CDE-2012-2015年审评概述汇总 - 药群论坛

阿折地平片（CXHS0700141）审评概述

   目前，国内已经有江苏正大天晴药业股份有限公司的阿折地平原料药、南京正大天晴制药有限公司的阿折地平片（规格8mg,16mg）获准上市。另有一家正在生产现场检查。本品为第3家申报生产。

   阿折地平为二氢吡啶类钙通道阻滞剂，该品最早由日本三共株式会社研制并于2003年2月24日在日本获准上市（商品名为Calblock），有8mg和16mg两种规格。适应症为高血压，每日一次，一次8～16mg。

   本品在国内开展了验证性临床试验，结果提示了本品在主要疗效指标“治疗期末静息血压平均坐位舒张压（MSDBP）与基线值平均坐位舒张压之间的差值”与辉瑞制药有限公司生产的苯磺酸氨氯地平片两组间差异无统计学意义（P>0.05）。但两组间24小时动态血压结果虽统计学无显著差异，但已显示试验组降压效果略差于对照组。在安全性方面，未暴露出说明书之外其他安全性问题。

   综合考虑上述因素，建议批准本品生产。但把本品降压的特点总结到说明书中，以指导临床医生使用。

艾力沙坦酯片（CXHS10000101－102）审评概述

   本品为艾力沙坦酯片，规格为80mg和240mg、拟用于原发性高血压治疗。艾力沙坦酯为血管紧张素II 受体拮抗剂（国内已上市8种该类药物，包括缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦酯、依普沙坦、依贝沙坦、替米沙坦、氯沙坦钾、奥美沙坦酯），为非肽类前体药，在体内胃肠道吸收的过程中被酯酶完全水解成唯一的药理活性代谢产物EXP3174。EXP3174是已经上市药品氯沙坦的代谢物之一，氯沙坦主要通过原形药物及活性代谢物发挥药理作用，据文献报道约14％的氯沙坦在人体肝脏内代谢为有活性的EXP3174，后者与AT1受体结合更牢固，离解常数5倍于其母体。

   本品药代动力学特征：口服吸收较好，经酯水解迅速生成活性代谢产物E3174。E3174的达峰时间为 1.5－2.5h，半衰期约为10h。在60mg到240mg剂量范围内，Cmax与药物剂量比例关系成立；AUClast 随剂量的增加而增加，单次口服本品60mg、120mg和240mg的E3174 AUClast分别为1.33、2.62和4.43 hr*mg/L；单次口服氯沙坦钾100mg，经肝脏代谢生成的E3174的AUClast为4.76 hr*mg/L。每日一次口服240mg时，活性代谢产物在血浆中无明显蓄积。本品活性代谢产物与人血浆蛋白结合率大于 99.7%。食物会降低本品的吸收，Cmax降低了38.4%，AUClast降低了35.5%。未进行特殊人群药代动力学研究，未进行药物相互作用研究。

   进行了283例高血压受试者8周的与氯沙坦钾比较的量效关系试验，结果显示艾力沙坦酯80、160、 240mg 和氯沙坦50mg 组的坐位血压相比基线时平均下降了8.18/5.84、11.14/7.71、12.48/8.82 和 12.22/7.89 mmHg。治疗8周后艾力沙坦酯80、160、240mg和氯沙坦50mg组的坐位血压恢复正常（指 SBP/DBP＜140mmHg/90mmHg）百分比分别为：39.13%、47.06%、50.00%和44.29% ，各组间均无统计学差异。其中艾力沙坦酯240mg组降压疗效与氯沙坦钾50mg的降压疗效最接近。没有发现特别的安全性问题。

