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标题:
怎样区分注册批、验证批、关键批、确认批、临床试验批
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作者:
广州-羽剑
时间:
2015-11-5 03:10 PM
标题:
怎样区分注册批、验证批、关键批、确认批、临床试验批
求大神解答怎样区分注册批、验证批、关键批、确认批、临床试验批？
9 Z3 f" Y8 d8 ^' B2 Z. P, T
作者:
9-213
时间:
2015-11-5 03:18 PM
又来这个，我只是坐下看看的
作者:
aiyao
时间:
2015-11-5 03:21 PM
我知道的回答一个哈。
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2011年6月10日 CTD济南培训
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答疑部分笔记
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第一部分?答题卡问题解答
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1.Q?CTD是否需要参照附件2对各个模块分别独立装订?
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A?1?没有要求?可以根据模块资料的厚度定?允许内容少的多个模块装订在
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一起?2?封面格式目前没有要求?3?附件应装订在各模块下?在相应模块部分需
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要进行说明。
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2.Q?进口药注册?3-6类?是否允许采用CTD申报上市?
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A?可以。
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3.Q?工艺验证中的报告、方案、批记录如何提供?是否可采用附件提供?是
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否可不提供电子版?
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A?1?可以采用附件形式提供?需要在相应模块部分进行说明?2?电子提交
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目前只要求信息汇总表?其余部分现在不要求。
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4.Q?参考文献是否需要提供?是否可以采用附件形式?
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A?1?需要提供?2?可以采用附件形式?需要在相应模块部分进行说明。
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5.Q?批检验报告?3.2.S.4.4?部分提供的数据汇总部分是否需要提供图谱?
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A?可以不附?但是企业内部必须有?现场核查时会看。
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6.Q?SFDA批准的标准是CTD格式的还是CP?中国药典?格式的?
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A?1?批准的标准为CP格式的?申报时需要提交CP格式的注册标准?2?申
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报时的标准为货架期标准。 7.Q?口服固体制剂放大时一般不超过10倍?那么液体如口服溶液呢?
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A?和生产设备?如配液罐有关?需要对此进行关注。
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8.Q?已按附件2要求申请临床?现在申请上市时?如何准备CTD?
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A?1?这类临床很多是06年批准的?当时要求低?现在需要结合具体情况具
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体分析?来确定是否需要继续做部分工作?尤其是工艺放大部分的?2?相对于临
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床申报时没有发生改变的?可以采用当初申报临床时的资料。
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9.Q?和原研药对比?如不同释放介质中的释放行为比较信息?如何提供?
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A?1?这部分工作在处方筛选部分已经进行?可以放在产品开发这部分?2?
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杂质谱的对比?不必完全放在3.2.P.5.6部分?可以放在产品开发这块?3?可以
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在对应小结部分?引用这部分内容的模块。
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10.Q?研发过程中有关物质标准进行了升级?如何体现?
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A?可以放在方法学验证部分?这部分应提供方法学筛选、更新和变化的内
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* L/ q& |. ^, E1 S
容。
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11.Q?在培训教材中有关于处方变更的示例?这些变更是否需要重新进行方法
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学和稳定性试验?
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A?需要?这些工作就是变更的支持性信息。
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12.Q?处方的变更?是否会被认为申报和批准的处方不一致?
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A?不会?核查时根据最终工艺进行的。
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13.Q?日出条款和日落条款如何理解? A?1?日出条款指以前不?每批?测?比如每年只测一批?但是如果这批出现
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异常后?则需要以后每批都要测?2?日落条款是以前测很多批?如20批??没有
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测出某些指标的异常?那么以后不再测这个项目。
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14.Q?GMP声明是否需要相应GMP证件?
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A?国外注册时需要厂家提供的声明?如果有FDA/EDQM的证书?可附在后面。
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15.Q?讲义P181提到仿制药采用CTD和非CTD均需提交汇总表?如何理解?
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A?是在两种情况都需要提交信息汇总表?不是指另外再提交一份信息汇总
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表。
" S G/ c) N' r( x
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16.Q?企业按CTD提交?是否还需要提交药学研究综述?
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A?1?不需要?2?但是质量标准和生产工艺仍需要像以前一样提交?药品评
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价中心根据这些进行核查。
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17.Q?如果已经按附件2提交资料?现在可以提交CTD格式的信息汇总表?是
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否能加快该品种的审评进度?
