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标题: 欧美GMP现场检查常见问题析疑及检查要点 [打印本页]
作者: xiaoxiao 时间: 2015-5-16 07:14 AM
标题: 欧美GMP现场检查常见问题析疑及检查要点
欧美GMP现场检查常见问题析疑
[编者语] 为帮助国内药企更好地了解欧美GMP理念，解决企业在欧美认证过程中的实际难题，近日，在北京康利华咨询服务有限公司主办的“2014欧洲药品注册与市场开发研讨会”期间，增加了“欧美GMP现场检查常见问题答疑专家会”特别议程，邀请了欧美GMP认证方面的专家为与会代表答疑解惑，受到了广泛的关注。从本期开始，本版将把与会代表提出的这些问题及专家的解答汇总归纳陆续呈现，期望能为读者提供有益的帮助。
高活性药品交叉污染问题
Q：我们有一个普通口服制剂车间，计划申请FDA现场检查，但是我们厂区内还有另外一个头孢类口服制剂车间，请问这种情况下，在进行FDA现场检查时会有哪些风险？应如何避免这些风险？
A：这是一个比较敏感的问题，不管是国内还是国际检查。对于这个问题有几个原则：一是要有足够的空间距离来预防头孢类粉尘的污染。通常，头孢制剂车间与普通固体制剂车间的距离至少要保持在50m以上，同时要考虑这个普通固体制剂车间在整体厂区布局中的方位，比如是否在头孢制剂车间的下风位，周边是否有其他的影响源；二是要同时做好防止头孢类产品扩散的措施，包括头孢制剂车间的排风位置、普通固体制剂车间的进风位置、人流和物流流向等；三是在软件程序上，要做好头孢类物质的监测，以证明在目前的防护条件下是否有物质扩散。
Q：那是否需要设置硬隔离措施，比如围墙？
A：这不是必需的。美国FDA有一个关于抗生素控制的文件，称作《Non-Penicillin Beta-Lactam Risk Assessment》，在这个文件里，要求头孢类药物的粉尘必须被有效“围堵”。按照刚才我们说的，除了建立硬件和软件上的“围堵”之外，还要有数据证明这些措施是有效的，比如针对设置距离的问题，经验值是可以参考的（比如30m、50m），但是这个距离值，需要有数据来证明，例如可以采用其他车间人员/物料入口处的擦拭、检测等，只要有充足的数据证明，即使距离比较短，也是可以接受的。
Q：对于这些残留的监测，标准是多少呢？
A：根据WHO和FDA的相关指南描述，目前被公认的标准应该是：使用目前比较先进的检测方法（比如HPLC）应该是不能被检出的。
原辅料取样问题
Q：欧洲GMP要求对每一个包装的原辅料都要进行取样鉴别，但我们公司的原辅料批量比较多，每次会有几百甚至上千件物料，如果每件都做到取样鉴别，需要花费相当多的人力物力，有一定的难度。对于我们公司的这种情况，有没有比较好的建议？
A：关于无菌制剂使用的原料药，在进货验收时，对其每一个包装进行鉴别试验是GMP明确的要求。对于此项要求，每一个企业执行的力度是不一样的，有的企业并没有将每件原料都进行取样鉴别。但是，如果进行国际认证，就必须要严格按照这项标准执行，每一件原料都需要进行取样鉴别。目前有一些企业可能会使用拉曼光谱的方法来鉴别，对于拉曼光谱的方法，在美国药典、中国药典中都有相应的描述，但根据检查经验，美国FDA对拉曼光谱的使用比较认可，而澳大利亚TGA并不是十分愿意接受这种方式（未完待续）。
http://web.yyjjb.com:8080/html/2014-08/08/content_212483.htm
工作服清洗
Q：公司内有不同洁净级别的工作服，这些工作服在清洗、干燥时应该注意什么，不同级别的洁净服能否在一起清洗，衣服洗完之后能否晾干？
A：工作服的清洗在企业管理中看似是一个小问题，但实际上是一个比较难解决的问题。在GMP中，对于洁净服的管理有两点，第一是洁净区的衣服在洁净区清洗，第二是不同洁净区的衣服要分开清洗。第一点好理解，洁净服清洗的环境要和使用的环境相一致，大部分公司都能执行。而第二点中的“分开清洗”对于企业实际执行来说是比较困难的。有人会问，分开的方式是什么？是不同的洗衣房，不同的机器，还是不同的时间？