   进行了2项关键性临床试验，一项为与氯沙坦钾比较，一项与安慰剂比较，研究周期均为12周。结果提示本品艾力沙坦酯片240mg的降压疗效不劣于氯沙坦钾50mg，起效早，并且在不同治疗时间的降压一致性更好，波动更小。艾力沙坦酯240mg的谷/峰比值大于0.6，该药一日给药一次可以维持24小时的降压效果。与安慰剂组比较，治疗8周后两组舒张压下降值之差为2.6mmHg（艾力沙坦酯组下降 9.98 mmHg、安慰剂组下降7.40 mmHg），组间有统计学差异（P=0.0066）。

   进行了124例受试者进入后56周的长期访视研究，治疗16周至治疗64周，各访视点的坐位舒张压/收缩压相比基线水平表现为稳步下降的趋势，当下降到一定水平后，收缩压约在治疗32周后、舒张压约在治疗40周后即趋于稳态。治疗16周至治疗64周，综合各访视点的达标率/有效率，总体有效率大于70%、总体达标率大于60%。艾力沙坦酯片（240mg）一年期治疗中、低危原发性高血压患者具有较好的安全性与耐受性。

   基于上述，认可本品用于目标适应症的有效性和安全性。但是，由于申办人未进行特殊人群药代动力学研究和药物相互作用研究，也未在大样本量人群进行长周期的心血管事件观察，也未进行与脏器保护相关研究，临床应用过程中仍有潜在风险。建议申办人在上市后进行相应研究，进一步积累数据以控制风险。
　

度他雄胺软胶囊（JXHS0900055）审评概述

   良性前列腺增生症为男性常见疾病，目前药物治疗以?受体阻断剂、5?还原酶抑制剂为主。国内已上市5?还原酶抑制剂仅有非那雄胺。度他雄胺是由葛兰素公司研究开发的第2代5?还原酶抑制剂，于 2002年在境外即已获准用于良性前列腺增生症治疗，迄今上市的国家包括瑞典、美国、澳大利亚、瑞士、英国、挪威、法国、日本、韩国等。本品上市剂型为胶囊剂，规格为0.5mg。用法用量为：推荐剂量为每次一粒（0.5mg），每日一次，口服。

   本品曾在美国进行过系列临床试验，其中有三项为期两年的安慰剂对照、双盲、国际多中心的大规模临床研究，有效性指标采用的是美国泌尿学会症状指数、最大尿流率以及急性尿潴留和良性前列腺增生相关手术的发生率。结果提示了本品在每次一粒（0.5mg）、每日一次推荐剂量条件下用于目标适应症的有效性，并具有可以接受的安全性基础。

   本次申请为按批件要求完成临床试验后申请进口。本品在国内完成了随机双盲安慰剂对照临床试验，其药代动力学研究获SFDA豁免。该试验采用前列腺总体积作为疗效评价指标，经讨论认为作为替代指标有一定依据；次要疗效指标美国泌尿学会症状指数及最大尿流率；同时重点观察了双氢睾酮水平。结果提示本品在每次一粒（0.5mg），每日一次剂量条件下，在主要疗效指标前列腺总体积的改善明显优于安慰剂，在次要疗效指标有改善趋势，血清双氢睾酮显著降低。提示本品目标适应症的有效性。在本临床试验中也没有观察到严重不良反应。本品在全球多个发达国家上市，采用统一剂量在国外广泛使用已有9年历史。认为本品进口国内，有一定的安全性和有效性基础。

卢立康唑乳膏（CXHS1000237-38）审评概述

   卢立康唑为咪唑类抗真菌药物，由日本农药株式会社首先研制开发，2005年4月11日在日本上市，上市剂型有乳膏剂和溶液剂，规格均为1.0%（5g：50mg；10g：100mg）。该品种在日本进行了多个适应症临床试验，其中以足癣患者为受试者的临床试验样本量最大，共562例患者参加，而体癣，股癣，念珠菌病，白癜风患者则分别为77例、14例、57例、57例。尽管后4个适应症人群的临床试验研究样本量较小，但也均获得日本批准。其乳膏剂适应症：用于足癣、体股癣、皮肤念珠菌病及花斑癣。用法用量：涂于患处，每天一次。