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A?1?可以提交?2?采用CTD格式的信息汇总表可以大大加快整体审评进
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度?减少审评员手工输入的工作量?将品种的审评时间由5天/个减少到2-3天/
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个?3?现在仿制药的实际审评时间超过法规规定的时间100多天?4?CDE最近收
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到CTD格式申报的品种30多个?附件2格式的10多个?CDE最近会在这些CTD格
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式申报的质量进行评估。
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18.Q?注册批、临床批、商业批等?如何理解?
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A1?1?将一种有对应概念的解释?不同批次的叫法说明了对研发过程整体的
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关注?2?注册批是送检的批次?和中试放大批是同一概念?3?发展流程?小试—中试放大?中试放大批?---工艺验证?工艺验证批?---现场核查?现场核查批?
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---上市?商业生产批?。
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A2?1?华海做法?小试?1000片?3批?---放大批?放大10倍?10000
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, m3 v( S; W- E9 R; g* F
片?---扩展批---展示批?10万片??2?用展示批进行工艺验证申报国外注册?
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3?针对国内?用展示批申报?再动态三批?批下来后再GMP认证时做三批?总共
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不少于9批?。
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19.Q?3-6类申报上市/生产是可以提交CTD?临床部分怎么处理?
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A?目前CTD只针对药学部分?其余部分仍旧按照附件2的要求。
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20.Q?申报临床可否采用CTD?
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A?1?可以接受?也鼓励采用CTD申报?2?但是不享受单独排队待遇。
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21.Q?以前按照附件2格式申报临床?现在如何按照CTD申报生产?
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A?1?可以按照CTD格式也可以按照附件2格式?2?若采用CTD格式?需要
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整合以前临床申报时的信息?必要时补充一些信息?不可再CTD相应模块并空白表
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+ j: I/ L& J9 L7 ] q! [' \( q
示。
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22.Q?药品和包材的相容性研究如何开展?
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A?1?这些研究在国内还属于起步阶段?但是需要开展?2?CDE目前的考虑
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是先对风险最高的品种?注射剂、吸入剂、滴眼液等?考核?同时根据具体包材的
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风险考察?目前重点关注塑料包材?3?相容性考察主要是提取、吸附和迁移三个
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方面?提取考察需要建立相应检测方法并在稳定性试验中进行考察?吸附和迁移可
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通过常规稳定性试验支持?4?对于添加剂?可以参考美国和欧洲的指南以及药典
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标准?如果水平超过或多处物质?需要参考杂质处理的思路更换包材或采用药理毒
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理研究支持?5?CDE目前没这方面的指南?但是今年会和包材协会合作?尽力年
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内推出塑料包材相容性的指南。 23.Q?讲义P34表中工艺部分如何填写?
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A?本表将工艺的批次汇总?对工艺和3.2.S.2.2不同的部分进行说明。
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24.Q?原料药中试到生产规模放大倍数如何考虑?是否可中试1-2kg?生产为
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50kg?
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A?原料放大要求参考制剂相关要求?在设备支持的前提下最大放大10倍。
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25.Q?CTD中分析方法编号如何制定?
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A?CTD无统一要求?由企业自行规定?
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26.Q?研究图谱如何提交?是否需要编页码?
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A?1?谱图需要提交?2?应提供交叉引用表?对图谱的位置进行说明。
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27.Q?批量规模是写实际生产规模还是拟定生产规模?
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A?1?需同时说明实际生产规模还是拟定生产规模?2?CDE审评更关注实际
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生产规模。
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28.Q?批记录等版本号是否必须要有?
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A?必须要有。
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29.Q?3.2.P.2.2.1和3.2.P.2.2.2中提到的和参照药物对比有何区别?
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3 R, S' ] U& @6 c* V7 v
A?前面一种指小试多批次?后面一种指中试规模。
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注?此问题中模块部分编号可能写的有误。
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30.Q?3.2.P.5.2中是否需要列入所有方法? A?需要?但是简单的方法描述可相对简单。
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31.Q?制剂申报时?对照品信息可否由原料药厂家提供?是否需要进行标定?
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A?1?如同时申报?对照品可在原料药厂家申报资料中体现?2?制剂厂家需
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要负责审计和完善。
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32.Q?CTD形式汇总表和附件2格式汇总表的关系?
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A?1?不需要重复提交?2?两个文件的格式有区别。
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33.Q?有些CTD提到的内容以前申报时未提交?如何处理?
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A?1?可以写未提交?不可以写不适用?2?不可以主动提交以前未申报的资
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料。
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34.Q?需要提供验证方案和报告的无菌制剂是否指无菌生产工艺的制剂?
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A?是指最后达到无菌水平的制剂?包括无菌过滤的冻干粉等?并非仅指无菌
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工艺生产的制剂。
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35.Q?原料药杂质如何来判断是否有遗传毒性?
