于一项开放标签、周期为24周的3期试验数据，该试验旨在这一年龄组的儿童中评价Ivacaftor（50mg或75mg，每天给药两次）按体重给药的安全性及药代动力学。在获批准之前，这款药物在美国被批准用于6岁及以上年龄并有这些突变的患者。

Vertex执行副总裁兼首席医学官Chodakewitz表示：“ 囊性肺纤维化儿童可以开始经历有意义的肺功能下降，在非常小的年龄努力增加体重，强调早期开始治疗的重要性。随着今天的批准，2岁大的儿童现在可以有药物来治疗他们囊性肺纤维化的病因，使我们向着帮助绝大多数患有这种灾难性疾病患者的目标靠近了一步。”

目前，美国、加拿大、欧洲及澳大利亚有3400多人适合用Kalydeco进行治疗。在美国，大约有300名2-5岁并有该突变中其中一种突变的儿童，包括150名有R117H突变的儿童及150名有其它9种突变中的一种突变的儿童，这9种突变可导致CFTR蛋白出现一种控制缺陷。

为了满足这一年龄组中不能吞咽药片儿童的需求，Kalydeco一种新的基于体重的口服颗粒剂(50mg和75mg)被发明了出来，它可混入到软的食物或液体中。

信立泰2014年度业绩说明会上公司总经理Kevin Sing Ye向投资者透露，2015年公司计划申报10个新产品（其中生物制药领域3个）临床批件。

申银万国研报表示，2014年11月收购了业内非常有名的生物药研发和产业化公司苏州金萌和成都金凯，标的公司储备有十多个生物药产品，研发进度最快的产品重组人甲状旁腺激素1-34冻干粉针处于三期临床。假以时日，艾力沙坦和金萌、金凯并购案均有望成长为大利润体量业务。

本周（2015.3.23-2015.3.29）进入审批程序的药物共28个（按受理号计，不含补充申请和复审，下同），审批完毕的药物共22个，制证完毕的药物共46个，以下是内容详述。

对于3.1类新药，想讲讲申报厂家独家的盐酸西维美林，本品由Snow Brand制药公司（日本）研制，2000年3月在美国首次上市。本品为与毒蕈碱受体结合的胆碱能激动剂。与其它的毒蕈碱激动剂一样，足够剂量的毒蕈碱型激动剂可促进外分泌腺（如唾液腺、汗腺）的分泌作用，并可增加胃肠道与尿道平滑肌的张力。适应症为治疗干燥综合征病人的口干症状。目前本品由珠海亿邦制药股份有限公司独家申报原料加两种剂型。可能是觉得适应症太窄，所以仿制企业没这么多吧。

而另一个要讲的是盐酸美金刚，这个药品用于治疗阿尔兹海默症，试用人群广泛，当然申报家数也很多，但是上市的只有两家，一家进口，一家国产（珠海联邦）。本周两个企业的盐酸美金刚均进入审批阶段，一家原料，一家制剂。小编查了下，这两家应该是3+6的关联审评，亚宝药业给美大康药业提供制剂。目前该产品已获得生物等效性的临床批件，距离上市还有一段路要走，加油吧。

本周审批完毕的药物中1类新药华卟啉钠和进口药品E5501片已在之前的周报中介绍。在这里要说一下湖南明瑞制药有限公司的草木犀流浸液片，本品在国内一直由一家日本进口企业垄断，此次国内企业申报的也以失败告终。小编查询了一下这个药品的历时申报情况，发现既有按照中药申报的，也有按照化药申报的，但是不论哪种申报，均被毙，让独家来的更猛烈一点吧！

本周制证完毕的1.1类新药前几期周报已经详细介绍过药物信息，这些1.1类全部获得临床批件。国内企业近几年1.1类药物申报的相当多，主要的治疗领域还是抗肿瘤，这说明，国内的企业研发水平也在逐渐进步。但是小编想说的是，1.1类药物上市的也有，但是从销售额来看其实并不是很乐观，国内新药的投资回报率太低。