我们在以往咨询服务过程中也遇到过一些非常突出的问题。例如，某血液制品厂就需要设置11个洗衣房。这是因为血液制品工序比较多，比较复杂，比如一开始是使用血浆，然后分离成各种血浆因子、白蛋白、球蛋白、淋巴因子等等，这些工序都是分开的，每一个分开的工序都要建立一个洗衣房。这些工序分开后，在病毒灭活前和灭活后又要建立不同的洗衣房，这样下来就会有十几个洗衣房了。
所以，我们要解决的问题是“什么是分开清洗”？分开清洗的基本原则是：不同用途、不同区域的衣服清洗不能相互影响和交叉污染。洁净服的“净”主要有两个方面：微粒方面的净化和微生物方面的净化，微粒方面的净化主要通过清洗实现，微生物方面的净化主要通过灭菌/消毒实现。不同级别、不同用途的工作服在清洗时不能有交叉污染，洁净服清洗后，在整衣、转运、干燥、消毒/灭菌不能有二次污染。很显然，如果洁净服清洗后长时间自然晾干，晾干过程中就会有二次污染的可能。所以，洁净服的管理尤其要注意分开清洗，不要有二次污染。
产品共线问题
Q：我们公司主要生产抗肿瘤注射剂，如果要在欧洲或美国申报，最终灭菌注射剂和非最终灭菌注射剂是否可以共线生产？
A：对于这个问题有两点需要把握：最终灭菌产品和非最终灭菌产品的共线生产是不值得鼓励。这两大类产品主要有两点不同：生产工艺不同、操作的要求不同，仅从这两点不同上，就有充足的理由来拒绝两者共线生产。
如果都按照高标准要求去执行，理论上是可以的，但必然会造成最终灭菌制剂的生产成本增加。GMP强调的是“适合与不适合”而不是“可以与不可以”，所以从这个角度来说，不到万不得已，绝对不会鼓励最终灭菌产品和非最终灭菌产品的共线生产。
Q：抗肿瘤药品和抗肿瘤辅助药品是否可以共线生产（抗肿瘤药品是具有细胞毒性的）
A：具有细胞毒性的抗肿瘤药品是明确要求由专用设备生产的。使用清洁验证数据来证明可以将抗肿瘤药品清洁干净，不会对下一个产品造成污染是一个比较理想的状态，对于细胞毒性的抗肿瘤药物来说，它的致毒风险很大。如果是新建工厂，我们坚决不鼓励细胞毒性的抗肿瘤药品和其他药品共线生产。
另外需要注意，并不是所有问题都可通过验证数据来证明风险是不存在的，这是一个误区，并不是所有的硬件缺陷都可以通过软件来弥补，我们需要对风险进行全面的评估，而不是只依靠验证的数据。
培养基模拟灌装
Q：我们公司申报的注射剂产品，单一品种就有多个规格，在做培养基模拟灌装时，应该如何设计实验，是否要求每个规格都进行培养基模拟灌装实验，还是只需找出具有代表性的规格就可以？
A：需要考虑小瓶的规格和尺寸，比如瓶口大小、瓶身高低是否一样。如果这些参数不一样，那么在无菌灌装时暴露的风险是不一样的，这些不同的规格需要都进行验证。如果仅仅是因为高度或者瓶口大小不一样，那么可以通过风险评估选择风险比较大的条件进行培养基模拟灌装实验，比如：灌装速度最慢（暴露时间比较长）、瓶口最大（暴露面积比较大）、瓶子最小（灌装速度快，产生液滴、微粒比较多）等。
变更控制
Q：如果在无菌过滤工序中，变更了除菌过滤器的供应商，但是过滤器的材质不变，是否需要做溶出物和相容性的验证？
A：需要进行溶出物和相容性的验证，因为变更了过滤器的供应商，生产过滤器的工艺、使用的原材料、溶剂、助剂等都有可能发生了变化，这些变化是我们不能控制的，所以还是需要进行溶出物和相容性的验证的（未完待续）。
http://web.yyjjb.com:8080/html/2014-08/11/content_212676.htm
作者: xiaoxiao 时间: 2015-5-16 07:16 AM
欧美GMP现场检查要点
欧美GMP现场检查要点（一）
第一部分 A 工厂总体印象
1厂房与设施、设备
1.1设计：将差错、混淆、混药、交叉污染减少到最低限度。
1.2有效的清洁和维护
1.3害虫控制：确保建筑物内无昆虫、动物（尤其是龋齿动物），鸟类存在。
1.4厂房建筑维护良好
1.5检查垃圾箱、废弃物料不断被清除（没有积压）。
1.6卫生SOP：包括时间表、方法、工具。卫生设备要方便易拿，有序放存、易于清洁消毒（包括更衣室、控制室，洁具间，盥洗室，食堂）
1.7要有足够的光线，通风系统，过滤系统，测量仪器灰尘控制，适当的湿度、压力和温度。
1.8环境定期监控并记录
1.9生产区：合理的人流物流，足够的空间。
1.10高致敏性药品的生产要在单独的设施中进行（如青霉素、生物制品、某些抗生素、激素和细胞霉素的生产要在专门的设施中进行。）
1.11 工业用毒药（杀虫剂和除草剂）不应出现在生产药品的厂房中。
