5 u1 y! ]/ o$ [7 `* y但做了冻融试验?如何处理? ) Y. k( V" o B3 J; N( \% A ~1 q/ ^4 Y$ c4 R
A?可以?但是需要说明理由。 7 Y. s0 [0 c5 ^: [; G) f" O0 n# {
/ `! v. `0 p/ p' k) B2 P52.Q?6类药注册时长期稳定型是否需要到12个月?效期是否只能定位12个 % R& V5 y+ w7 f2 k S 2 G+ d9 ]% m$ F/ G月? ! ]: x) o+ d5 S# _3 t6 P 0 A5 b' L6 e. h% Z9 _A?1?稳定性只能根据长期试验的数据定?2?不建议进行外推?因为我国关# C7 y" {2 g, d: x# j- F
' W+ G4 J$ n; k' {' B' i于外推研究的基础还很薄弱。 ! A/ T4 D' o1 A* v2 I5 J6 F2 j+ o. T K B& l' M
53.Q?过量投入? 7 o& A4 r, _# G- G, ?
; K0 b1 t: o( q4 M9 v* _' vA?针对过程讲解中增列原料药的? 9 I5 w6 o% a9 x7 v8 \9 M
2 _( O+ A( \4 G5 V/ w
注?本问题没有能及时记下来。 1 p9 M t7 N8 h9 Y5 @" ~! j; h
* @, c5 V9 b+ I. ^3 T( c
54.Q?制剂的杂质谱是否必须进行? ' f8 z- k. ] S+ }* A8 J8 m) @7 Z, ^! r: y3 r
A?必须得做。 # k. w4 U! O8 u# e
+ L; g. R1 U G注?本问题没有能及时记下来 ! z+ C9 N3 |( Z. p: v ; p7 ]8 X* J1 O2 m) L55.Q?现有进行研究的方法专属性均不高?方法学研究如何进行? 5 t, l2 x8 k7 U2 [) g! Q
9 P* u; R6 u% q" @. ]2 s# v( M5 K, DA?1?官方也知道这种情况?因此没有进行控制水平的限度要求?2?需关注 $ Y" p" z1 {5 K6 |: x0 Z. d) T* \4 U7 G
重复性?可以考虑半定量方法?但是这种方法需关注样品均一性问题。 ) E( ]5 R5 Z) p `( Z$ D! q9 O Y" B- h
56.Q?如果按CTD格式提交了纸质文件?但是电子的却采用了附件2格式?会* V4 B3 j; l4 B9 c p* i( l5 ?
' O, V9 w9 b$ x造成什么后果? 3 r3 |3 O) i4 Q( r; {8 S1 z+ m7 v1 T o/ y. J& D' c) a" `2 K$ c# C
A?1?会造成排队错误?2?会被要求重新提交。 第二部分?现场提问解答 S4 N) f9 a7 O, M3 M
& {' l* y. t; G/ _& B
1. % S9 a/ u; s9 ?2 l# M$ H
: w, B- v4 g4 M* x* m- [/ n* N- r
Q?1?如果同时提交货架期标准和放行标准?SFDA批得是哪个?2?仅几批数据就, B f# Z' q- d
7 U2 |4 ]# u' P来制定放行标准是否合适? $ P8 {- [9 U4 k- [7 H5 ^' x
$ T1 G" E& W4 N* m. a! {7 f2 xA?1?国家批的是货架期标准?2?放行标准可能存在不妥当的问题?由企业+ P6 ^5 R# m9 z/ ]0 W. a7 s# {
+ C: o0 N0 L+ s4 b
自己完善。 7 L; |3 J' n9 p& F( |/ }; c/ Z, W5 L' B7 G$ p
2. & `) n# I4 q* a
N7 V. G' X& N# ?Q?有关物质方法学验证?重复性试验RSD?1?是否限度不同?RSD标准不同?2? Z" f& r$ Z& ^3 ` 5 B8 `& f' X: f8 Z杂质限度是标准值还是测定值? ! ~. p1 P) p# ] W1 }! k 9 B/ Y2 z+ z Z: e4 L: aA?1?如果定量限水平已经覆盖了考察的浓度范围?RSD和杂质具体限度应该 X6 @, V+ D8 v# M! [9 i" g# p 1 A' Y. Z# S9 u- B没有直接关系。 ) Y% v# l3 N/ t9 A- a) X 8 Z; A* j! s0 N3 E* F3. + X2 P& O) ~( Y7 I% y7 a , w& b' x& {/ X" VQ?外购原料的资料保密部分如何寄给CDE?何时邮寄? 3 z. i/ N' Y8 u ) B4 V6 l% R2 b& z% UA?1?可以直接寄给CDE资料组?2?应该在正式审评前寄到。 2 V, o0 g. {, ~8 P6 A 4 i& I2 r! z/ Z5 Q# S4.Q?1?制剂杂质谱如何进行?如何对杂质归类?如何确定是否列入质量标 & }& V5 m8 _; h' z ! {1 q3 N7 `1 N0 A! z0 z; ~准? ( }1 n$ Z. I" `* d! l `/ O % I- Q% H. u$ x6 N) OA?1?参照API?如有机杂质等?2?杂质可分为原料来源、中间体、副产物 ( M! p# F1 r. { + z% y9 X( j& A* E( s/ |, R+ Q和降解产物等?由研发人员根据科学判定?3?杂质的归类可以用排除法?结合工 . i& w( i! \( G' | q+ b; ?. w5 ~* Z7 [1 h7 j6 `' }