进行临床申报的3.1类药物均获得临床批件，而哈尔滨三联药业有限公司的氨酚曲马多片进行生产申报，2010年11月进入CDE审评序列，2012年1月发补一次，目前三合一审评已完成，上市指日可待。氨酚曲马多片由盐酸曲马多和对乙酰氨基酚构成，用于中度至重度急性疼痛的治疗。目前国内6家企业上市氨酚曲马多片，1家企业上市氨酚曲马多胶囊。

作为一种经典的平喘药物，茶碱应用于呼吸疾病治疗已有超过60年的历史，由于价格低廉且疗效确切，在世界范围内得到了广泛使用。　　

　　WHO数据显示，2012年全球因空气污染造成的死亡人数约为700万，以支气管哮喘(简称“哮喘”)和慢性阻塞性肺疾病（简称COPD）为代表的慢性呼吸道疾病更是成为严重的公共卫生问题。

　　作为一种经典的平喘药物，茶碱应用于呼吸疾病治疗已有超过60年的历史，由于价格低廉且疗效确切，在世界范围内得到了广泛使用。

　　茶碱化学名为1,3-二甲基黄嘌呤，是一种磷酸二酯酶 (PDE) 抑制剂，该类药物具有明显的强心、利尿、扩张冠状动脉、松弛支气管平滑肌和兴奋中枢神经系统等作用。该药的药理作用与血药浓度有关，由于单纯的茶碱制剂吸收迅速，血药浓度的波动明显，支气管舒张作用短暂，吸收、代谢受到各种因素的影响使其个体差异较大等因素，导致其临床应用在过去受到了一定程度的限制。

　　据文献研究报道，茶碱的治疗窗较窄，有效治疗浓度范围为10～20mg/L，当体内血药浓度高于20mg/L时易产生毒副作用。进一步研究发现，茶碱在低浓度（约5～10mg／L）时就可以通过激活HDAC产生抗炎作用，同时还可显著上调激素的抗炎效能，两者的协同作用可大大减少各自的用量；同时，新的抗炎作用途径与可能引起茶碱常见毒副作用的PDE抑制途径和腺苷拮抗途径均不同，因而全身的不良反应也会大大降低。

　　正是这些明显的抗炎及免疫调节作用，勾起人们的极大兴趣，对茶碱进行临床药物监测以控制用药剂量。尤其是制备更为安全有效的茶碱缓释制剂一直为人们所关注，茶碱类药物也因此得到了更多的应用改良，如缓/控释剂、茶碱血药浓度监测技术的推广应用、茶碱与激素联用的最佳配比确定等，都在一定程度上提高了茶碱用药的安全性和有效性。

　　随着技术的进步、茶碱缓释剂型的创新及发展，茶碱在体内的血药浓度波动更小，将茶碱及其盐类衍生物制成缓释制剂，可以进一步降低茶碱使用风险，并增加患者的顺应性。只要给药剂量得当，就能维持稳定的有效血药浓度，减少频繁给药和夜间给药的麻烦，且对心脏的不良影响较小，从而令该类药物焕发新生，并成为呼吸系统疾病联合用药中重要的治疗选择。

　　目前，以甘氨酸茶碱钠缓释片为代表的第三代茶碱缓释剂可提供较为稳定的血药浓度，既避免一般茶碱制剂口服后高峰浓度所致的毒副反应，又可克服其谷浓度时疗效下降的缺点，生物利用度高达100％。

　　茶碱缓释新剂型的涌现，不仅促使该类药物重新焕发新生，不断丰富的循证医学研究以及联合用药指南，更为相关疾病患者带来了更好的疾病控制效果、更小的药物副作用以及更佳的治疗依从性，从而大幅度提高临床获益。

　　COPD即慢性阻塞性肺病，是一种常见的以持续性气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病。气流受限进行性发展，与气道和肺脏对有毒颗粒或气体的慢性炎症反应增强有关，急性加重和并发症影响着疾病的严重程度和对个体的预后。