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A?1?有商业化的GMO数据库可根据工艺推测可能产生那些有遗传毒性风险的
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物质?但是价格昂贵?2?华海主要根据文献来判断。
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36.Q?如何获得原研药的处方?稳定性是否需要同步?
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A?1?可以看原研药的说明书?但是只能看到辅料种类?不能看到确切组成?
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2?可以在溶出度、稳定性和杂质谱方面进行比较?3?法规无要求加速和长期稳定
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# {% J# j. q! e2 O
性试验中必须和原研药进行直接对比。
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37.Q?纸质版现在有无相关格式要求? A?电子版已经有标准?纸质版的标准正在由SFDA进行审核?待批准后公布。
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# o, I5 z9 O8 p$ p/ w' L/ h1 t" J
38.Q?已受理品种进入CDE后如何计时?
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2 ]8 a' O# ~' A$ l: c3 E( K" c
A?1?等所有相关资料全部到齐后才开始计时?2?在原料和制剂?以及未提
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交电子版文件时?审评进度暂停计时。
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2 G W' h! I/ ~ z
注?部分内容未能及时记下来。
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39.Q?仿制药已按附件2提交?在提交CTD格式的汇总表?可能出现和申报资
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料不一致的情形如何处理?
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4 \3 q1 g, {5 R% l: H3 l/ P. |% a
A?1?若CTD格式汇总表有未提交的内容?可注明正在做或未提交?2?CDE
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6 J/ Y" L$ `4 Q6 L6 a
可能会以发补的方式让提供这些信息?3?建议早些关注申报资料和CTD格式要求
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! A9 A, _9 M# H r
之间的差异问题。
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40.Q?进口仿制药完成BE后?是否需要按CTD提交全部资料?
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A?1?CDE未要求这类情形必须按CTD格式提交?可以按CTD或附件2格式?
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2?验证部分需要按照CTD格式里面提到的要求进行。
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41.Q?包材可否按照CTD格式注册?保密部分是否可有厂家直接提交给CDE?
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A?可以接受。
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42.Q?是否需要同时提交货架期标准和放行标准?
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A?1?这些标准体现了过程控制的理念?2?药典标准和注册批准的标准为货
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架期标准?3?放行标准是在货架期标准基础上制定的更严格的标准?3?如果以前
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已经按附件2提交?暂时不要补充提交放行标准。
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43.Q?验证报告和批记录的编号和版本号是否必须要有? A?1?必须要有?2?由企业自行决定编排规则。
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0 o9 z$ t! w& i3 A9 a S8 f$ }
44.Q?工艺开发中需提交每批杂质的信息?是否包括小试和实验室研制的批
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6 {5 y! ~* J" v( g1 R
次?
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5 h) Y3 g% i9 F4 [$ U) a3 [# V
A?1?从能稳定生产出原料药的批次开始?前期的不要求?2?杂质水平的积
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7 i5 I; n% b! g* A3 _, V
累有意义?为终产品质量标准的范围制定提供依据。
6 S4 U! g% B; z; Y4 o
; P% R5 V% W7 i0 Y% p: G, ~3 ^
45.Q?接受范围的制定是针对货架期标准还是放行标准?
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) b3 p' C, }0 Q/ ]
A?两者都需要。
4 I8 V& h$ a4 Q0 w
7 `& ]* V* p( x% M+ h7 D) L! D' K
46.Q?原料药的相容性是否可以参考review中的信息?
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. l8 p9 ~0 G Y8 d
A?1?可以根据理解和认识确定需要进行的工作?2?辅料有多种规格?即使
( v3 C5 U8 Z2 X" W
8 ~8 T+ |# V6 l) o; `1 `4 Z# l
同一名称?里面的成分也可能不同?可能影响辅料的性能?3?可以关注CDE2008
* r4 c& L, C: V+ H
5 y% x* @4 H( W' p
年的对此问题进行讨论的电子刊物。
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' B$ n* U& }' s. W
47.Q?包材的试验?可否由原料提供商提供?
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A?1?供应商能提供最好了?但是需要注意他们做的工作?不可以仅作水和盐
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的提取?2?需要考虑不同因素?pH、离子强度等?的影响。
1 K' g$ u* a( P& c/ y& b L
1 Y- h% C! ? y7 K# J, Y+ q* f: f0 j
48.Q?如果供应商不肯提供包材试验的信息?怎么做?
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A?会比较困难?没有针对性。
; ?$ ]. g5 y5 Q
. R7 A& o8 K7 N! T5 f/ [
49.Q?可提取物和可浸出物的关系?
