药品原辅料的采购作为药品生产企业质量管理体系的重要一环，也是药品质量控制的重要关口。一般来说，上游企业产品质量的下限在很大程度上成为下游企业产品质量的上限。因此，制药企业质量管理部门对主要原辅料供应商的质量体系进行评估，实施科学、有效的供应商管理能够为药品生产安全有效、质量稳定奠定扎实的基础。
2010版GMP中提出在质量管理体系中纳入质量风险管理理念的要求。质量风险管理是对于可能影响质量的风险进行相关预测、评估、分析以及控制的过程，以期对于风险进行有效控制和妥善处理，从而达到降低生产成本获得最优收益的目的。在笔者受外国企业委托对我国国内部分药品原辅料供应商进行现场审计的过程中，发现实际操作中存在着不少风险因素。如果能将质量风险管理的方法引入其中对可能的风险进行控制相信能够收到应有的效果。下面就从质量风险管理的角度，对现场审计进行探讨。
1 现场审计进行风险管理的必要性
目前供应商现场审计的模式一般是制药企业质量管理部门成立审计小组，按照公司的需要参考相关标准如ICH的Q7a、我国或国P[-GMP相关规定拟定审计方案，对于目标原辅料供应商的相关质量体系进行核查和评价并撰写审计报告。审计小组的成员一般为3人左右，现场审计的时间一般为2—3天。由于受检查局限性、抽样检查的代表性、检查评定标准的适应性等各种因素的影响，现场审计质量风险是真实存在的。
1．1 审计小组内部存在的风险
审计小组存在着人员数量少与审计时间短的限制，要在短时间内对于供应商所生产某种或某几种原辅料的质量管理体系进行系统的把握，建立较为全面的认识。从质量风险管理的角度来看就存在着如下几点风险因素需要识别与分析：
1．1．1 参加审计的人员资质与素质带来的风险
对于原辅料供应商进行现场审计的目的是通过核查、了解和确认企业有无违反相关标准的现象，对于其执行这些标准的符合性、有效性以及适宜性进行客观的评价，形成审计发现，为所在公司提供关于拟采购原辅料的真实信息作为佐证，进而帮助公司决策选择合适的供应商。如果公司任命的审计员不具备相应的资质与素质，就难以提供真实可信的审计结果，对于后续药品生产带来质量风险。
一般说来，审计员的选择应该参考其个人学历、工作经历、业务能力与培训这四个方面。审计员应当熟悉所参考标准、法规的相关要求，接受专业的审计培训，获得相关的审计技能，结合个人工作经验，才能胜任审计任务。另外，审计员还应当具备较强的个人素质，以适应审计工作的需要，保证审计工作的有效进行。这就要求审计员应当思维开阔，善于沟通、观察，具有很强的判断、分析和反应能力，冷静沉着，不受他人观点影响，能够独立自主、客观全面、准确地了解审计的全部过程。
1．1．2 审计方法带来的风险
在现场审计过程中常用的审计方法有顺序法、逆序法和随机法。顺序法一般是指审计员按照所参考的标准、法规的条款顺序来进行检查。逆序法则指的是审计员根据发现出现问题的产品进行追溯，反向查找出现问题的环节。随机法的应用在审计时限短的情况下使用频率较高，审计员在关键条款、一般条款中随机抽取若干条进行检查。应用这三种方法各有利弊(如表1)，其潜在的风险也不尽相同。
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1．2 原辅料供应商对待审计的态度带来的风险
原辅料供应商对待审计的态度会对于审计的结果会产生不同的影响，从而带来不同的风险。审计活动的顺利进行离不开供应商的积极配合。纵观对供应商进行审计在我国的发展历程，不难看出供应商对待审计的态度上的转变。在过去，审计员被看作充当警察的角色，简单地就相应法规、标准的符合性进行检查。供应商认为审计员是来挑刺，找毛病的。现在更多的企业将