　　目前，COPD的主要治疗原则就是通过基于患者的临床症状、急性加重的情况、肺功能结果以及有无合并症对患者病情进行严重程度评估，从而进行个体化治疗，进而减轻 COPD患者的临床症状，减少急性发作的风险和急性发作的频率，并且改善患者的健康状况和运动耐量，从而提高生活质量。

　　广州医科大学附属第一医院呼吸科教授、广州呼吸疾病研究所所长陈荣昌表示，有效的COPD治疗计划必须包括疾病的评估和监测、减少危险因素、稳定器治疗方案和加重期治疗方案四个部分。由于COPD通常处于稳定状态，同时具有进行性发展的特点，因此稳定期的药物治疗意义十分重要。

　　据介绍，支气管舒张剂是控制COPD症状的主要药物，包括β2受体激动剂、抗胆碱药、茶碱类药物，长期规律的单药使用或联合用药可以有效预防和减轻症状，改善FEV1和肺排空。“联合应用不同药理机制和不同作用时间的支气管舒张剂，可以增加支气管舒张程度，降低药物副作用，与单药使用相比较，联合用药可以使FEV1获得更大、更持久的改善。”

　　最新发布的《2015年慢阻肺诊断治疗和预防的全球策略（GOLD）》指出，对于稳定期 COPD 患者，茶碱类药物与安慰剂比较有轻微的支气管舒张作用和症状获益；与单用沙美特罗比较，联合使用茶碱和沙美特罗可以使 FEV1 增加更多，并且减轻患者的气促症状，低剂量的茶碱可以减少急性发作次数；联合应用β2受体激动剂、抗胆碱药、和（或）茶碱类药物，可以进一步改善肺功能和生活质量。

　　多个国家发布的COPD防治指南中均明确表示，无论选择β2 受体激动剂、抗胆碱能药物、茶碱或者联合制剂，都应根据当地药物供应情况和每一个患者的反应比如症状缓解的程度、副作用等来决定。

　　陈荣昌认为，对于吸入性药物而言，最关键是要做好病人教育，如果没有真正掌握用药方法，效果也会打折扣。此外，药物的可获得性和经济负担也是用药品种必须考虑的因素。“虽然长效吸入的支气管舒张剂被认为是治疗首选，但在当地无其它的支气管扩张剂可用，或患者无法负担其它支气管舒张剂长期治疗的费用时，茶碱类药物也不失为是一种药物选择，因此医生与患者必须保持良好的沟通，让患者长期用药没有明显的不良反应，且在病人可接受的经济范围内，这样才能提高依从性。”

　　哮喘是由多种细胞及细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病，这种慢性炎症导致气道反应性的增加，从而出现广泛的可逆性气流受限，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状。从表现上看，哮喘与COPD有一定的相似性，因此在临床治疗和药物选择上，两种疾病也存在不少共性。

　　上海交通大学医学院附属仁济医院过敏疾病防治中心主任郭胤仕教授指出，哮喘治疗的最终目的在于提高患者的生存质量，因此，通过加强患者教育、避免接触过敏源、规范的药物对症治疗以及特异性免疫治疗，“四位一体”是达到良好控制效果的关键。

　　特异性免疫治疗和药物治疗分别属于“对因”和“对症”治疗的不同作用机制，即“急则治标，缓则治本”。在治疗中相互结合、相互辅助，有利于提高临床疗效和安全性。“在过敏性鼻炎、哮喘发作期，由于症状较重，患者心理上也急于摆脱症状的困扰，而不是寻求起效相对缓慢的免疫治疗。因此，在免疫治疗前选择合适的抗过敏药物进行对症治疗，可以有效控制过敏症状；待临床症状缓解后，就可以开始免疫治疗，以获得持久、长远的效果。”郭胤仕教授如是说。

