2015年8月25日医药全资讯每天三分钟，知晓医药事 - 药群论坛

药物临床试验自查报告填报情况统计(8月25日) 截至8月25日上午11：00，BE填报835个，其中已提交622个；临床试验填报1088个，其中已提交781个，总计填报1923个，其中已提交1403个。

首先，中药上市后临床研究安全性指标设计“八股”现象严重。中药上市后临床安全性和有效性评价，应以临床实际应用中的治疗特点和安全性风险为主要设计线索或假设，进一步深度研究产品的安全性和有效性。但是目前中药上市后临床评价安全性指标设计“八股”现象非常严重，例如：所有中药上市后临床评价安全性指标都设计便常规，但本指标设计受饮食等因素干扰大，专属性不强且实际临床试验中便常规操作性极差，是否都应设计该指标值得商榷。

其二，临床评价“病-证”结合教条执行，不符合客观事实。“病-证”结合的临床评价思路为中药临床研究提供了一种重要的思路、方法和标准，但是客观现实中并不是病、证都能合理结合，且进行临床评价。确实存在有病无证、有证无病、甚至病证矛盾的现象，应尊重事实合理评价，不能教条执行。有病无证，现代医学诊断理化指标异常，而无任何临床症状，如血脂异常、高尿酸血症、高同型半胱氨酸血症等；有证无病，北方气候干燥，外淫燥邪入侵，女多阴虚，男多痰盛，而且具体的适应症与之对应；病证矛盾，糖尿病病人阴虚症状明显好转，反而血糖升高；高血压病人血压下降，反而头晕等症加重。

“病-证”结合是主流、“病-症”分离应为分支，才能相辅相成。否则止咳水、补肾药等一类中药良药，将由于无适宜的西医适应症对应而逐渐衰败。国际多中心试验采用患者人手配备PHT的方法进行PRO评价，强化主管指标的客观性，这将是病-症分离临床研究的方法之一。

其三，临床评价注重替代指标，不重视终点指标。化药研发过程中常出现，心血管治疗药升高高密度脂蛋白和降低低密度脂蛋白疗效确切，而对心脑血管事件发生率不仅不能降低反而升高；肿瘤治疗药物对血象或生物标记物明显，而对生存时间和生存质量的提高无临床意义。而从宏观的世界范围人均寿命和医疗投入分析，中国费寿比明显低，说明中药对改善疾病终点或提高寿命是具备积极意义的，但是目前的中药上市后临床评价注重替代指标，不够重视终点指标对中药疗效评价不利。

其四，临床评价方案设计“照搬有余、创新不足”。临床评价方案都是双盲。盲法是为了避免主观因素带来的疗效偏移而采取的过程，这个过程本身是需要评价的，并非双盲一定好于单盲或仿盲，是需要LIKERT的量表评价盲法实施效果的，而目前临床方案设计都多半照抄了双盲，忽视了对盲法效果的评价，追求了过程忽视了结果；临床评价方案都是随机。随机的核心目的是保障样本之间均一、齐同、可比，而现实的中药上市后临床评价方案设计某些随机为前置随机，样本间已经有一定的差异，失去随机的意义，疗效评价存在偏倚；临床评价方案都是泛泛的疗效评价。

安进公司(Amgen)是由一群科学家和风险投资商于1980年创建的。原供职于雅培公司的George B．Rathmann博士是该公司的创始人之一，并担任首任董事长兼CEO。20世纪后的10年是生物技术飞速发展的10年，也是安进公司快速成长的10年。1989年6月安进公司的第一个产品重组人红细胞生成素(erythropoietin，简称EPO)获得美国FDA批准，用于治疗慢性肾功能衰竭引起的贫血和HIV感染治疗的贫血。1991年2月公司第二个产品重组粒细胞集落刺激因子(filgrastim，G-CSF)获得美国FDA批准，其适应证为肿瘤化疗引起的嗜中性白细胞减少症。安进公司的这两个全球商业化最为成功的生物技术药物EPO(商品名EPOGEN)和G-CSF(商品名NEUPOGEN)，不仅造福了无数血液透析患者和癌症化疗患者，也为公司带来了巨额的利润，公司也据此迅速发展壮大。目前安进已然成为生物医药行业的领头羊。