   本品为仿日本上市卢立康唑乳膏，规格为1.0%。适应症与日本相同。药学研究提示本品质量可控。

   提供了卢立康唑乳膏治疗足癣的临床研究报告。

   该研究为随机、双盲、阳性药物平行对照试验设计。受试者为确诊为足癣（不包括角化过度型）、且真菌直接镜检阳性成年患者。试验药为本品；对照药为拜耳医药保健有限公司生产的1%联苯苄唑乳膏。将420例患者随机分到对照组（4周）、试验药短疗效组（2周）、试验药长疗效组（4周），三组真菌培养阳性率分别为84.29%、76.43%和77.14%。用药方案为取适量药物涂于患处，每日1次。有效性评价指标包括：（1）以临床症状体征积分变化率评定的四级临床疗效标准（痊愈、显效、进步、无效）；（2）真菌学疗效评价。安全性评价方法：常规实验室检查包括血常规、尿常规及肝功能、肾功能检查，以及不良事件观察。

   在用药后2周、3周、4周，分别对临床疗效指标和真菌学指标进行了评价。结果三组间两指标在各时间点均没有统计学差异。从治疗过程分析，试验组和对照组在治疗2周时疗效均不明显，在3周时疗效均明显增加，在4周时疗效没有进一步增加。停药后2周各组间没有统计学差异，真菌清除率分别为83.97%、91.79%和91.73%。对不同疗程间进行比较，试验组治疗2周和4周有效性指标在各时间点均没有统计学差异。结果提示，对于目标适应症用药2周即可达到有效治疗目的，但疗效在3周时表现最为明显。在本品临床试验中共有14例不良事件，4例为局部不良反应。试验组不良事件主要为转氨酶异常、尿红细胞阳性、局部干燥、皲裂、红肿等，其中局部刺激症状与试验药物有关。未出现严重不良事件。

   审评认为，在日本进行了多个适应症临床试验，文献数据提示了该品用于目标适应症的有效性和安全性。本品在国内开展了足癣适应症临床试验，结果提示本品对目标适应症疗效与对照药联苯苄唑乳膏相当，不良反应为皮肤局部不良反应。对于未开展适应症，认为本品为局部用药局部起效品种，可以借鉴国外临床试验数据，不再做临床试验要求。

   基于上述，认为推荐本品用于目标适应症有一定有效、安全和质量可控基础。

米诺地尔喷雾剂（CXHS0800274、CXHS0800275）审评概述

   米诺地尔为血管扩张药物，具有松弛血管平滑肌和交感神经对血管收缩作用。其喷雾剂于1988年在美国上市，适应症为用于治疗脱发。1996年FDA相继批准2%、5%米诺地尔溶液（商品名为Regaine）作为OTC产品上市，5%规格仅限于男性使用，2%规格可用于女性。我国已有溶液剂和酊剂上市,并按 OTC管理。

   本品为米诺地尔喷雾剂，其浓度规格有5%(60ml:3g，每喷含米诺地尔7mg）和2%（60ml:1.2g，每喷含米诺地尔2.8mg）两种，系仿国外上市剂型，也系国内品种改剂型。现申办人完成临床试验申报生产，并附加OTC申请。

   提供了完成的随机、阳性对照临床试验报告。该研究以斑秃患者为研究对象（病变程度I-IV级，即头发脱落≤79%），以2%和5%米诺地尔溶液为对照。主要疗效指标为对皮损头发再生情况的综合评价。用法用量为：外用，每日早晚各用1次，每次1ml，连续用药4个月。临床试验结果提示本品疗效与米诺地尔溶液在主要疗效指标基本一致。本品为改变国内剂型品种，与美国上市剂型相同，该剂型与国内现有溶液剂和酊剂比较，具有可直接喷于患处和分布更为均匀特点。本品在临床试验中未暴露出严重不良事件，试验与对照组暴露出的不良事件均为轻度，主要表现为局部瘙痒和头皮瘙痒。