审计员视为顾问，审计活动对于公司是一种增值活动。审计即是确定厂方需要改进的方面的活动，能够起到发现风险进而控制风险的作用。但是也不能忽视另外一些现象，目前有一些效益好的、规模大的原辅料供应商对于接待下游企业派出的质量体系审计小组持消极、抵触的态度，认为凭借自己的市场占有量“皇帝的女儿不愁嫁”。这种态度的存在既不利于公司进一步改善产品质量、提升公司声誉，同时对于审计活动的顺利进行造成了人为的阻碍，也给审计结果的真实、准确带来了一定的风险。
1．3 来自审计现场的风险
1-3．1 现场检查偏离检查实际的风险
目前我国大部分企业对于供应商的质量审计，基本上都是参照相关法规、标准中以分列的检查条款来查找供应商质量体系中存在的缺陷，以是否存在严重缺陷或存在一般缺陷的比例，来评价检查参考法规、标准的符合性。但同时应该明白单单依靠检查条款是难以覆盖现场实际发现的所有问题，以孤立的缺陷来评价供应商的质量体系完整性，在一定程度上存在以偏概全或偏离实际的风险。
1．3．2 现场检查情况偏离检查实际的风险
现场审计的过程中，由于科种主观或客观的原因，审计员难以面对真实的企业情况进行核查，这也为审计活动带来了不少的风险。例如，部分企业对于GMP或其他的法规、标准执行程度： 高，所提交查验的生产记录不全面，或者存在整理后誊写的记录不能完整地反映实际的生产质量活动。又或者在与技术员工进行面谈的时候，其会本能地掩：盖一些不规范的行为习惯等等。
1．3．3 现场检查仅部分工序动态生产的风险
按照相应法规、标准的要求，接受现场审计的生产线必须动态生产。但客观上，整条生产线的所有工序不可能都在动态生产，而部分企业也存在为了回避对关键生产工序的检查，安排一些对产品质量影响较少的非关键工序动态生产来接受检查的情况。在这种情况下，部分工序的动态检查难以代替整条生产线的动态检查。这种以点代面的检查难以体现全貌，对于关键工
序与相关规定的符合性的判断带来一定的风险。
1-3．4 检查员自由裁定带来的风险
在现场审计过程中，由于实际问题的情况复杂，对于所发现的缺陷问题究竟是该评价为一般缺陷、主要缺陷还是重大缺陷，由于审计员的个人知识水平的高低以及主观认知的不同，结果不可能完全一致，在一定程度上影响了现场审计评估的准确性。
2 如何将质量风险管理引进现场审计将质量风险管理引入供应商现场审计，可以帮助审计员有效地识别和评价现场审计的风险，采取科学的方法手段来控制风险， 以消除或降低现场审计的质量风险，提高审计报告可信度，为供应商的遴选提供有效的佐证。质量风险管理的两个基本原则为：应基于科学知识和最终与患者的保护相关联来对质量风险进行评价；以及质量风险管理过程的力度、正式程度和文件化程度都应该与风险水平相适应。基于这两个原则，需要根据现场审计的实际需要来选择质量风险管理工具。在安排审计计划的时候应当收集大量相关信息来进行风险评估并进行风险分级和排序，以此来决定审计内容、频次和方式。
建议从如下几个方面来下手对相关风险进行控制来提高现场审计的质量。
2．1 提高审计员的能力与素质。避免内部风险的出现
审计员是风险评估的执行者，审计员的能力高低与素质水平直接影响审计活动能否取得预期的结果。
因此，提高审计员的能力和素质就显得尤为重要。对供应商进行现场审计而组建审计小组通常有两种选择，一是在公司质量管理部内部选择合适人员组成审计小组，二是在公司外部聘请专业审计团队进行委托审计。
这两种选择都各有优缺点， 内部选派审计小组虽然方便、简捷，但是存在着知识水平、审计经验的参差不齐，也难以有效地驾驭合适的风险管理工具。而聘请外部审计团队则较好地解决了这一问题，审计团队通常由审计经验丰富，资质、能力、培训也较高的专职人员组成。委托其进行现场审计更能体现审计活动的公平、公正，但是同样存在着服务费用高的代价。建议对于风险评估后属于关键原辅料的供应商进行首次审计时聘请专业审计团队进行现场审计。
此外，要在现场审计中应用质量风险管理，审计员首先必须了解风险管理的基本要求和相关管理工具，将风险管理理念贯穿于审计全过程，要坚持两个原则：
第一，审计的质量风险评估始终要与检查工作质量、药品安全有效联系起来；第二，以客观事实和真实数据为基础，围绕药品GMP、ICH-Q7a等相关指导原则，科学评价企业生产质量管理缺陷的风险，充分认识审计中的质量风险。
