【立足强化降脂，提倡优化选择】探讨适合中国缺血性卒中患者的降脂策略 - 药群论坛

首都医科大学附属北京天坛医院王拥军

目前，脑血管病已成为我国城市和农村人口的第一位致残和死亡原因，其中，约70%为缺血性卒中。近期，他汀强化降脂治疗在缺血性卒中二级预防中的应用成为热点话题，这源自去年11月美国心脏学会（AHA）/美国心脏病学会（ACC）发布的《治疗胆固醇以降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险指南》（以下简称“新指南”），新指南首次将缺血性卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）人群纳入可从强化他汀治疗中获益的4类ASCVD人群，并依据降脂强度对他汀种类和剂量进行了明确推荐。新指南的颁布对我国缺血性卒中患者的降脂策略有何借鉴意义，应如何立足中国临床实践优化他汀治疗？本文将对此进行探讨。

2013AHA/ACC 新指南的亮点与思考

新指南亮点

新指南之所以引发热议，是由于其依据高质量证据对他汀获益人群、他汀的药物和剂量以及强化降脂的强度进行了推荐，并强调不同危险分层使用不同强度的他汀治疗是减少ASCVD事件的关键要素，治疗目的更加明确，治疗理念更加积极。新指南指出，高强度他汀瑞舒伐他汀20mg和阿托伐他汀80mg能够降低LDL-C≥50%并在随机对照试验（RCT）中显示减少ASCVD事件。新指南是他汀强化降脂策略的进一步延续，也为缺血性卒中患者的他汀治疗策略指明了方向。

思考与回顾

对于缺血性卒中患者的降脂治疗，既往指南也有明确推荐。2011年AHA/美国卒中学会（ASA）卒中二级预防指南更新版首次提出，无已知冠心病（CHD）的动脉粥样硬化源性缺血性卒中/TIA患者，为达临床获益最大化，合适的靶目标为LDL-C 降幅≥50%或LDL-C水平降至＜1.8mmol/L（Ⅱa，B）。2013年中国《他汀类药物防治缺血性卒中/TIA专家共识》也建议，对于有动脉粥样硬化证据的缺血性卒中/TIA患者，如果LDL-C水平≥2.6mmol/L，为达到最佳疗效，合适的靶目标值为LDL-C降低≥50%或LDL-C水平＜1.8mmol/L（Ⅱ，B）。综观国内外指南或共识，尽管推荐方式略有不同，但其目的一致，即为确保动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者获益最大化，应强化降低LDL-C，推荐将LDL-C降低≥50%或LDL-C水平＜1.8mmol/L。

立足中国临床实践，选择优化他汀治疗

指南的推荐需要落实到临床实践才能使患者最终获益。在临床实践中，需要兼顾药物的疗效与安全性，并且由于他汀需要长期使用，药物经济学也是需要考虑的因素。

选择能够满足治疗需求的他汀

新指南推荐包括缺血性卒中在内的临床ASCVD患者中需要将LDL-C降低≥50%，瑞舒伐他汀20mg和阿托伐他汀80mg则为满足这一需求的高强度他汀。根据美国食品与药物管理局（FDA）公告官方数据（http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm256581.htm），尽管他汀类药物具有相同的作用机制，但其降脂强度不同。如表所示，仅有瑞舒伐他汀20~40mg及阿托伐他汀80mg能够使LDL-C降低≥50%（Am J Transplant 2012,12: 1975）。

选择安全性好、效价比高的他汀 在临床实践中，他汀应用总体安全。但由于他汀“6规则”的存在，剂量倍增只能进一步使LDL-C降低约6%，要达到强化降脂的疗效需要逐步上调剂量，药物不良反应也可能会相应增加，因而在注重他汀强效降低LDL-C的同时，应兼顾他汀安全性。2013年的一项他汀安全耐受性荟萃分析入选135项研究、共24万余例患者，网络荟萃分析结果显示，对于有临床意义的肝酶升高，阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀存在明确的剂量-反应关系，即转氨酶升高风险随药物剂量增大而升高，而瑞舒伐他汀无此明显趋势[Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2013,6(4):390]。研究发现，他汀与肝细胞色素（CY）P450 3A4抑制剂合用可增加其不良反应事件。2013年10月，国家食品药品监督管理总局（CFDA）要求他汀类说明书补充修改不良反应及药物相互作用部分，特别强调了经CYP450 3A4代谢药物的相互作用。目前常用的他汀中辛伐他汀和阿托伐他汀等主要经CYP450 3A4代谢的他汀与CYP450 3A4抑制剂合用将升高他汀的血药浓度。瑞舒伐他汀90%原形排泄，不以CYP450代谢途径为主，因此可以避免CYP450 3A4介导的药物相互作用。此外，根据中华人民共和国国家发展与改革委员会2012年12月31日和2011年3月28日制定的原研药价格推算，瑞舒伐他汀20mg与阿托伐他汀80mg的月治疗费用分别约为537元和1308元。如前所述（表），瑞舒伐他汀20mg和阿托伐他汀80mg均能够使LDL-C降低≥50%，而与阿托伐他汀80mg相比，瑞舒伐他汀20mg方案明显减少了医疗费用，因而，瑞舒伐他汀具有良好的效价比。