2014年，安进所有产品的总销售额首次超过200亿美元，比上年增长7%，其中处方药销售额达193亿美元，位列全球医药公司排行榜第11名。虽然来自于全球其他医药公司的竞争异常激烈，但目前在售的14个处方产品表现依然强势，仅重磅炸弹药物就有6个。2017年之后，培非格司亭（Neulasta）、非格司亭（Neupogen）、阿法达贝泊汀（Aranesp）、阿法依泊汀（Epogen）及西那卡塞（Sensipar/Mimpara）将面临生物类似物及仿制药的挑战，但卡非佐米（Kyprolis）、狄诺塞麦（Prolia/Xgeva）、依那西普（Enbrel）及即将被批准的新靶点药物将会弥补该损失，有分析公司称2019年其销售额将达242亿美元。

安进作为全球最大生物制药企业之一，拥有极强的研发能力和产品优势，主要涉足的疾病领域有癌症、神经科学、心血管疾病、炎症、代谢性疾病及自身免疫性疾病等，但在新产品研发上依然风险很大。2014年其研发投入为41亿美元，位列全球医药公司研发投入排行榜第10名。近日安进研发的PCSK9抑制剂Repatha（evolocumab）获得欧盟批准，标志着全球首个新一代降脂药的成功诞生，该药预期在8月底将会拿到FDA批文，成为安进另一重磅炸弹药物。除此之外， FDA已批准Kyprolis（carfilzomib）联合Revlimid（lenalidomide）及地塞米松（dexamethasone）的组合疗法（KRd）用于既往已接受1-3线治疗的复发性多发性骨髓瘤（RMM）患者。此次批准，也是Kyprolis在3年内收获的第二个适应症，将为RMM患者群体提供一种新的二线治疗选择，帮助解决这种常见血液癌症在临床治疗中存在的真实未获满足的医疗需求。

除了最新被批准的Repatha，目前安进已经上市14个处方产品，主要市场在欧美，新兴市场仍待开发。研发管线中处于临床3期的项目有12个，临床2期的项目有11个，临床1期新药有18个，发现阶段新药有28个。安进研发管线中另一不可忽视的力量来源于生物仿制药的研发，目前已公布的在研生物类似物有9个，预期最早上市时间为2017年。

据IMS统计，2014年，安进所有产品的总销售额近207亿美元，其中处方药销售额为193亿美元，2012年及2013年的处方药销售额分别为182亿美元及166亿美元。2014年销售额超过10亿美元的药物为依那西普（Enbrel）、培非格司亭（Neulasta）、阿法依泊汀（Epogen）、狄诺塞麦（Prolia）、阿法达贝泊汀（Aranesp）、非格司亭（Neupogen）。Thomson Reuters Cortellis数据库预测，除了非格司亭（Neupogen），其他5个药物2020年销售额将继续保持在10亿美元以上。除此之外，该公司还预测卡非佐米（Kyprolis）、Repatha及目前处于临床3期阶段的治疗骨质疏松的单抗药物Romosozumab 2020年的销售额分别为16亿、23亿及18亿美元，为公司销售额增长的新动力。

对于大多数人来说，减肥的基本处方是：少吃，多运动。然而近年来，市场上已经出现多种新药物来对抗肥胖。8月18日，《美国医学协会杂志》上集锦了这些药物的利与弊。

没有一种药物是一颗神奇的子弹，必须伴随健康的饮食和锻炼它们才会真正起作用。与接受减肥手术相比，减肥药物的作用是温和的，芝加哥西北医疗集团的外科医生Jill Jin博士说。Jin还表示这些药物可以受益于某些患者。好处之一是可以减掉5%-10%的体重，同时还可以观察到血压、平均血糖和胆固醇的变化。

减肥药并不适合所有人。根据内分泌学会2015年1月份发布的指南，减肥药只适用于那些真正肥胖的人（身体质量指数（体重指数）大于等于30的人），然而对那些仅超重（体重指数大于等于27）且因为超重带来一些健康问题如高血压或心脏病的患者来说也有些帮助。

这些药物的好处是比单一节食和锻炼能更快减掉体重，Jin表示要鼓励患者坚持自己的生活方式。根据内分泌协会，必须密切监控使用减肥药的患者，如果使用三个月后，没有减掉5%的体重，则应停止服用药物。只有药物被吸收，减肥的效果才会持续，因此服用减肥药需要养成健康的习惯。跟饮食和锻炼相比，药物本身的风险性更大，因此只有当益处大于其风险时，才会建议使用减肥药。

奥利司他——现可用的非处方药或处方药，是第一个减肥药物。1999年获FDA批准为减肥处方药，2007年被批准为减肥非处方药。在市场上以Xenical为名当处方药出售，以Alli为名当非处方药出售。

根据FDA，奥利司他与低脂、低热量饮食结合共同治疗肥胖，这种药是一种脂肪酶抑制剂，属外周靶点减肥药，较中枢靶点减肥药更安全。肥胖者体内脂肪酶含量相对较高。奥利司他能选择性地抑制胰脂酶的活性，减少胃肠道中脂肪的分解和吸收对减肥、降血脂较为有效。