1.12 有足够的生产空间和中间站面积
1.13 在产尘的地方有捕尘和集尘装置
1.14 所有的排水都能收集在排水管里
1.15 管道，装置的连接处和其他设施不应有难清洁的地方。
1.16 管道上应贴标签，标出物料和流向。
1.17 地板，墙壁，天花板采用容易清洁的材料。
1.18 贮藏区：确保好的储藏条件（干净、干燥、温度）
1.19 设立专署贮藏区：比如易燃的物品、阴凉库、低湿度间。要有监控报警装置在非正常情况下报警。
2休息室、盥洗室
2.1 休息室、吸烟区和饮水间应该和其他区域分开。
2.2 盥洗室设置应对于使用人员容易上盥洗室且便利。
2.3 盥洗室不能直接和生产区或储藏区相连，要保持干净，通风。
2.4 有肥皂、毛巾、卫生纸，必要时有淋浴设施
2.5 没有外来物料（标签、药品）
3接收区域
3.1 接收和发放区域要能保护原料或产品不受天气影响。
3.2 每个容器或容器组要保持干净，检查标签是否合适（包括名称、批号、有效期、供应商），损坏度，污染情况，容器附带订单和发票。
3.3 企业内部代号清单。
3.4 批准的供应商清单
3.5 应有原材料的控制、购买、接收、贮存、处理和发放的SOP，应有包装材料，中间产品、成品管理的SOP。
3.6 所有物料的处理和贮存都必须防止污染、变化（如降解）和混杂。
3.7 只有相关的文件（如检验报告单，放行单）都具备时才能进入库存。
3.8 待检品只有在QC检验放行后才能使用
3.9 状态标识清晰，用手工贴好，或用经过验证的计算机系统来管理。
3.10未印刷和已印刷包材的购买、处理和控制
3.11起始物料的接收和记录，包括：接收日期、物料名称、供应商、供应商的批号、总量和容器（箱，桶等）数量，及复核称量记录。
4 仓储
4.1 如果没有电脑控制——隔离划分区域，最好有物理隔离（均完全隔离，各自独立）：取样（区），待检验(区)，原材料，包装材料，中间体，成品，不合格品，召回和返工的产品。
4.2 严格控制人员进入这些区域，环境安全可靠。
4.3 待检品，合格品或不合格品应该隔离开来，且符合以下要求：物理上的隔离区；清晰，易于区分状态的标签（用于容器上和设备上的标签应意思清楚，字迹清晰，内容完整；有控制系统，如计算机系统（经过验证）。
4.4 用于控制和监控环境的SOP：贮存温度，湿度，无直接光照，没有暴露在空气中。
4.5 要离开地板（比如用一个托盘，不直接接触地面），与其它物料和墙壁也要保持合理的距离。
4.6 每一批整体维护
4.7 取过样的容器应能背识别
4.8 执行先进先出
4.9 复检日期，合适的系统监控贮存期。
5取样区
5.1 独立的区域，光照，通风，集尘器。
5.2 取样SOP。
5.3 清洁SOP和记录。
5.4 防止交叉污染。
5.5 取样的代表性
5.6 取样SOP包括：方法，所用仪器，取样量，再次分装的操作指导、取样容器的类型和状态，特殊预防措施（无菌或有害的物料），取样工具的清洗和储藏。
5.7 取样标签包括：样品名（所含物质名称），批号，取样日期，取样者，样品来源（来自哪一个容器）。
5.8 注意：避免取样过程中和取样后发生污染和变质。取样后容器的重新密封。
6 已放行物料区
6.1物料放行；
6.2 状态标志清晰。
6.3 由具有责任心经过培训的人员发放。
6.4 接收数量、流转、返回数量的记录。
6.5 偏差调查。
6.6 适当的标签（状态清晰，不太多标签）：品名、相关的内容代码、接收时的批号、状态、失效期或复检期。
6.7先进先出
6.8 没有过期的材料。
7 不合格品区
7.1 制定不合格区域，进入受控制。
7.2 不合格品管理SOP：标签，责任划分。
7.3 不合格原因有文件证明
8 退货品区
8.1 专用的区域，进入受控
8.2 从市场退回的产品除非能证明质量是令人满意的，否则要销毁。
8.3 退货管理SOP
9 已印刷的包装材料区域
9.1 人员进入受控制
9.2 每个物品分开存放，易于识别，整个区域独立且上锁。
9.3由有责任心并经过适当培训的人员负责管理。
9.4 发放：严格、有序、细致的控制。
9.5 避免混杂：
在密闭容器内运输；
多余的物品如果会导致混杂，则必须销毁；
返回的物料；
整批完整的保存。
10 成品库
10.1 由质量控制放行物料，在有效期内。
