原料药CEP/COS 证书是怎么回事？ - 药群论坛

按照欧洲共同体的相关法规，欧盟成员国以外的国家生产的原料药，要想进入欧洲市场，用于欧洲的药物制剂生产,需要提交和登记欧洲药物管理档案(EDMF，European Drug Master File)或欧洲药典适用性证书（COS ，又称CEP，Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia）的复印件。
1 EDMF简介
EDMF是药物制剂中所使用原料药的基本情况的支持性技术文件，适用于原料药的生产厂家不是药品上市许可证申请人的情况。EDMF文件包含原料药生产工艺、杂质和理化性质等方面的详细技术资料和实验数据。EDMF分为公开部分和保密部分。
如果欧洲的药品评审机构经验证，递交的EDMF申请文件是真实有效的，则给予药品上市许可证的申请人一个EDMF登记号。这样作为原料药的生产厂家，就可以将原料药出口到欧洲，用于该药物制剂的生产。
欧盟成员国内的药物制剂生产厂家要合法地使用中国生产的原料药，就必须要向注册当局提交变更原料药的申请，并提交相应的支持性技术文件EDMF，这时通常要向原料药生产厂家或贸易中间商索取EDMF文件，得到注册当局批准之后才可以使用。
EDMF只能在递交药品上市许可证申请时递交。EDMF公开部分和保密部分要分开递交，因为药品上市许可证的申请人是不可以看到EDMF保密部分的。EDMF的公开部分和保密部分组成的一个完整文件由原料药生产厂家直接寄给欧洲药品评审机构。公开部分由原料药生产厂家提前寄给申请人，并由申请人将此部分包括在上市许可证的申请文件中。
EDMF程序决定了原料药生产厂家必须向每一个用户提供EDMF。
2 EDMF的变动和更新
如果EDMF持有人需要对EDMF的公开部分和保密部分做出变动，则任何变动均要向主管当局上报，并通知所有申请人。若仅是修改EDMF的保密部分，并且生产采用的质量标准和杂质范围均没有发生改变，修改信息只需提供给主管当局；如果需要修改EDMF的公开部分，此信息必须提供给其他申请人和使用此EDMF的药品上市许可证的持有人，所有涉及到的申请人将通过适当的变更程序修改他们的上市许可证申请文件。
如果没有任何改变，在使用此EDMF的第一个五年后，EDMF持有人应正式声明EDMF文件的内容仍然是不变和适用的，并提交一份更新的申请人或药物制剂生产厂家的名单。
3 COS证书简介
COS是由欧洲药品质量管理局（EDQM，European Directorate for the Quality of Medicines）颁发的用以证明原料药的质量是按照欧洲药典有关专论描述的方法严格控制的,其质量符合欧洲药典标准的一种证书。COS是中国的原料药合法地被欧洲药物制剂生产厂家使用的另一种注册方式。
在药品的上市许可申请文件中，出具原料药的COS复印件可以代替EDMF或作为有关的原料药部分的文件资料。证书持有人出示相应的某原料药的COS证书，即说明其提供了关于产品质量管理的适应性证明。对于欧洲的药物制剂生产厂家而言，他们只能够采用可以出具COS证书的原料药生产厂家的产品。
原料药生产厂家不用依赖于最终用户，可以独立申请COS证书。原料药生产厂家向EDQM提出申请和提交产品的COS认证文件（COS Dossier）的同时，要承诺原料药生产的质量管理严格遵循GMP标准。在文件审查和可能的现场考察通过之后，EDQM会向原料药的生产厂家颁发COS证书。1999年12月22日生效的COS程序规定，只要获得了COS证书，原料药生产厂家只需向欧洲药物制剂生产厂家出示并提供复印件，欧洲药物制剂生产厂家凭COS证书复印件即可向主管当局申请上市，并可在欧洲药典委员会的成员国中的任一国上市。
对于欧洲药典上已刊载的药物，通过一次登记注册，取得COS证书，将产品顺利地销到欧洲多个国家，自然成了原料药生产厂家的主要途径。
目前，原料药生产厂家在申请COS认证的技术文件后面必须要附加两封承诺信，一封承诺产品是按照GMP规范进行生产的，另一封要承诺同意欧洲的相关审查机构进行现场检查。
4 COS的变动和更新
取得COS证书后，如果证书持有人或生产厂家未能达到以下要求，证书将会失效：
(1) 当发生可能影响产品质量、安全性或有效性的明显改变时，必须向欧洲认证的官方机构报告，以便重新评估或更新COS证书； (2) 如果没有发生任何可能影响产品质量、安全性或有效性的变化，每五年也需要更新一次与COS证书相关的认证文件；(3) 无论是否会影响到产品的质量，申请人对于任何行政管理方面的改变均需进行报告；(4) 如果欧洲药典委员会对某一COS证书参考的欧洲药典中的专论进行了修订，要按照修订过的专论对认证文件进行更新。
5 EDMF登记和COS证书的主要区别
5.1 评审方式不同
EDMF是由单个国家的机构评审的，是作为药物制剂上市许可申请文件的一部分而与整个药物制剂上市许可申请文件一起进行评审。针对不同的药物制剂，不同的评审机构有不同的侧重，因而会对文件有不同的要求，提出不同的问题。无论原料药用于哪个药物制剂的生产，也无论该EDMF是否已进行过登记，都要进行重新评审，因而对原料药生产厂家来说是多次申请登记，要花费更多的时间和精力。而COS申请文件是由EDQM组成的专家委员会集中评审，评审结果将决定是否发给COS证书。一个原料药一旦取得COS证书，就可以用于欧洲药典委员会成员国内的所有药物制剂生产厂家的制剂生产。
5.2 申请情况不同
EDMF与使用该原料药的药物制剂的上市许可申请不可分离，必须由使用该原料药的欧洲药物制剂生产厂家申请；而COS证书则可由原料药生产厂家独立申请,因而生产厂家在申请过程中更加主动
5.3 申请结果不同
EDMF文件登记的结果是评审机构只告诉药物制剂生产厂家一个EDMF文件的登记号，原料药生产厂家只能从负责申请登记的药物制剂生产厂家那儿查询登记号。而申请COS证书的结果是EDQM直接将证书颁发给原料药生产厂家，只要将这个证书的复印件提供给欧洲的中间商或药物制剂生产厂家，对方就可以购买原料药。
5.4 适用范围不同
EDMF程序适用于所有的原料药，无论是否已收载入欧洲药典，都可以通过EDMF文件的方式进入欧洲市场，而COS证书只能用于欧洲药典已收载的物质，不仅是原料药，也包括药物制剂生产所用的辅料。