艺说明不存在的理由?4?结合分析和实际检测判定是否列入质量标准?5?制剂中 8 u+ U; o& ^: g" c/ R 0 G( J; T7 G0 d5 N5 _不比原研高的杂质可不列入质量标准?6?原研中没有?同时不能进行结构确证 : P: E* m% |9 o& e" k0 m6 R$ _& Y( n0 t; Z
的?需要通过工艺降低到0.1%以下?7?原料和辅料反应产生的杂质?厂家需要考 . c9 o) R; ^" o' z8 ~8 _! V7 F+ c. A) e$ f& ]
虑自己合成。 ! [9 r9 K! s) K% [! V( T. D- {1 J! C8 U. }3 v
5.Q?如果中试中出现的杂质?在工艺验证时却未出现?是否列入质量标准? A?1?需要考虑自己合成杂质?2?来确定目前方法是否可检出该杂质?3?原7 k4 t/ d# }" s7 Z8 \
( s( a! V: v8 L
则是先先说明?再用检测来支持。 2 \/ w2 B% V& @8 X \$ C
9 C' R2 {4 ~6 I* L) u2 A* _6.Q?讲义P127提到的强制降解?需要对所有杂质进行结构鉴定?还是需要结 , H3 z2 g0 ?& p3 r7 P ( a! ~* o0 A2 V4 `6 I# ?( p; l5 x合稳定性试验判断? 5 z, b* I2 p0 c
2 G F |4 D$ R& TA?1?应先结合对产品讲解机理进行理论分析?再通过强制降解试验看看是否 ( C# ~8 @5 y; B. T: T. X$ t- S. B _ 5 J( j1 \4 z9 l. G, Z出现理论出现的杂质?2?强制降解的杂质不需全部鉴定?3?强制降解是方法学验' g- M1 J. s1 F& V/ I! Z
& E- b. o; u/ o% D+ \) |' M证阶段?稳定性是其后的事情?不可能参照。 0 F, B) |4 Y6 Q( S
7 p7 o, A8 {% [5 s5 H5 V
7.Q?讲义中提到的影响因素试验的限度如何制定? . C" Y- Z% ?# I0 d
. W6 h: ?5 j3 j7 ?( W* c
A?按货架期标准进行指定。 - a0 G+ a7 L! {7 I0 s8 x$ n
H3 ]" h, q8 o4 |6 v. v: T( h
8.Q?软胶囊的囊壳如何体现? ' g5 h/ ]" ~) E$ v! M
# j8 H1 d0 D7 o# A& h( t6 Z9 j# G9 Z
A?1?按辅料?2?其组成表现可以参照包衣处方的表示方法。 ! H- W3 W' d- i. b8 ]
6 w4 M5 ?, q3 K0 y% d! u
9.Q?包材?如瓶盖、垫片是按配件还是按系统进行相容性考察? & }0 |% Q1 ]1 n1 A( T& {
# t& J4 ?$ B: }4 n: O
A?可以增加配件部分。 ' F6 D2 ?0 A; V' A$ F
0 a6 Q! W2 q$ t. u" S- Z6 c9 ?: s
10.Q?原料药和合成阶段的质量标准如何定?如何对合成进行评价? ! R5 k' c. {7 M9 n" [6 w' ]' _: w9 _9 Z, t! Y
A?1)CTD主要针对仿制药?应该是在原料必须了解的基础上的进行的?2?仿 4 F3 ]1 N! G: M. K3 q- e8 W/ } ) r3 }( ^% M+ Z9 w制药和创新药在这方面有所不同?3?过程中应当进行相应的验证。 ) x4 u( |2 I: e" W0 Z, F5 q
) [& n: k" O& ]3 m6 d7 N, A2 Y11.Q?固体制剂的相容性有指南?但是液体和半固体如果进行? # U# _0 s7 W, J4 l
; e4 m1 ^2 U5 M2 i4 ^$ y! U/ ]& E
A?1?对半固体?杂质检测只是评价的一个方面?可以结合其它指标如物理性 5 T6 P O, U5 d5 V, i5 F3 b1 u \5 O$ S4 A
能进行评价?2?液体的也一样?可以参考影响因素试验。 & r# b4 a* J7 h* q8 {7 B% V5 i
5 u. r' ?0 H3 K. Y+ }4 E0 G
12.Q?非无菌不用马上提交验证报告?是否意味着可以先不做? A?1?如果不做?不能保证连续生产出合格的药品?风险很大?2?美国是允 . m/ k# X( B t* H3 a { ( H. X5 T; _7 J& |; H# Q许批下来后才进行方法学验证的。 - m+ m- H H" Q- P* |9 x7 [1 ?
- h5 F g( F1 [# R& x
13.Q?讲义P146中是否中试处方是申报的?拟大生产处方出估算的?2?如何 6 e& }' m# ~9 Z1 }% ~6 |" | $ K/ F5 Z8 ~# k! a: {+ v保证混晶与原研一致?因为买不到原料?是否仿制药注册批和你打生产批一致? 3 N/ \% i: s9 P: c7 H8 j. _. ~/ l$ o
A?1?仿制药有了拟大生产批才能现场检查?新药可以是中试批?2?对于混 * i1 @& ?' x3 [, Y$ O X2 ?1 h( x2 N# C. B" L0 q( D5 |- i: w% z
晶?首先需要判定混晶对制剂性能是否有很大影响?如果不大?可以不在意?反之/ p) Z% D2 V0 P. Q% p1 K# t