- V3 j5 a) ^& I! I
# h- e* ~" |( ]; r) x
A?1?可提取物是在苛刻条件下得到的?可浸出物是在正常条件下得到的?
8 p" Q' A* f5 r) \
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2?美国和欧洲有这方面的指南?3?可浸出物应该在可提取物研究的基础上进行。
8 E+ v1 t- O k" Y
( s$ v/ W! t+ H
50.Q?验证方案和报告的提供? A?需要分开?这样符合GMP的理念。
$ H2 \7 p( K0 }4 \
8 z. Y; i: h2 N0 t& b# [
51.Q?CTD规定的但为进行或者进行的与规定不一样时?比如未作影响因素?
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5 M) i% r+ P w% v; R: e
但做了冻融试验?如何处理?
6 f7 T6 R( ]0 t% B! J5 ?# M& W
9 C! H5 H2 Z' Y7 N
A?可以?但是需要说明理由。
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u0 e9 f$ v) a2 F! }4 K a
52.Q?6类药注册时长期稳定型是否需要到12个月?效期是否只能定位12个
9 Z* s4 T0 {! l
$ y- x3 p6 b) B- E
月?
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( U ~2 [# _- Z$ R
A?1?稳定性只能根据长期试验的数据定?2?不建议进行外推?因为我国关
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于外推研究的基础还很薄弱。
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53.Q?过量投入?
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: h; u' w g! M; [1 x
A?针对过程讲解中增列原料药的?
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, [1 G$ |0 _+ m
注?本问题没有能及时记下来。
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. ]6 J, l4 J4 q
54.Q?制剂的杂质谱是否必须进行?
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: w) p) `7 G$ ~% l' G9 `2 V( o
A?必须得做。
$ e% {1 X+ t9 X
5 A- x2 E& m$ X4 J( W0 }9 ^
注?本问题没有能及时记下来
5 E1 Z0 b5 n5 I1 a
6 L% O: G& d, x
55.Q?现有进行研究的方法专属性均不高?方法学研究如何进行?
p, m) a& z8 A9 V& M- ~
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A?1?官方也知道这种情况?因此没有进行控制水平的限度要求?2?需关注
% V, O, p! d- t7 e) U
! t7 Y7 ^: s( K& U* a
重复性?可以考虑半定量方法?但是这种方法需关注样品均一性问题。
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3 F% K/ G: @+ O$ f% ^
56.Q?如果按CTD格式提交了纸质文件?但是电子的却采用了附件2格式?会
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# w* A! K9 M1 k& t- m& G/ i+ m
造成什么后果?
' L$ Y0 {& g" N* P
7 }- _8 Q! b! E3 h
A?1?会造成排队错误?2?会被要求重新提交。 第二部分?现场提问解答
$ t* q/ E$ V2 k8 s
2 C5 X/ t7 M) A7 x
1.
" G. r& Q% V5 E, D9 A* [! }1 n- @
$ E3 q, p) P) c0 v* b7 x' H
Q?1?如果同时提交货架期标准和放行标准?SFDA批得是哪个?2?仅几批数据就
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来制定放行标准是否合适?
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# P0 x8 j, g6 U3 Z! u
A?1?国家批的是货架期标准?2?放行标准可能存在不妥当的问题?由企业
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: @! }+ w2 \4 _- [! _( Q
自己完善。
, s2 X' j$ g. K5 M# K+ C
& k9 Z, P# B3 G2 z" Q, T1 x
2.
# ]7 L! ~2 y V' m' E$ q7 @
( n5 M1 |: A+ c* \+ M1 O; J% b
Q?有关物质方法学验证?重复性试验RSD?1?是否限度不同?RSD标准不同?2?
: Q- t' j. V2 g
3 D. z( F- L& u1 I* B5 h
杂质限度是标准值还是测定值?
) H5 `: X" {2 K6 l7 Z$ j7 y
. E# S, x" I% G3 c5 D
A?1?如果定量限水平已经覆盖了考察的浓度范围?RSD和杂质具体限度应该
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1 a, o$ m' K$ Z% A1 o% X
没有直接关系。
3 P# ]% V0 `4 U: r
4 A+ ~6 d' \0 l [
3.
/ h, |$ b5 t! x
) C) w$ p3 M1 y" w! `. [
Q?外购原料的资料保密部分如何寄给CDE?何时邮寄?