2．2 识别原辅料供应商风险管理的重点
通常制剂企业在对于原辅料供应商风险管理的重点在于：(1)质量管理体系；(2)变更控制；(3)供应商管理；(4)工艺控制；(5)实验室管理；(6)纠正与预防性措施；(7)对不合格品的处理、返工和重新加工。
这几个部分对于保证原辅料的质量稳定有着重要的作用。比如，在质量管理体系模块中，审计员往往在现场审计中通过审核组织结构图来查看质量管理体系的健全与否，但是检查的重点不在于某个部门存在不存在，而在于是否有足够的证据证明它的存在，这就需要完善的文件和记录来证明。从现场的记录中可以看出这些记录的真实性以及供应商的质量管理意识。又比如，在供应商管理这一模块中，由于原料药供应商和制剂厂家是基于GMP等法规、标准的基础上的供求关系，但是原料药的原材料供应商大都数都未实施GMP，因此好的供应商管理是对其自身产品质量要求的一个可靠保障。
在实际应用中，建议引入风险优先度(风险指数)的概念，即：
风险优先度(风险指数)=严重性×发生可能性×可检测性
对于审计关键项目依据参考法规、标准的详细要求，针对缺陷项的严重程度，发生的可能性以及可检测性建立定量或者半定量的评价指标，将三者的乘积作为综合评价现场审计的量化数据，准确评价企业缺陷问题的质量风险，提高现场审计的准确性和客观性，降低审计的质量风险，保证供应商审计的质量。
2．3 通过趋势分析完善供应商审计管理
站在制剂公司的角度，现场审计的目的在于全面反映原辅料供应商所能提供原辅料是否质量稳定、安全、可靠，而不在于指出供应商生产和质量管理的缺陷所在。因此，通过对供应商进行现场审计继而收集资料和证据建立趋势分析能够帮助制剂公司有效遴选合适的原辅料供应商，也利于减轻后续审计及追踪审计的工作负担。
对原辅料供应商进行趋势分析，制剂公司需要通过收集有关数据建立以下几个限度：警戒限、行动限、认可限、法规要求限(如图1)，进而对供应商进行分类。
病态型公司的产品质量体系游离在认可限以外属于制剂公司认定的不合格产品，因此该公司应当从备选名录中剔除不予考虑。反应型公司的产品质量体系在认可限与行动限之间属于符合规定的一般公司，在安排审计的内容、频次和力度上应当列为重点管理对象，必要时在技术、管理上给予帮助，促进其向优秀公司转变。前瞻型公司的产品质量体系在警戒限与行动限之间属于发现问题采取积极措施的公司，在安排审计的内容、频次和力度上正常管理即可。而自觉型公司的产品质量体系在警戒限以下属于质量稳定可靠的优秀的原辅料供应商，审计频次和力度可以从简，并且可以在价格、回款、订货量等方面给予优惠。
3 结语
对药品原辅料供应商进行有效管理是制剂企业一项非常重要、对药品质量有着重大影响的日常活动环节。而在供应商管理中引入质虽风险管理方法，尤其是在现场审计的过程中加以应用，对于保证药品制剂的安全、有效、质量稳定有着极为重要的作用。在供应商现场审计普遍开展的今天，无论作为制剂企业还是原辅料供应商都应当加以重视，应将审计活动视为一种
有效的增值手段，通过现场审计来发现存在的风险，加以评估、分析，采用科学的风险管理方法对于风险进行限控制，在保障下游制剂企业产品质量的同时有力推进上游供应商的产品质量发展[ 在进行质量风险管理的同时也应该认识到质量风险管理工具的多样性，不同的风险管理工具使用起来各 优缺点，这也就要求审计员能够在质量审计的过程中不断学习、总结，加深质量风险管理的认识，灵活使用不同的风险管理工具，提高现场审计的质量水平。
[参考文献]
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[3]梁毅．新版GBP教程[M]．北京：中国医药科技出版社，20l1。9：36
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