10.2 由指定的人员发放。
10.3 正确的物料被准确的称量到干净的，正确贴标的容器。
10.4在现场没有其他外来物料。
10.5 每个被发放物料的名称、数量、体积要由药师或其他合法授权人员独立地检查并签字。
10.6 分发的物料，每一批要放在一起并且有明显的标签。
10.7 清洁SOP和记录。
10.8 天平的校准与维护的SOP和记录。
10.9 光线充足、通风和集尘器。
11 生产区
11.1 人流、物流、墙壁、地板、温度、交叉污染。
11.2混合要由主管或QA审核，签字。
11.3 每个区域，每次只能生产一个产品，或者必须没有混淆、交叉污染的危险。
11.4 同一批物料放在一起。
11.5 在开始生产之前，对厂区和设备的卫生进行检查。
11.6产品和物料要有防止微生物和其它污染源污染的措施。
11.7 原材料、散装物料的集装（bulk containers），主要设备一览表，用标签标志清楚（区分开），在生产阶段标明处理的物料的批号和流向。
11.8 管道连接正确
11.9 进入受控制
11.10 偏差控制
11.11 计算产量和收率，不一致的地方则要调查并解释。
11.12 关键步骤要复核签字确认
11.13 有中控进行过程控制实验
11.14 包装物或设备进入生产区之前，清除其上不适当的标签。
11.15 已进行环境检测。
11.16 避免交叉污染，定期有效检查，有SOP
11.17 避免灰尘产生和传播
11.18 生产前要经过批准（如生产指令）
11.19 中间产品和待包装品：储存条件，控制周期和标签。
11.20 返工SOP
11.21 非无菌制剂的生产要求
11.22 无菌制剂（产品）的生产要求
11.23 无菌生产区域的高效过滤器检漏
11.24 管道标志：清楚地显示内容物名称和流向。
11.25 生产区域不吃东西、不喝水、不吃零食、不抽烟，或不存有食物、饮料，私人药品等私人物品。
11.26 操作者不得裸手直接接触原料、中间产品和成品。
11.27 洁净服提供给进入生产区的人（包括参观人员、生产人员、高级管理者和检查者），工作服定期、经常清洗 ，不得穿出规定区域外。
11.28 有故障的设备应移走或至少标识清楚，标明有故障。
11.29 清洁SOP
11.30 设备在清洁、干燥的环境中储藏。
11.31 完整的清洁记录，显示上一批产品
11.32 记录填写清晰符合规范，复核人签字，规范修改笔误（没有涂改），用墨水或其它不能擦掉的笔填写。
11.33 及时记录，记录和操作同步进行。
11.34 记录错误更正：原来字迹留存，修改者签名和修改日期，加上修改的原因。没有涂改。
12 包装
12.1 区域适当（空间足够，照明充足，空气流通）
12.2 包装SOP
12.3 包装文件、规范的要求，标签和贴签。
12.4 作废的印刷包材的销毁，而且有记录。
12.5 包装线很好地分开，或用物理栅栏隔离，防止混淆。
12.6 包装线清场/启用：检查清单，由QA签字。
12.7 在包装场所或包装线上挂上包装的品名和批号。
12.8 对进入包装部门的物料要核对，品名，与包装指令一致。
12.9 贴签后要尽快包装密封
12.10 打印（如批号和有效期）操作要复核并记录。
12.11 手工包装要加强警惕，防止不经意的混淆。
12.13 过程控制：以下应以列表的形式定期检查并签名：
包装后的外观；
包装的数量/体积或者数量一致；
包材是否齐全；
产品与在用的包装材料是否正确；
检查任一印刷完了的，印刷是正确的；
密封完整；
监视器的功能是正确的。
12.14 生产时定期检查自动控制设备和监测器。经常确认它们是好的
12.15 从包装线上取走的样品不能返回。
12.16 每次包装工序完成要计算收率
12.17 特别注意控制未用完的包材。
12.18 包装结束：清洁，清除包材、标签、未使用的而已打印代号的包装材料已被销毁并有记录。
13 成品放行
13.1 成品在放行前应隔离
13.2 文件一致，完整。由QA产品放行人审核整套文件（SOP）
13.3 由质量授权人放行
14 QC实验室
14.1 建筑：与生产区分开，独立
14.2 清洁情况：地板、墙、天花板，集尘/通风，光照，管道，线路，记录
14.3 附有对生物制品/放射性样品/青霉素的特殊要求
14.4 人员受到良好的培训和管理。