2004年，发表在《 Obesity Reviewsfound 》杂志上的一篇回顾性研究表明，奥利司他对于肥胖患者来说可以有效减轻体重，但会引起肠胃不适。然而，减肥可能是适度的，根据梅奥诊所2014年的一份报告表明，节食、锻炼加服用Alli一年，比单一节食和锻炼可多减掉5.5磅的体重。

奥利司他最常见的作用是排除多余的脂肪：通过胀气、油性大便或其他的肠道变化排出。2010年十几名患者服用奥利司他后出现严重肝损伤，尽管FDA不确定该药物是否会引起肝损伤，但该事件给奥利司他贴上了警示标签。服用该药物的人应时刻警惕肝脏功能不全的症状：皮肤或眼珠泛黄、瘙痒、食欲不振、尿液棕色或大便淡黄色。

氯卡色林——这种药物作用于大脑5-羟色胺受体，从而促进产生饱胀感，帮助患者减少食量。该药物是继奥利司他后第一个获FDA批准的减肥药物，获批时间为2012年。通常以Belviq品牌出售。

根据FDA，氯卡色林用于体重指数（BMI）≥30 kg/m2或BMI≥27 kg/m2且伴有体重相关合并症的成年患者的体重控制，获准剂量为每日2次，每次10 mg。Belviq是5-羟色胺2C受体激动剂，属中枢靶点减肥药，能够激动位于下丘脑POMC 神经上的5-HT2c受体从而起到抑制食欲，增加能量消耗的效果。

因为氯卡色林影响5-羟色胺受体，因此不能与同类药物同时使用，例如不能与治疗抑郁症的药物选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）同时使用。禁止孕妇使用该药物，因为可能导致嗜睡、头痛、便秘等副作用。

苯丁胺+托吡酯：该药物2012年获批，以Qsymia为名出售。苯丁胺是一种兴奋剂，可降低食欲，托吡酯是一种预防和治疗偏头痛的药物，也会降低食欲，产生饱腹感。与其他所有获批的减肥药物一样，苯丁胺+托吡酯应与节食和锻炼结合。在2013年一项临床试验中，患者服用该药物可减掉9%的体重，该研究结果发表于《Diabetes, metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy》杂志上。

这种组合药物可导致胎儿发育畸形，称为腭裂，因此育龄妇女使用该药物必须要每月进行怀孕测试，以免在该时期意外怀孕。另外一种罕见但极其严重的副作用是滋生自杀意念。根据美国国立卫生研究院统计，服用该药物的500人中大约有1人有自杀的想法或行为。

丁氨苯丙酮+环丙甲羟二羟吗啡酮——以Contrave为品牌名出售。2011年该组合药物第一次公诸于众，但出于担心其会对心脏和心血管系统造成影响遭FDA拒绝。然而在2014年，FDA对该药物放行，但FDA非常关心Contrave可能的神经和心血管副作用，因此，仅批准Contrave用于体质指数（BMI）≥30（肥胖）的患者，以及体质指数（BMI）≥27（超重）且至少伴有一种体重相关的合并症（如高血压、2型糖尿病、高胆固醇（血脂异常））的患者群体。在一项临床试验中，根据FDA，42%的无II型糖尿病患者服用该药物并与节食和锻炼结合可减掉5%的体重，而那些单一节食和锻炼的方式不太可能成功：只有17%的患者减掉5%以上的体重。

同时，FDA在该药物标签中标注了一个可怕的“黑框”警告，告诫医生和患者，丁氨苯丙酮可能提高自杀念头及其他精神疾病的风险，该药物以前被批准用于治疗抑郁症和帮助戒烟。环丙甲羟二羟吗啡酮曾用于治疗酒精和阿片成瘾症。医生并不完全确定该组合药物是如何促进减肥。根据2011年《Pharmacy & Therapeutics》的一则报道，该药物最有可能的目标是下丘脑，该区域控制饥饿。

利拉鲁肽——这种药物在2010年首次批准用于II型糖尿病的治疗，该药物有助于胰腺分泌胰岛素，从而控制血糖。2014年，FDA将该药物的治疗领域扩大至肥胖领域，市场上以Saxenda品牌出售。与治疗糖尿病相比，用于治疗肥胖时，该药物的剂量要更大些。不同于FDA批准的其他减肥药物，Saxenda为每日注射药物。

