2015年9月10日医药全资讯每天三分钟，知晓医药事 - 药群论坛

　　国家食品药品监督管理总局决定自2016年1月1日起启用新版《药品生产许可证》和《医疗机构制剂许可证》。现将有关事宜公告如下：

　　一、国家食品药品监督管理总局统一印制新版《药品生产许可证》和《医疗机构制剂许可证》（式样见附件1、2）。新版《药品生产许可证》和《医疗机构制剂许可证》的正、副本上须注明日常监管机构、日常监管人员和监督举报电话，落实监管责任，接受社会监督。

　　二、根据《中华人民共和国药品管理法实施条例》规定，《药品生产许可证》和《医疗机构制剂许可证》有效期均为5年。有效期届满、需要继续生产药品的，药品生产企业应当按照《药品生产监督管理办法》（国家食品药品监督管理局令第14号）的规定，向所在地省级食品药品监督管理部门提交《药品生产许可证申请表》（附件3）和相关申请资料（附件4 ）；有效期届满、需要继续配制制剂的，医疗机构应当按照《医疗机构制剂配制监督管理办法》（国家食品药品监督管理局令第18号）的规定，向所在地省级食品药品监督管理部门提出换证申请。

　　三、为便于统一管理，对2015年底尚未到期的《药品生产许可证》和《医疗机构制剂许可证》，由各省（区、市）食品药品监督管理局在2015年底前为其更换新版许可证，有效期与原证一致。

　　四、根据原国家食品药品监督管理局《关于贯彻实施〈药品生产质量管理规范（2010年修订）〉的通知》（国食药监安〔2011〕101号）、《关于加快实施新修订药品生产质量管理规范促进医药产业升级有关问题的通知》（国食药监安〔2012〕376号）等文件要求，未按规定通过药品生产质量管理规范（2010年修订）认证的药品生产企业（或生产范围），自2016年1月1日起不得进行药品生产，不予换发新版《药品生产许可证》（或相应生产范围）。

　　五、根据《食品药品监管总局关于加强中药生产中提取和提取物监督管理的通知》（食药监药化监〔2014〕135号），中药提取物生产企业和不具备相应中药提取能力的中成药生产企业（或生产范围）,不予换发新版《药品生产许可证》（或相应生产范围）。

　　根据《中华人民共和国药品管理法》和《中华人民共和国药品管理法实施条例》及有关规定，2015年将集中换发到期的《药品生产许可证》和《医疗机构制剂许可证》。现将有关事宜通知如下：

　　二、各省（区、市）食品药品监督管理局应严格按《药品生产监督管理办法》（国家食品药品监督管理局令第14号）第十九条的规定，开展《药品生产许可证》换发工作。

　　三、未按规定通过药品生产质量管理规范（2010年修订）认证的药品生产企业（或生产范围），不予换发新版《药品生产许可证》（或相应生产范围）。各省（区、市）食品药品监督管理局要坚持认证标准，严格检查把关，杜绝前紧后松、标准降低的情况；要加强政策引导，掌握工作进度，防止出现后期认证拥堵现象。对于未按期完成新版《药品生产许可证》换发的药品生产企业（或生产范围），各省（区、市）食品药品监督管理局要加强监督检查，实地确认，确保2016年1月1日起停止生产。凡发现未按规定停产的，按照《中华人民共和国药品管理法》及相关规定依法严肃查处。

　　四、根据《食品药品监管总局关于加强中药生产中提取和提取物监督管理的通知》（食药监药化监〔2014〕135号），中药提取物生产企业和不具备相应中药提取能力的中成药生产企业（或生产范围）,不予换发新版《药品生产许可证》（或相应生产范围）。

　　五、各省（区、市）食品药品监督管理局应严格按照《〈药品生产许可证〉有关项目填写说明》（附件1）和《〈药品生产许可证〉生产范围填写规则》（附件2）的要求填写、上报许可证信息。

　　六、各省（区、市）食品药品监督管理局根据《医疗机构制剂配制监督管理办法》（国家食品药品监督管理局令第18号）和《医疗机构制剂配制质量管理规范》（国家药品监督管理局令第27号），结合本省实际制定《医疗机构制剂许可证》换证标准，并严格审查把关，确保医疗机构制剂配制质量。

　　七、为落实日常监管责任，各省（区、市）食品药品监督管理局要建立日常监督检查的管理制度和运行机制，明确日常监管机构和日常监管人员，并在《药品生产许可证》和《医疗机构制剂许可证》的正、副本上注明。

　　八、各省（区、市）食品药品监督管理局要高度重视《药品生产许可证》和《医疗机构制剂许可证》换发工作，切实加强组织领导，制定工作方案，明示办理标准、程序要求，精心组织实施；要按照工作程序和时限要求，严格审查把关；要尽快将换证工作相关事项通知本行政区所有药品生产企业和医疗机构制剂配制单位，并及时将《药品生产许可证》换证信息通过药品生产和监管信息直报系统上传。