14.5 有足够的空间避免混淆和交叉污染。有足够合适的空间储存样品和记录。
14.6 仪器设备：位置、状态，有记录本。每个设备SOP操作、清洁、校准的SOP，维护记录。
14.7 主要文件包括（不限于此）：
取样SOP；
样品和记录保存；
稳定性试验；
与质量有关的投诉调查；
物料和产品检验管理程序；
标签控制SOP；
质量标准；
记录（或记录本）管理，
检验报告单
标签管理
趋势分析
14.8主要的文件要随时可得。它们包括：质量标准、取样规程、检验规程和记录（包括分析记录表/实验室记录本）、分析报告或证书，环境监控的数据、分析方法的验证记录、校准和维护的SOP及记录。
检验记录包括：名称、代码、批号、产品数量、接收日期、取样和测试日期，样品来源等。
14.9 提供分析室的试验记录：数据来源（如：重量、读数、打印图表等），结果和计算过程的记录，检查和复核
14.10 检验（起始物料）记录包括：取样日期、检验日期、物料名称和数量、批的编号，检测结果、分析者，参照的COA、分析者签名、状态结论。
14.11 批生产记录和批检验记录至少保存至有效期后一年。
14.12 包装材料的检验记录（主要的要求）：取样日期、检验日期、物料名称、批号、结果、分析员，分析员的签名，状态。
14.13 试剂：购买或配制SOP管理程序，记录，标签，贮存，失效期，废弃。
14.14 滴定液：购买、贮存、标签（名称，滴定因子、标定日期，批号，配制日期，签名、储存条件、失效日期）计算方法、原始记录本、复标日期，签名，日期。
14.15 计算机系统：URS，验证（安装确认、运行确认、性能确认），安全（变更），历史数据（数据记录），输入的数据不能删除，数据库能够无法被窜改，用指定的打印机。
14.16 毒品和危险品：有专门柜子，清单，登记（接收和发放），有发生事故时的SOP。
14.17废弃物料的收集和处理SOP
14.20 取样SOP：方法，仪器，数量，成分，容器，标签（名称，批号，日期，容器的号码，取样容器）标签控制状态，谁、哪里，什么，在容器的取样点，注意事项，储存条件，仪器清洗（防止交叉污染），测试，结果，详细叙述。
14.21 检验不合格——OOS管理程序。
14.22 玻璃器皿：安全使用和储存的SOP ，滴定用到的玻璃器皿没有裂纹/碎裂/打破，如容量瓶，移液管。
14.23 清洁SOP。
14.24 标准品：一级和二级标准品，温度，湿度，光照，二级标准品的的标签（名称、批号、含量、制备日期，含量测定日期、接收日期、开启日期、复测日期、数量，COA。
14.25 校准：
每台仪器有校准SOP；企业外部校准（合同方：频率，项目，方法，人员，报告，变更控制）企业内部校准：什么（选择的标准，仪器），谁（经培训，有责任心，是专家），方法（哪里，如何，用什么），标准（精密度，准确度，重复性,确认）；频次（合理判断，计划，标记），限度（合理的判断，验证，批准，限度超标的措施），记录（仪器名称，日期），如何记录的SOP，检查：（可接受的标准）（公差，范围），标签（仪器，日期，到期日，签名）。
14.26 溶出仪：
仪器使用的SOP (取样，体积，媒质，除气)。
维护保养记录；
仪器校准SOP：RPM，whobble，带子？的张力，温度。
水浴缸的清洗。
SOP：（USP）系统适应性实验及记录。
14.27 PH计：
操作SOP，清洁SOP，校准SOP；缓冲溶液的配制（失效日期，溶液丢弃（如果从初始的容器中倒出后）；使用周期），标签，记录，温度，读数，维护记录；
14.28 天平：能防震动的（附着在墙或地板上），气流，没有外来物品，不在走廊通道里，没有加热器，没有用塑料容器来称重；维护记录
14.29 HPLC：仪器使用SOP，检验SOP，清洁SOP，柱子使用记录（日期，柱子名称，产品名称，批号）；
柱子的保存SOP：柱子清洗，漂洗液PH，使用甲醇类型；柱子专用，决定使用柱子（的条件）、柱子类型材质等、系统适应性试验；维护保养记录（维护什么如何维护）。
14.30 黏度计：使用SOP，清洁的SOP；维护保养记录；校准SOP及记录；轴（杆）的清洁和贮存。
14.31 红外光谱：使用SOP，清洁SOP和校准的SOP；维护保养记录。校准包括：聚苯乙烯膜，光强度，基线，修正波长，记录，湿度控制，压片设备清洁和储存记录。