　　据标点信息数据显示，哮喘药物治疗的用药途径主要以吸入、口服、注射为主，除吸入剂占六成市场表现强势之外，口服和注射两种用药途径则平分秋色，各占18%～19%的市场份额；按照该类疾病用药途径的剂型特点，抗哮喘药的剂型大致有胶囊、片剂、气雾剂、雾化溶液以及吸入剂等，吸入剂和气雾剂属于临床主流剂型，主要用于哮喘急性发作，及时控制气急胸闷、呼吸困难等哮喘症状，胶囊、片剂等口服剂型由于便于携带，方便服用，则是长期用药的哮喘患者常备的剂型；从抗哮喘药物制剂分类来看，以β2受体激动剂、激素类、茶碱类和白三烯受体拮抗药物为主，此四类药物共占总体将近九成的份额，其中，茶碱类药物占比约为15%。

　　与COPD强调多药联合使用相同，哮喘的治疗也提倡个性化。《2014全球哮喘防治创议（GINA）》强调基于控制水平调整治疗方案，并对阶梯治疗方案进行了更新，在明确了不同阶梯的首选药物治疗方案的基础上，同时强调了多种可选控制药物（包括吸入性糖皮质激素（ICS）、白三烯受体拮抗剂（LTRA）、茶碱）；《2013年中国支气管哮喘防治指南（基层版）》则同样建议哮喘控制药物（ICS、LTRA、缓释茶碱、色甘酸钠等）应当按照患者病情严重程度，并根据其控制水平选择适当的治疗方案。

　　郭胤仕表示，茶碱类药物的临床效果肯定，由于其价格低廉，长期治疗费效比较高，在国内广大基层地区具有非常高的临床使用价值和地位。“哮喘的药物选择既要考虑药物的疗效及其安全性，也要综合考虑患者的实际情况，如经济收入和当地医疗资源等，并为每个患者制定定期的随访、监测计划，根据病情变化及时调整方案。”

COPD与其它复杂常见病如抑郁、精神分裂一样机理极其复杂，现在制药工业基本只能对已有药物作微小改动，LAMA和LABA都是控制COPD的已知药物。

　 COPD（慢性阻塞性肺病）是最常见的呼吸系统疾病，也是医疗开支最大的五个常见病之一，估计全球有3亿多人患有COPD，每年致死300万病人，是第五大健康杀手。COPD是不可逆疾病，目前还没有能够逆转或阻止COPD恶化的药物，现有药物只能缓解症状。

　　COPD与其它复杂常见病如抑郁、精神分裂一样机理极其复杂，现在制药工业基本只能对已有药物作微小改动，LAMA和LABA都是控制COPD的已知药物。逆转疾病的新机理药物的发现看似遥遥无期，但COPD市场巨大，GSK的Advair专利过期前年销售额达80亿美元，BI的Spiriva和阿斯列康的Symbicort也达到30亿～40亿美元的年销售额。这些超重磅药物专利过期后将为COPD新产品让出巨大的空间。

　　去年辉瑞试图收购阿斯列康，作为抵制策略，阿斯列康号称自己的产品线可以很快创造巨大价值，其中，PT003的峰值销售被说成40亿美元。近日，阿斯列康宣布其一日两次长效毒蕈碱受体拮抗剂（LAMA）/长效beta受体激动剂（LABA）复方COPD药物PT003在两个共有2000多人参与的Ⅲ期临床试验中显示出积极作用。

　　在名为PINNACLE 1 和PINNACLE 2的试验中，PT003在主要终点――每秒呼出体积优于两个单方和安慰剂。副作用各组没有显著区分。

　　[点评] 笔者认为，虽然今天的临床试验结果称得上是好消息，但这个药物是一日两次给药。GSK需一日一次用药的同类药物Anoro Ellipta上市前，专家预测其可以卖到14亿美元/年，但上市一年多被拒绝的处方量远远高于预测。