9月8日，恒瑞医药发布公告称，公司与无锡药明康德一期投资企业（有限合伙）、先声药业有限公司、杭州泰格医药科技股份有限公司、江苏飞翔化工股份有限公司、苏州工业园区薄荷创业投资管理合伙企业（有限合伙）共同发起设立苏州工业园区薄荷创业投资合伙企业（有限合伙），目前认缴总额为15000万元人民币，其中恒瑞医药认缴3000万元人民币。

公告显示，苏州工业园区薄荷创业投资合伙企业将主要从事创业投资及相关咨询业务，代理其他创业投资企业等机构或个人的创业投资业务，为创业企业提供创业管理服务，2015年8月27日，薄荷投资已完成工商登记，且领取了营业执照。

　恒瑞医药表示，薄荷投资是中国第一支专注医疗健康领域投资的天使孵化基金，该基金以“搭建研发和产业化的桥梁，加速医疗健康的创新孵化”为使命，将关注和投资拥有国际国内领先的平台性技术的创业团队。本次投资满足公司业务拓展和战略发展的需求，符合公司现有及未来业务发展方向，有利于公司的长远发展。

据了解，药明康德早在2011年就已经成立风险投资基金WuXi Venture Fund，对生物技术和生命科学领域的公司开展投资，对象主要是海外新药研发的小型公司。而泰格医药则在8月底与上海泰有、上海泰允以及海普瑞设立总额达2.4亿元的新药基金，主要投资医药企业，涉及创新药投资、培育、研发领域。

此次六大企业跨界联手，很难使人不联想到此前国务院颁布的《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，在业界纷纷推测研发型药企将迎来重大利好之时，众多相关企业已经开始着力布局，未来可能还会出现更多类似的基金成立。

国家卫生计生委于9月10日上午召开例行新闻发布会，国家癌症中心副主任、医科院肿瘤医院副院长王明荣表示，“十一五”和“十二五”期间，我国将肿瘤防控研究列入了《国家中长期科学和技术发展规划纲要(2006-2020年)》的重点领域和优先主题，并在国家科技重大专项、973计划、863计划等多个国家级科研项目中重点部署，取得了一系列重要的科技进展和成果，主要体现在三个方面。

第一，恶性肿瘤综合防治取得显著成效。通过早诊早治及规范化诊治新技术的研究与应用，我国食管癌、肝癌、前列腺癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌等诊治水平有了进一步的提升。例如，创建了我国食管癌早诊早治技术体系，建立了食管癌筛查和早诊早治基地，筛查高危人群25万人次；建立了国际上最大规模的食管癌智能化网络监查平台，评估3万余例患者，食管癌规范化治疗符合率达90.8%，整体5年生存率提高5%-10%。

第二，近年来，包括分子靶向药物等创新药物研发蓬勃开展，多个抗肿瘤新药获批上市。例如，用于治疗肺癌、胰腺癌等的盐酸吉西他滨，价格仅为进口药的一半，不仅使国内众多患者受益，而且已出口至包括美国在内的多个国家。治疗肺癌的盐酸埃克替尼作为全球第三个、亚洲第一个上市的肺癌靶向抗癌药，打破了进口靶向药的垄断局面，并以低于进口药30%-40%的价格让更多的肺癌病人用上靶向抗癌药，疾病控制率80%，治疗有效率30%，平均生存期从原来的3-6个月延长到一年以上。

第三，具有自主知识产权的肿瘤诊断新产品用于临床。例如，国内首个辅助肿瘤病理诊断的“VEGF ELISA试剂盒”，已在多家医疗机构推广应用。“EML4-ALK融合基因检测试剂盒”等多个针对靶向药物靶点的检测试剂盒已获得医疗器械注册证。

笔者通过咸达数据V3.2监测2015年6月第一周至今，审批状态为“在审批”、“审批完毕-待制证”和“制证完毕”状态的化学药新药和仿制药（不含补充申请）受理号数变化趋势发现，9月第一周在审批的数量突然高达180个受理号数（见下图）。

2015年CFDA发布的《国家食品药品监督管理总局关于征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见的公告》（2015年第140号）第六条提及“积压的同品种实行集中审评。对已经受理的相同品种，按照统一的审评标准和尺度组织力量进行集中审评。对不符合规定的，及时作出不予批准的决定；符合规定的，按申报顺序依次作出审批决定并制发批准证明文件”。但是《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）并没有提及“集中审评”。那么上周的在审批180个受理号分别是什么产品呢？