14.32 分析方法：分析方法验证（自己建立的方法）：（精确度，重复性，准确度，线性，范围等）。只有经过批准的方法，才可以使用；所有要求测试的项目，都做了检测。
14.33 稳定性实验项目：留校计划（数量与包数、测试项目和方法、时间间隔等、包装形式；贮存条件、）；监测并记录，结果与确认；恒温恒湿箱的4Q。
15 微生物实验室（菌检室）
15.01 建筑：墙壁，地面，天花板，窗户；
15.02 可能的微生物污染：空气，灰尘，水，排水；
15.03 管道（标志和流向）
15.04 人员：资质，经验，培训，职位描述（职责），卫生，服装；
15.05 培养基：
使用正确；经过批准的供应商；
存放要求；
培养基的接收记录：接收日期，批号，贮藏（温度，光线）；
培养基的质量控制：培养基配制的SOP ；营养的特征，添加剂控制（蛋白质），使用水的种类：PH（碱性：细菌，酸性：真菌类）；选择性；无菌状态；
15.06 无菌：方法；高压灭菌器：安装确认(IQ)，运行确认(OQ)，性能确认(PQ)；负载验证，包装验证。
15.07 生物体回收：（中和、防腐剂、消毒）；再生：加工，接种，覆盖，孵化，分离，计数；
15.08 计算技术：倒皿，铺皿，计数，MPN，过滤；
15.09 生物体鉴别：风险，控制，趋势，鉴别方法。
15.10 消毒剂：
接收，质量控制，贮存与有效期；
使用：制备（水，仪器，新鲜，过滤器）
效力；验证；
使用：温度，适用性，浓度，时间，光谱。
使用：表面，频率，记录，擦洗，毛巾，桶。
15.11 人员培训：职责，微生物知识，人员卫生，记录，培训效果评估。
15.12 仪器：LAF菌检、IQ、OQ和PQ。校准；清洁；所用清洗剂。开关
15.13废水处理
15.14检测管理程序与OOS调查
15.15确实有效地控制培养基
16 留样的贮藏
16.1 有序，整洁
16.2 温度/湿度
16.3 有效期后一年
16.4 有足够的复测量
17 制水系统
17.1 RO与ID系统
17.2 过滤SOP
17.3 设计（没有死角）
17.4 循环温度，过滤，UV
17.5 SOP：卫生，频率，温度
17.6 水的质量指标
17.7 SOP：取样、频率（验证过的）、取样点
17.8 趋势分析
欧美GMP现场检查要点（二）
第二部分B：文件系统
1. 组织和人员
1..组织结构图
1.2任职条件与职责（书面工作描述）
1.3 指定任务，适当的权限，权限没有空白或未解释的重叠。包括责任、详细的书面要求。
1.4 所有级别均有足够人员。
1.5 职责有代表性，被公开认可，有书面形式
1.6 生产和质量保证同一级别由不同人的管理，职责不交叉
1.7 质量保证：职责明确，做到公正。
1.8顾问仅在特殊情况下，任关键职位
1.9 记录顾问的姓名、地址和资格，以及他们提供服务的类型。
1.10 有卫生管理SOP：检查，疾病报告，卫生
1.11 衣着和操作
1.12 雇佣之前的体检及以后的定期检查
1.13 需用视力检测人员：每年要进行眼睛检查
2. 法规方面
2.1 公司和产品已注册批准；
2.2 负责人确实遵守药物委员会的伦理道德法规
2.3 GMP符合性
2.4 药物销售仅对注册过的和已批准的客户。
2.5 仅销售注册过的药物。
2.6不良反应报告
2.7 药品广告SOP
2.8 样本：样品携带和供给（信件、注册，文件S1-4）
2.9 进口和/或出品许可
2.10 注册年度报告
2.11销售注册
3质量管理
3.1 质量管理系统
每批进厂物料的批准放行审查（批准和拒绝）
投诉、召回、回收或挽救的产品审查；
在生产批被放行之前的正常生产记录审查期间的调查
3.5 QA关键SOP
公司名称；
明确的题头；
页码与总页码；
起草、审核、批准人及日期；
目的，职责，内容，附录，修订历史。
颁发部门
分发部门
生效日期
审核或修订时期
3.7 设备应有记录：包括有验证记录、校正记录、维护记录、清记录洁，应有日期和人员签名。
4计划性预防维修规程与适当记录
4.1 设备维护SOP与维护计划（如年度计划及月度计划）
4.2 设备设计、安装和维护
4.3 修理和维护――对产品质量没有负面影响
4.4 设备检查：根据生产设备要求生产前对设备进行必要检查确认或检查。
4.5 校正/检查书面记录。
5 工艺规程文件