表他汀降脂强度和相应剂量（Am J Transplant 2012,12: 1975）

综上，瑞舒伐他汀可作为临床实践兼顾疗效与安全性的他汀选择。

缺血性卒中防治新理念：以动脉粥样硬化为靶点

动脉粥样硬化性卒中是缺血性卒中的重要类型。依据2007年韩国改良TOAST分型，大动脉粥样硬化性卒中占所有缺血性卒中的40%~50%。另外，占缺血性卒中20%~30%的小血管性卒中的发病也与动脉粥样硬化有关，主要是穿支主干和穿支小动脉的粥样硬化病变，在动脉粥样硬化病变的基础上，当血流动力学改变时，会形成穿支闭塞。总之，在所有缺血性卒中中，60%~80%与动脉粥样硬化有关。中国症状性颅内大动脉狭窄的队列研究结果也显示，中国65%的缺血性卒中患者存在颅内外动脉粥样硬化病变。因此，动脉粥样硬化在缺血性卒中的发病中起着举足轻重的作用。

SPENCE研究显示，与干预危险因素达标的治疗目标相比，靶向治疗动脉粥样硬化斑块可显著提高患者的无事件存活率（P＜0.001），该研究提示，以动脉粥样硬化斑块为治疗目标的获益较控制危险因素获益更大。SAMMPRIS研究表明，积极的药物治疗较颅内动脉支架成形术对于预防颅内动脉狭窄患者卒中复发更有益处，前者30天卒中或死亡发生率（5.8%对14.7%，P=0.002）及1年主要终点发生率（12.2%对20.0%，P=0.009）均显著低于支架组。该研究显示了积极的内科药物治疗的重要性，药物治疗有效的关键因素中包括瑞舒伐他汀降脂治疗（其中LDL-C治疗目标为＜1.8mmol/L）、抗血小板治疗及各类抗高血压药物治疗。

2014年国际卒中大会（ISC）上发表的研究为缺血性卒中靶向动脉粥样硬化的他汀降脂治疗提供了最新证据。一项研究显示，在合并高胆固醇血症及动脉粥样硬化斑块（AAP）厚度≥4mm的急性缺血性卒中患者中，瑞舒伐他汀5mg/d治疗可较安慰剂显著改善急性缺血性卒中患者脂代谢，并使AAP从富含脂质斑块向含纤维转变（摘要号：TMP97）。另一项研究表明，在伴有颅内动脉粥样硬化的急性卒中患者中，瑞舒伐他汀20mg/d治疗使颅内粥样硬化斑块负担（P=0.027）和活化（P=0.013）均较治疗前显著减退（摘要号：80）。上述最新研究结果也提示，缺血性卒中以动脉粥样硬化为靶点的治疗是未来的研究方向之一，也是临床实践中可能使患者得到最大获益的有效策略。

瑞舒伐他汀逆转动脉粥样硬化、促进粥样斑块消退已获得多项研究的证实。METEOR研究入组984例无症状CHD患者，LDL-C平均水平为154mg/dl，研究证实，瑞舒伐他汀40mg治疗2年的患者较安慰剂组颈动脉内膜中层厚度（cIMT）的进展显著延缓（图），基于该研究结果，2007年美国食品与药物管理局（FDA）批准了瑞舒伐他汀延缓动脉粥样硬化进展的适应证。COSMOS 研究显示，瑞舒伐他汀平均剂量16.9mg治疗可使日本CHD患者的粥样斑块显著消退（-5.1%，P＜0.0001），该研究提供了瑞舒伐他汀在亚洲人群中减少动脉粥样硬化斑块的证据。

图 METEOR研究：瑞舒伐他汀显著延缓cIMT进展

■ 小结

在卒中二级预防中，他汀降脂治疗的益处不断被证实，其在指南和共识中也被推荐用于动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA的防治，使LDL-C降低≥50%或LDL-C水平＜1.8mmol/L是达到最佳治疗目标的关键。动脉粥样硬化是缺血性卒中重要的致病因素，与干预危险因素达标的治疗目标相比，靶向治疗动脉粥样硬化斑块可显著提高患者的无事件存活率，日益增多的证据证实，他汀可以延缓甚至逆转动脉粥硬化斑块，这也将为临床实践中缺血性卒中/TIA的防治策略提供更多依据。