   本品药学研究提示本品质量可控，临床研究提示本品疗效与国内已上市溶液剂相当，且本剂型具有方便应用和分布均匀的特点。审评认为推荐本品给患者使用获益大于风险，建议批准本品生产。根据国家局药品评价中心建议，本品按处方药管理。

   注：本品已进行过生产现场检查。

普瑞巴林胶囊（CXHS0900275/76/77）审评概述

   普瑞巴林（Pregabalin），为γ-氨基丁酸受体拮抗剂，与中枢神经系统中电压门控钙通道辅助性亚单位（α2-δ蛋白）结合，具有抗癫痫、止痛和抗焦虑作用。

   FDA和欧盟于2004年批准辉瑞公司的普瑞巴林胶囊上市，目前FDA和欧盟均批准的适应症为糖尿病性周围神经病变有关的神经痛，疱疹后神经痛和辅助治疗成人部分性癫痫发作。此外，欧盟于2006年3 月还批准用于治疗广泛性焦虑障碍，2006年9月批准治疗成人中枢神经痛（包括脊髓损伤、卒中和多发硬化伴随的神经痛）；2007年在美国获得批准用于治疗纤维肌痛。我国也于2010年7月批准辉瑞公司的普瑞巴林胶囊进口上市，规格包括25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg和300mg，批准适应症为疱疹后神经痛。

   本品为普瑞巴林胶囊，规格为25mg、75mg、100mg，申报适应症为：添加治疗成人部分性癫痫发作。用法用量为：普瑞巴林适于餐前或者餐后口服。当确定停用普瑞巴林时，应在一周内慢慢将剂量减至最低。普瑞巴林添加治疗成人部分性癫痫发作的有效剂量为150-600mg/天。分2～3次服用。普瑞巴林的疗效和不良反应与剂量相关。推荐患者起始剂量为150mg/天（一次75mg，一天二次；或者一次50mg，一天三次）。根据患者对普瑞巴林的应答和耐受性，日剂量可最大增至600mg。该用法用量与美国上市品种相同。按申办人按批件（2006L03250）要求完成临床试验申报生产。

   （1）美国FDA批准的普瑞巴林胶囊的抗癫痫适应症表述为：用于成人部分性癫痫发作的加用治疗。其上市的3个关键性试验设计主要内容大体相似：采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验设计；受试者为成人部分性癫痫发作患者，在8周的前瞻性基线期至少有6次以上的发作；有1-3个基础抗癫痫药；双盲治疗期12周；主要疗效指标为发作频率减少比率，次要疗效指标为反应率。试验结果确证了该品用于成人部分性癫痫发作的加用治疗的疗效和安全性。

   （2）本品临床试验设计与国外关键性试验大体相似。本品临床试验结果与前述3项国外关键性试验结果比较如下：国外试验有效性结果为，在150mg至600mg剂量范围内，反应率为30%至50%，同期安慰剂组反应率为10%至15%左右；本试验结果为，试验组反应率40.24%，安慰剂组22.84%。本试验结果与国外试验比较，试验组结果基本一致，而安慰剂组稍高。基本验证了本品用于部分性癫痫发作加用治疗的有效性。由于本品未进行过以原研产品为参比制剂的生物等效性研究，尚不能完全继承该品境外系统的有效性和安全性数据，本品是否具有与原研产品可替换性尚不明确。安全性方面未超出国外报道的不良反应。

   基于上述数据，认为本品用于该目标适应症有一定疗效和安全性基础，建议批准本品生产。由于本品是否具有与原研产品一致的有效性和安全性谱尚不明确，建议本品上市后进行以原研产品为参比制剂的生物等效性研究，待完成并提交生物等效性研究报告后，再完善本品说明书。
　