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+ O3 `" M6 M9 ?8 p4 ?5 E8 p
A?1?可以直接寄给CDE资料组?2?应该在正式审评前寄到。
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4 V' K6 r1 _+ o& t* r9 B% Q7 ~+ h
4.Q?1?制剂杂质谱如何进行?如何对杂质归类?如何确定是否列入质量标
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! G0 f+ y) A7 n2 \$ n
准?
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A?1?参照API?如有机杂质等?2?杂质可分为原料来源、中间体、副产物
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) [- [0 J* v5 H- \
和降解产物等?由研发人员根据科学判定?3?杂质的归类可以用排除法?结合工
( ?" {1 K4 M- t' Y, F* C* D
& S3 k8 J& o* X% y
艺说明不存在的理由?4?结合分析和实际检测判定是否列入质量标准?5?制剂中
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不比原研高的杂质可不列入质量标准?6?原研中没有?同时不能进行结构确证
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的?需要通过工艺降低到0.1%以下?7?原料和辅料反应产生的杂质?厂家需要考
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虑自己合成。
l& _" r$ j, z, r
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5.Q?如果中试中出现的杂质?在工艺验证时却未出现?是否列入质量标准? A?1?需要考虑自己合成杂质?2?来确定目前方法是否可检出该杂质?3?原
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则是先先说明?再用检测来支持。
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( ?5 ~4 h7 F! B7 C7 T# R
6.Q?讲义P127提到的强制降解?需要对所有杂质进行结构鉴定?还是需要结
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合稳定性试验判断?
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A?1?应先结合对产品讲解机理进行理论分析?再通过强制降解试验看看是否
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出现理论出现的杂质?2?强制降解的杂质不需全部鉴定?3?强制降解是方法学验
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证阶段?稳定性是其后的事情?不可能参照。
3 m- C' X# a1 N+ k1 r, l! X; a
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7.Q?讲义中提到的影响因素试验的限度如何制定?
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A?按货架期标准进行指定。
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8.Q?软胶囊的囊壳如何体现?
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A?1?按辅料?2?其组成表现可以参照包衣处方的表示方法。
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3 y' s$ a# h; B0 y: e$ u
9.Q?包材?如瓶盖、垫片是按配件还是按系统进行相容性考察?
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A?可以增加配件部分。
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10.Q?原料药和合成阶段的质量标准如何定?如何对合成进行评价?
* z+ ?& J5 N0 z8 q9 W9 ^1 I
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A?1)CTD主要针对仿制药?应该是在原料必须了解的基础上的进行的?2?仿
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制药和创新药在这方面有所不同?3?过程中应当进行相应的验证。
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11.Q?固体制剂的相容性有指南?但是液体和半固体如果进行?
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A?1?对半固体?杂质检测只是评价的一个方面?可以结合其它指标如物理性
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能进行评价?2?液体的也一样?可以参考影响因素试验。
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12.Q?非无菌不用马上提交验证报告?是否意味着可以先不做? A?1?如果不做?不能保证连续生产出合格的药品?风险很大?2?美国是允
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许批下来后才进行方法学验证的。
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13.Q?讲义P146中是否中试处方是申报的?拟大生产处方出估算的?2?如何
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C) v! j6 T6 ?& o# G2 |# ^' z0 G1 h6 r
保证混晶与原研一致?因为买不到原料?是否仿制药注册批和你打生产批一致?
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A?1?仿制药有了拟大生产批才能现场检查?新药可以是中试批?2?对于混
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晶?首先需要判定混晶对制剂性能是否有很大影响?如果不大?可以不在意?反之
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需要进行严格控制?可参考FDA指南和CDE电子刊物?3?仿制药注册批和拟大生
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产批是不一样的?后者是现场检查时的批次。
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14.Q?动态检查是按放行标准还是货架期标准考察?
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A?按货架期标准。
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p9 \7 C( {- Q0 \7 P# W/ o% @
15.Q?6类注射剂?可否委托外面进行中试?然后再自己的车间进行工艺验证
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和稳定性考察?这样申报时中试完成6-9个月?工艺验证的2-3个月。
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A?思路可行?但是现实中会遇到很多问题?比如生产设备方面。
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16.Q?稳定性中的使用稳定性?是否需要模拟临床使用的情况?比如滴眼剂?
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是否需要每天打开?挤一滴出来?然后盖上?要考察多少时间呢?
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A1?1?应当模仿临床使用的方法?2?考察时间不得低于临床使用的时间?
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3?还得考察效期不同阶段的使用稳定性。
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A2?临床使用的时间应当是根据稳定性考察的结果来定的?应当在说明书中进行说
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明。
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作者:
黑龙
时间:
2015-11-5 05:50 PM
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