5.1工艺规程文件应经过批准（签字和日期），至少有原材料的指标，处方，制造方法，印刷的包装材料，成品指标，在线测试，测试方法，包装材料。
5.1 适当的控制（例如，发放，修订），接触要受限。工艺规程文件应放置在使用者已登记的地方。
5.2 主批生产记录文件
5.3 由计算机产生文件的检查：依据授权进行签名与阅读。
5.4 持续的改善：新的文件尽快发布被替换的文件应从使用现场中移走，并保留作为参考。系统性应能防止由于疏忽被替换文件被使用。
6.原材料/起始物料的质量指标
原材料/起始物料的要经过批准。内容包括有：
名称，参考文献，代码，别名，物理描述，取样指令，鉴别项的测试和限度，纯度，物理和化学性质，微生物标准和含量，经批准的供应商，安全注意事项，贮存条件，贮存物料的复测频率。
7.处方：
每种产品的每种批量有经批准的处方和方法。包括：产品名称，代码，制剂描述，规格，批量，起始物料清单和数量，总量。
8.工艺规程
工艺规程要经过批准，内容包括有：
成品和中间产品收率，起始物料名称，代码，生产地点，设备，方法，或引用的方法（例如，清洁，装配，校正，灭菌），详细的逐步的工艺说明，包括：
检查所有使用的物料及它们的用途
任何必需的材料预处理
加入物料的顺序
混合和其他处理时间（根据需要）
温度（有关的）
要注意的安全事项
关键的时间限制
在线控制的详述含：取样及控制限度，产品散装贮存的要求包括容器、标签、贮存时间限制和特殊的贮存条件。
9.包装材料的质量指标
包装材料的质量指标要经过批准。其质量标准内容包括有：
名称，唯一的代码，性质描述，尺寸和材质，质量标准，控制限度，模具标准，图案和详细的文字，详细的或引用的测试方法，经批准的供应商，取样说明，贮存条件，复检频率。保持带颜色标准的标准样本。
10.主包装指令
每种包装尺寸和类型的主包装指令都要经过批准。内容包括有：产品名称，药物形式，规格，包装尺寸，带有数量、要求的包装材料的尺寸和类型完整的清单，每种材料的代码，PPM品样，包装操作，使用的设备，过量打印，特殊的预防措施，在线控制，取样，控制限，生产线清洁检查（开始生产前）
11.成品质量标准
成品质量标准要经过批准。内容包括有：产品名称，代码，物理形式，容器和包装详情，取样说明，鉴别、纯度、物理和化学性质的测试和限度，微生物标准（根据需要）和含量，所使用的测试方法，安全预防，贮存条件，批准的有效期，复检的频率（稳定性）。
12.工厂主文件（SMF）
SMF至少应有生产厂商描述、包括公司概况及证照、设备、人员、与生产有关的标准操作程序和质量系统的描述。
13.验证
验证总计划至少应包括以下的内容：
导论和目的
计划和过程描述
人员、计划和进度
委员会成员职责
工艺控制方面
设备、仪器、工艺和被验证的系统
可接受的判别标准
文件化需包括所涉及的验证方案
标准操作程序
培训要求
验证方案是对执行验证的程序进行描述，至少包括验证的目的、确认、研究的场地、责任人、设备描述（包括验证前后的校正），所遵循的SOP、相关生产和工艺的标准和判定值、验证类型、时间/频率、工艺和/或参数（例如，混合时间、干燥温度、颗粒规格、物理性质、内容物均一性），列表式的判定值。验证完成之后的书面报告，结果评价，分析和与可接受的判定值的比较。如果可被接受，批准和授权。
验证的水平：（强度）：至少对液体制剂（溶液）和大多数的专利药物。固体制剂形式：取决于产品的关键性。
安装确认：至少应包括的内容有
处方、程序或原材料质量发生变化
设备变化、新设备安装、机械和仪表被修改或损坏
工艺参数大的变动
设备的改动或安装，会影响工艺
出现不好的质量趋势
基于新的知识，新的发现（问题）出现，例如，检查灭菌，检验的频率取决于工艺的成熟性（再验证的范围取决于变化的性质和显著性）。
当既定的操作规程和设备没有改变时可采用回顾性验证（重点检查在线控制数据和分析结果）。如果现存的数据不足或不适当，必须增加测试。新设备的规格确认、设计确认、安装确认、运行确认和性能确认。用附加在设备上的仪器检查设备的准确性、可靠性和可重复性（现场或非现场的，用户或供应商）。
分析测定方法验证：包括准确度、精密度（重现性和中间精密度）、专属性、检测限、定量限、线性、可靠的使用范围。
再验证：
活性成分的颗粒大小分布
粉末的总混时间
颗粒时间和速度