羟尼酮原料与胶囊（CXHB1000416、417）审评概述

   由日本盐野义制药株式会社生产的吡非尼酮片（200mg）于2008年10月在日本获批准上市，用于特发性肺纤维化治疗。在MICROMEDEX(R)并未给予该品很高评价，认为就原发性肺纤维化适应症，有效性证据尚有待商榷，证据强度为B级，推荐级别为III级。

   目前，尚没有有效治疗肝纤维化药物。本品为吡非尼酮改构，拟用于治疗肝纤维化。由于在在申报临床试验时非临床研究不够完善，SFDA作出了分阶段开展临床试验的审批结论。由于非临床研究中药效学研究尚不完善，没有足够强度提示本品具有抗肝纤维化作用，所以要求申办人在Ⅰ期临床试验期间采用代表性的动物模型进一步探索本品的抗肝纤维化作用。由于两种动物长期毒性试验结果均提示肝脏为毒性靶器官，提示关注包括肝毒性在内的毒副作用。

   本次为完成Ⅰ期临床试验申请Ⅱ期临床试验，提供了完成的Ⅰ期临床试验报告、补做的药效学研究，以及拟开展的Ⅱ、Ⅲ期临床试验方案。

   就Ⅰ期临床试验，审评重点关注其安全性。在多次给耐受性试验，试验组出现3例（试验组为12例健康志愿者）肝功异常，明显高于对照组（1例肝异常，对照组为8例健康志愿者）。在专家咨询会上，与会药理毒理专家和临床专家认为，两种动物长期毒性试验结果均提示肝脏为毒性靶器官，临床试验中试验组暴露出明显的、多例的肝酶升高，表明肝损伤与药物相关。审评回顾已上市吡非尼酮安全性信息，该品也有引起肾功能和肝功能损害的潜在风险。

   由于本品拟用于有肝损害的肝纤维化患者，审评结合在非临床试验和临床试验中暴露出的安全性信息，认为拟在有肝功能损害的肝纤维化患者开展的Ⅱ期临床试验不具备安全性基础。

碳酸镧咀嚼片（JXHS1000080～82）审评概述

   高磷血症是血管钙化一项独立危险因素，而血管钙化既是终末期肾病早期严重事件，也是终末期肾病患者心血管疾病高发病率和高死亡率的主要原因。高磷血症的治疗主要包括饮食限磷、透析治疗、磷结合剂应用，以及甲状旁腺切除等。现有治疗措施尚不能满足临床用药需要。本品碳酸镧咀嚼片为磷结合剂，2004年美国等国已批准可用于终末期肾病患者降低血清中磷酸盐浓度。本次为完成临床试验后申请进口。

   高磷血症是血管钙化一项独立危险因素，而血管钙化既是终末期肾病早期严重事件，也是终末期肾病患者心血管疾病高发病率和高死亡率的主要原因。高磷血症的治疗主要包括饮食限磷、透析治疗、磷结合剂应用，以及甲状旁腺切除等。现有治疗措施尚不能满足临床用药需要。本品碳酸镧咀嚼片为磷结合剂，2004年美国等国已批准可用于终末期肾病患者降低血清中磷酸盐浓度。本次为完成临床试验后申请进口。