根据FDA，在临床试验中，与对照组相比，服用该药物的患者中有62%可多减掉5%以上的体重。这种药物也有黑框警告，根据啮齿动物的研究表明，该药物可能会引起甲状腺肿瘤，目前还不知道该药物是否对人类也有相同的效应，但某些有癌症家族史的人不应该使用该药物，目前有研究跟踪该药物对人类和老鼠是否有长期安全性。

很多人询问关于减肥药的事宜，Jim表示，很多人都没有资格服用这些药物，因为他们不够胖，或者是因为他们有其他的健康问题，又或者是同时服用其他药物使这些减肥疗法不安全。她表示，减肥药物最理想的候选人是那些已经试图减肥且非常积极的人，他们拥有并能坚持健康的生活方式，只是没有成功减掉体重而已。

　　以Opdivo为例，这个药物在批准临床试验时就已经被FDA认定是“突破性的新药”，给予“绿色通道”待遇。这一认定，使得制药公司几乎每时每刻能够与评审人员交流和讨论从生产到临床的所有数据，从而大大加速了审批过程。2014年9月，Opdivo在临床Ⅰ期结束时就得到FDA的加速批准（Accelerated approval），提前进入市场。随后的临床试验也大多是在中途被FDA叫停，被批准对全部参与临床试验的患者使用。事实上，Opdivo在仅仅进行3年多的临床试验后就得到批准。这也让很多人因此对FDA的工作效率另眼相看。

　　欧洲的动作也很快。在FDA批准Opdivo仅6个月后，欧洲EAMS和英国MHRA也先后批准了Opdivo部分临床应用。有些临床适应症目前还在审批之中，但预计批准的时间也不会很长。

　　当然，新型的PD-1抑制抗体也不负众望，在攻克淋巴瘤后，先后在黑色素瘤、非小细胞肺癌等治疗方面都获得重大突破。现在仅仅在美国就有超过100多个与PD-1相关的各种临床试验。有不同适应症的临床试验，但更多的是各种联合用药的临床试验。例如，与Opdivo的联合用药临床试验就有50多个，与Keytruda的联合用药试验更达到60多个。在这些如火如荼的临床试验热潮中，新的进展被不断刷新。

　　但是，这些医药科学的最新成果离国内的癌症患者还是很远。一般情况下，外国新药进入中国市场需要3～5年时间。与此同时，国内几家医药公司，包括百济神州、泰州君实以及恒瑞医药等，已经有相应的PD-1抑制剂进入临床试验，或者已经处于“审评”阶段。即使CFDA也采取“快速批准”的方法让这些药物提前进入市场，中国患者最早能够用到这些药品的时间也要在2～3年后。

　　因此，从去年开始，有中国癌症患者陆陆续续从中国香港等地购买PD-1抗体，在国内进行治疗。据说这个人群目前还是少数。但是，随着受治疗的人数增多，以及各种信息在网络上的传播，预计接受这种“非法治疗”人数会继续增加。

　　与此同时，我们无视专利的邻居印度，已经开始生产Opdivo、Keytruda等的仿制药。对于那些既不能买到原产药品，又等不及国产新药上市的患者来说，这无疑是又一根救命稻草。不久前，有关个人从印度购买抗癌专利药品的事件将会重演。

　　对于从国外购买药品，如何监管临床治疗是个难题。国内临床医生虽然对这些新药并不陌生，但是并没有如同国外同行那么多的临床经验。免疫治疗的副作用虽然比过去想象的要温和得多而且大多可控，但如果医生没有一定的临床治疗指南可循、对如何处理出现的副作用经验不足，也可能造成严重后果。

　　例如，虽然有很多研究认为PD-1抗体对肝癌也有疗效，但有未经证实的网络消息称，有患者自行从中国香港购得药品在国内进行治疗因急性肝功能衰竭而死亡。这些问题发生如果一再发生，就有可能在造成不必要的死亡，同时造成不必要的恐慌。

　　这种让医药管理部门“进退两难”的局势并非中国独有。在管理先进的国家如美国也是如此。个别患者可能在不能参加临床试验的情况下，要求使用某种未批准的新药或者某种非主流治疗方法。虽然从管理部门的角度来看，这种做法危险性很大而难以监控，但从患者角度来看，这也许是他或她的唯一的生存希望。他们所需要的不是某种严格的规定，而是一点“同情心”。

　　美国《食品药品化妆品法》允许单个患者在一定条件下申请使用尚未批准的药品和仪器，但这个门槛还是很高的，手续也不简单。所以今年年初，弗吉尼亚摩根议员进一步提出“同情性自由选择”法。这个法律一旦通过，将允许美国医药公司“在患者签署同意书的情况下，生产，进口和销售未批准新药于频死患者”。