　　江湖已经不是Advair时的江湖，支付部门的有限预算还不够买丙肝、PD-1、PCSK9抑制剂的，那些可有可无的药物即使是新产品，虽然显示出一定价值但不足以按照新药的高价出售。因此，虽然PT003上市是非常有可能的，但要想卖到40亿美元/年的话，或许需要等待奇迹发生。

Orexigen公司口服减肥药Mysimba（纳曲酮/安非他酮缓释片）近日在欧盟实现重大监管里程碑，该药获欧盟批准作为一种辅助药物，结合低热量饮食和运动，用于肥胖成人患者的体重管理。在美国，该款口服减肥药于2014年9月获批，品牌名为Contrave，该公司已与合作伙伴武田在去年10月将Contrave推向美国市场。但相比美国市场，欧盟市场对Mysimba更为重要，原因有二：竞争少，拥有完全商业化权利。

Mysimba/Contrave药物标签中带有一个黑框警告，提示可能提高自杀及其他精神疾病的风险。另外，因担忧潜在的神经和心血管风险，欧盟及FDA仅批准Mysimba/Contrave用于体质指数(BMI)≥30（肥胖）的成人患者、以及体质指数（BMI）≥27（超重）且至少伴有一种体重相关的合并症（如高血压、2型糖尿病、高胆固醇（血脂异常））的成人患者。

这些限制因素，可能会对Mysimba/Contrave如何在减肥药市场中立足形成严峻挑战。另外，在美国市场，Contrave除了要与市面上Arena公司的减肥药Belviq及Vivus公司的减肥药Qsymia抗衡外，还面临着诺和诺德减肥新药Saxenda的竞争。

而相比美国市场，欧盟市场对于Orexigen而言显得格外重要，因为Mysimba是该市场中首个新的口服减肥药。之前，Arena公司的减肥药Belviq和Vivus公司的减肥药Qsymia均被欧盟CHMP枪毙，这使得欧盟减肥药市场大门向Mysimba大大敞开。尽管诺和诺德减肥药Saxenda近日也获得了欧盟批准，但该药是一种注射针剂，Mysimba的口服用药具有一定优势。

另外，欧盟市场对于Orexigen非常重要的另一个原因是，在该市场中Orexigen公司拥有Mysimba的完全商业化权利；而在美国市场，Orexigen仅能从武田处获得一些特许权使用费。武田此前曾表示，计划获得Mysimba的欧洲授权，这必将为Orexigen带来一笔丰厚的资金回报。

SAN DIEGO, March26, 2015 /PRNewswire/ -- Orexigen Therapeutics, Inc. (Nasdaq: OREX) todayannounced that the European Commission has granted marketing authorization forMysimba? (naltrexone HCl / bupropion HCl prolonged release) as an adjunct to areduced-calorie diet and increased physical activity, for the management of weightin adult patients (≥18 years) with an initial Body Mass Index (BMI) of ≥ 30kg/m2 (obese), or ≥ 27 kg/m2 to < 30 kg/m2 (overweight) in the presence ofone or more weight-related co-morbidities (e.g., type 2 diabetes,dyslipidaemia, or controlled hypertension). This authorization applies to all28 European unio (EU) member states.

"The grantingof European marketing authorization for Mysimba is a significant milestone forOrexigen. European approval is an important step in our pursuit to bringnew treatment options to the many patients who struggle with obesity in Europeand around the world," said Mike Narachi, CEO of Orexigen.
about obesity in Europe

Obesity is one ofthe most significant public health challenges globally and being overweight orobese is a major risk factor for a number of chronic diseases, includingdiabetes and cardiovascular disease. In Europe, the prevalence of obesity hasrisen up to three-fold in the last two decades, and the World HealthOrganization estimates that over 20% of the adult European population is obese(BMI≥30 kg/m2). Adult obesity and overweight are responsible for up to 6% ofhealth care expenditures in Europe; in addition, they impose indirect costs(due to the loss of lives, productivity and related income) that are at leasttwo times higher.