如下表所示，上周“在审批”状态共39个化学成分（组），含原料药共55个产品名。其中，醋酸阿比特龙和醋酸阿比特龙片在审批状态的数量最多，其次是苯甲酸阿格列汀和苯甲酸阿格列汀片，都是申报3.1类临床。

从数据来看，本次集中审批的申报类别为6类生产和3.1类临床，其中前者100个受理号数，后者80个受理号数。有的产品如阿比特龙本次一次就将所有同化学成分同产品名的产品一次审批完毕，有的产品如缬沙坦胶囊则更像是按排队顺序先选择一个做样板，后续的就以此受理号作样板审批。

9月第一周进入“在审批”、“审批完毕-待制证”和“制证完毕”状态的的化学药新药和仿制药（不含补充申请）受理号数就有198个，这意味着药品注册申请积压问题在加快解决中，这样“大跃进”式的审批会不会有部分产品处在“市场供大于求”的限制类目录而不获批准，有待时间证明。譬如缬沙坦胶囊目前国内生产批文数为13个，40mg是独家规格，160mg有两家，其余10家都是80mg规格，这样的产品怎样才算“市场供大于求”的限制类目录？是以产品名统计，还是以产品名-规格统计？批文生产数多少家为“市场供大于求”，假设为15家，那剩下的2个名额是申报材料做的规范符合标准的先到先得，还是42份择最优的？以上问题暂时仍没有标准。

此外，以往由于审评速度受限导致上市厂家数3-5家的产品即将面临生产厂家数多于10家的冲击，如果这批产品都在11月招标前获批，将会大大影响目前许多产品的招标形势。

欧洲EUDRAGMP数据库起建于2007年，用于欧盟成员国相关药监机构间交换GMP符合性信息。2013年4月，数据库也包括了关于GDP的信息，故称为EUDRA GMDP数据库。该数据库涵盖了欧洲药监局在检查中发现的缺陷报告。这个数量在6月份又增加：2个中国公司，一个印度公司的相关缺陷项。检查均由意大利药监局发起。

不符合情况：发现质量管理体系严重失控，在下列领域发现的关键和重大偏差表明所有EU-GMP要求的“原则”均存在缺陷(除了2.13和2.14外)：文件、样品和物料保存和控制不充分、伪造文件和数据、QC化验室数据完整性和数据安全、变更控制、偏差管理和风险管理。

关键缺陷是非正式未受控存贮区域里有原料和成品，仓库门被移走后，换了一块板用螺丝固定在墙上，然后检查期间要求公司给弄开了。在此区域存贮的物料管理并不在质量保证体系内，检查员调查发现有严重的数据造假风险。

余下其它5个重大缺陷均与质量保证体系以下方面相关：培训、清洁验证、HPLC分析数据完整性破坏、微生物实验室、关键中间体合同生产商确认。

B)生产区域：不同洁净级别相邻区域的压差不符合欧洲GMP指南要求的值，有些生产房间的清洁状况很差，处理不充分，B级区粒子计数(即冻干机和压盖间)位置不适合既定用途，原料药从混合机转移到铝听时不能排除原料药污染风险。

C)验证：不同活动的验证方法没有根据GMP要求正确实施，验证报告不够详细(仓库温度分布研究、工具无菌状态保存时间、UV传递窗内物品放置时间、胶塞灭菌用温热灭菌柜的灭菌时过滤器最大数量验证、铝听灭菌用的干热灭菌验证、称重间的称量罩验证、取样间HVAC验证、预冻间级别验证、工艺模拟即将散装产品装入冻干机的最大灌装时间以及将原料药从混合机转移至铝听和压盖的最大时间验证报告。

D)包装和标签：有些测试中发现没有对无菌谷胱甘肽钠冻干粉的容器密闭系统进行管理，不能保证产品的无菌状态;一个“错误” 和未更新的标签用作标准来确认原料药的发运标签;在原料药仓库里，无菌原料药的铝听没有密封;铝盖没有批号标识无法追溯。

F)人员行为：在检查期间，检查团对同一个问题从工人和管理人员得到的回答不一致，相互冲突;有时这些答案看起来是根据检察官的要求进行修正。文件展示不清楚，例如：有些平面图被替换了，有些文件与主题无关。最后，管理人员在现场检查过程中未能遵守更衣程序。

由于不符合性检查结果，药监当局要检查所有三例中的生产商是否需要从其相关的注册文件中去除。如果是这样，则上市许可持有人不得不寻求替代的原料药供应商。另外，法规当局将不会批准列入这几个生产商的新的申报。印度生产商和其中一个中国生产商相应的CEP已相应地被撤销。可见，一旦检查失败对工厂的影响几乎是毁灭性德，所以相关厂家应引起足够重视，积极应对欧盟检查。