　　在这些法律的基础上，FDA设立了“同情用药”（Compassionate Use）或者称为“扩展性使用”（Expanded Access）的有关规定。这一规定使得管理部门在严格管理新药审批的同时多了一点灵活性，也让“铁面无私”的法律有了一点“同情心”。

　2012年，美国《仿制药申报者付费法案》（GDUFA）开始生效。近日，FDA宣布启动GDUFA修订程序。该法案即将到来的首次重新批准，在原料药和仿制药生产厂家之间引发了激烈的讨论。

　　近两年，这一时间被继续拉长。美国仿制药协会（GPhA）表示，仿制药的平均审批时长已经从2012财政年度的31个月延长到了2014年的42个月。据称，仿制药申请积压的数量超过了4000件，并且这一数量还在增继续加。

　　GPhA公共关系总监史蒂夫.阿诺夫（Steve Arnoff）表示，目前的情况让人感到困惑不解，因为自GDUFA颁布以来，在这一框架下的申报者费用一直在稳步增加（从2013财年的2.99亿美元增加到2016财年的3.18亿美元），但在FDA方面，仍有由仿制药行业提供的2.77亿美元资金没有被使用，而这笔钱可以被用于现场检查或审批工作。

　　根据2016年新启用的费用结构，用于仿制药简略新药申请（ANDA）的费用从58730美元上涨到了76030美元，而与原料药管理相关的药物主控档案（DMF）费用从26720美元上涨到了42170美元。

　　不过，工厂注册费用略有下降。对生产成品剂型的工厂来说，这一费用为243905美元，而对原料药工厂来说，该费用为258905美元。这两项费用都较去年下降了几千美元。

　　行业机构“美国化学品制造商及附属公司协会”（SOCMA）原料药工作组（BPTF）执行主任约翰・迪洛雷托（John DiLoreto）评论说，新的收费标准大致与前几年相符，这反映出FDA对未来一年所做的服务预测在发生变化。

　　从FDA掌握的原料药和成品剂型生产厂家的数量可以看出，这一行业已经进行了很大程度的整合，并且这些数据意味着，这个收费池必须由数量变得更少的生产厂家来进行分担。

　　2013年是GDUFA计划实施的第一年，当时一共有447家工厂，但如今，这一数据为338家。与此同时，FDA预测，DMF的申请数量将从去年的701件下降到2016年的453件，而这也解释了相应的申请费用为何大幅度提高。

　　至于ANDA方面的申请，FDA预测将只有1005件申请材料提交（这一数据是2003年以来的最低水平）。但评审时间的延长，外加申请费用上涨30%，让生产厂家难以接受。

　　迪洛雷托说：“我们都很无奈，因为我们不知道评审期为何要比预期的更长。如果坐下来与FDA开展实质性的讨论，应该会为当下的疑惑找到一些答案。”

　　阿诺夫也希望FDA可以改善其与生产厂家之间的沟通交流。他指出，如果双方不进行更有意义和更加透明的对话，那么仿制药生产厂家将无法为在市场准入过程中迈出的关键步骤做好充分的准备工作。

　　与此同时，SOCMA指出，GDUFA目前的运行方式产生了一些意料之外的后果，需要加以解决。比如，ANDA时间表延长意味着，在目前的计划框架下，一些工厂业主在等待申请获得批准的过程中，将不得不支付几年的工厂注册费。

　　迪洛雷托举了一个假设性例子：一家原料药生产厂想要生产短缺药品清单上的一种药物的成品剂型，按照目前的情况，该公司在等待产品获批的过程中，可能将不得不支付近一百万美元的工厂注册费用，而事实上，这只产品一年实现的收入可能只有50万美元。

　　迪洛雷托认为，目前的审评体系在这种情况下会起到阻碍作用，尤其是对于短缺药物的生产。他还指出，由于GDUFA针对药品生产质量管理规范（GMP）的合规性引入了以风险为基础的检查体系，FDA希望加强对海外工厂的监督检查，但与此同时，这也使得FDA对美国国内原料药生产厂家的检查时间间隔在扩大。

　　FDA对美国国内原料药厂家的检查不再是每隔两年或三年实施一次，现在这一时间间隔可能为四年或更长。但是，迪洛雷托表示，当美国厂家想要将产品发运到欧洲时，欧洲采购商要求提供GMP证书，以表明该工厂已经在过去三年内接受过监管部门的检查。

　　今年6月，FDA举行了一次公开会议，讨论GDUFA的重新批准问题。9月份，其将召开多方谈判会议，以便在明年春季之前达成协议。在这之后，相应的法规将被起草，立法还须获得美国国会的批准，方可在2016年10月1日开始实施。