颗粒流动粘合剂浓缩的数量
干燥时间――最后水分含量
颗粒粒度分布
颗粒活性成分含量和均一性
混合时间
片剂硬度（水的含量）、脆碎度、崩解度、溶出
关于片剂硬度的润滑水平、崩解度、可溶性和死排出力（die-ejection force？）。
片重和厚度控制
含量均一性
薄膜包衣：增加的参数：
包衣溶液的喷雾速率
进口和出口的空气温度
与片外观、脆碎度、崩解度和溶解度有关的包衣材料重量
无菌产品的验证：
关键的附加要求：不存在微生物污染。
灭菌工艺验证；（灭菌前的生物量，热分布、容器尺寸的影响，（每种尺寸最少3批）腔体装入模式的影响（每种装入模式最少3批）或者灭菌，灌装和密封工艺。确保产品和包装材料是无菌的，在保持灌装和密封、过滤器泡沫点测试过程产品的无菌性（至少3批产品）压降的测定、稳定时间、压力保持时间、生产前后的压力下降。
14.培训SOP
所有在制造区域负有责任的人或参与生产活动的人均要进行GMP和SOP的培训。新招人员要不断进行培训。培训的效果与频率需要通过评估不决定。要保持培训记录。要进行特殊技能的培训。
15.处理投诉SOP
责任人：具有适当知识和经验的来负责；对投诉所做的测试和处理决定应记录和注明，与批记录相一致。如果调查没有实施，书面的记录应包括为什么不需要进行调查的理由和做出这个决定的负责人的名字。记录应至少保留至该药物有效期后一年，或接到投诉日期后一年，视两者哪个时间更长。其他批号的产品应进行检查，确定它们是否也受到影响。
16.不良反应SOP
应有完整的调查，报告程序。应有趋势分析。
17.召回
访SOP应包括紧急情况和“非工作时间”的联系和电话号码。召回内容应包括：产品名称，包括INN和商品名，规格和包装尺寸，主治类别，批号，缺陷性质，召回或撤回决定的理由（包括发现假冒的药品），采取的行动，行动的紧急程度（根据需要带有说明，健康危害的表示），召回或撤回的日期。产品已经被分发通知到所有国家的所有制订规范的权威机构。召回过程的进度报告和发布的最后报告，应包括产品的交货和回收数量之间的平衡。
18.合同生产、分析和服务
合同制造的技术协议，并列出相应的职责。在合同签订之前应进行审计。并注册。合同规定至少应包括的内容有：
质量标准与材料的接受
变更控制
偏差报告
没有传至第三方的任何工作委托
cGMP制造
对原材料、组分和成品的测定的在线控制测定的约定
返工
成品放行（检查生产、包装和分析记录）
记录和标准样品
负责安排和管理产品的任何批号的召回或收回
不良事件报告的管理
经双方同意的书面改进
EHS要求
19.安全和环境控制
制定程序控制通常的、运输、贮藏、危险废弃物的处理和处置，以对环境最小破坏的方式进行。
对大气层的放射污染来源于工艺通风、贮藏通风、区域通风系统、焚化炉渣、不明放射物和水污染。水和大气污染归因于从任何来源（贮罐等）的溢出、泄漏，控制设备的失灵，火灾或爆炸，或来自不充分或不适当的加工、贮存和处置。
20数据处理（计算机系统）
1. 对产品质量或GMP的实施没有不良影响
2.由专家间隔一段时间复查系统
3.计算机系统的开发、执行和操作要有文件证明并做验证
4验证的范围：系统的使用，前验证或回顾性验证，纳入异常情况
5.验证包括：计划、指标、过程、测试、任命、文件的执行、监测和纠正
6.控制文件（系统指标）：指出计算机系统的目的，输入和保存的数据，数据的流向，与其他系统和规程的相互作用，产生的信息，各种变化的限度，操作程序，测试程序，由程序产生的文件的实例。有如何测试、操作、维护系统的操作指导；负责开发和操作的人员名字。
7.防止系统受干扰：不会因停电而有波动或丢失数据，不受电力或磁场的干扰，不在高温环境里。
8.变更：只有与明确的SOP（修订时对变更的审核，批准和执行）一致时
9. 数据直接由生产或定期监测设备收集（数据传送可靠，完全一致）。在生产过程中，计算机发送给设备的数据或控制信号要被定期检查，确保准确，可靠
10. 防止非授权的数据被输入（包括：钥匙的使用，工号，严格限制接触计算机终端）。使用时，由第二个经授权的人员独立复核和释放数据
11. 审查数据库中所有数据的输入和修订的历史过程
12. SOP：系统坍塌时的恢复；
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