   本品在国内开展了258例的前瞻性、剂量递增、随机、双盲、安慰剂对照试验。试验过程可分为3个步骤，第一步骤是为期0-3周的药物洗脱期，第二步骤是为期4周的开放标记剂量滴定期，第三步骤则是为期4周的随机双盲剂量维持期。经过0-3周的洗脱，符合条件的受试者全部接受4周的碳酸镧剂量滴定，滴定期末受试者按照1:1的比例随机分配到试验组和对照组，接受4周的碳酸镧或安慰剂的剂量维持治疗。碳酸镧咀嚼片（规格500mg）用法用量为：餐中，充分咀嚼药片后与食物一同吞下。试验中起始剂量为1500mg/日，可逐渐增加至3000mg/日。主要有效性指标为维持期末的血磷水平相对基线的变化量。次要有效性指标：维持期末血磷浓度控制在目标水平以下的患者比例；滴定期及维持期每次访视的血磷水平；维持期末对药物有反应的患者比例（反应定义为与治疗前相比，血磷水平下降超过25%）。维持期每次访视的钙磷乘积及维持期末的iPTH水平。结果提示本品在主要疗效指标优于安慰剂组。安全性方面，主要不良反应为胃肠道不适，如恶心、呕吐和低钙血症。国外LAM-IV-302试验研究中报告较多的不良事件为恶心（18.4％）、呕吐（13.5%）、腹泻（9.8%）、腹痛（6.1%）和便秘（6.1%），其中维持期碳酸镧组发生率较高的不良事件是恶心6.0%、呕吐6.0%和腹泻4.0%。本试验结果与国外试验报告的不良事件情况类似，但恶心、呕吐以外的胃肠道不良事件发生率低。

   结合国内外临床试验数据，认为本品在推荐剂量条件下用于目标适应证有一定有效性和安全性基础。

硝酸奥昔康唑乳膏（CXHS0900231）审评概述

   硝酸奥昔康唑是咪唑类抗真菌药物，硝酸奥昔康唑外用制剂在美国、欧洲、日本等多个国家上市。美国上市制剂为1%（以奥昔康唑计）OXISTAT乳膏、洗剂；日本已上市制剂为OKINAZOLE软膏剂、溶液剂。我国未见硝酸奥昔康唑原料及制剂上市。

   在美国上市两剂型进行了3项关键性临床试验。

   该品乳剂开展了一项体外透皮吸收药代动力学研究，按2.5 mg/cm2给药后5小时，对表皮层、真皮浅层、真皮深层进行药物浓度检测，浓度依次为16.2、3.64和1.29μmol。该品又开展了两项以足癣为研究对象的临床试验，共281例确诊病例随机分到洗剂每日2次、洗剂每日1次和基质对照组三组。研究周期为4周。在治疗结束后2周时随访真菌清除率和临床治愈率。真菌清除率在治疗组每日1次、治疗组每日2次和基质组分别为77%、79%、33%，临床治愈率分别为52%、43%、14%，在两项指标试验各组均优于基质对照组，但两治疗组间没有显著差异。

   该品洗剂在美国开展了一项以足癣为研究对象的临床试验，共332例确诊病例随机分到洗剂每日2次、洗剂每日1次和基质对照组三组。研究周期为4周。在治疗结束后2周时真菌清除率和临床治愈率。真菌清除率在治疗组每日1次、治疗组每日2次和基质组分别为67%、64%、28%，临床治愈率分别为41%、34%、10%，在两项指标试验各组均优于基质对照组，但两治疗组间没有显著差异。

   本品国内开展了1项随机对照临床试验。

   该试验是以足癣为研究对象的多中心、随机、双盲、阳性药物临床试验。共240例确诊病例随机分到硝酸奥昔康唑乳膏组（每日1次）和联苯苄唑乳膏组。研究周期为2周。用药周期为4周。在疗前、治疗中（用药2周）、治疗结束时（用药4周）、治疗结束后2周随访。观察指标为真菌清除率和临床治愈率。停药2周后试验组和对照组临床治愈率35.71%和37.50%。试验组和对照组真菌清除率分别为96.43%和93.75%，未清除率分别为3.57%和6.25%。试验和对照两组在两项指标均没有统计学差异。

   评价：本品为局部给药、局部起效品种。在美国相同制剂，既进行过体外透皮吸收药代动力学研究，结果提示活性药物在表皮和真皮层均有穿透，又进行过以空白基质对照的随机对照临床试验，结果提示了该品乳剂或洗剂的绝对疗效和安全性。就本品临床疗效评价。审评关注两点：（1）本品释药行为和组织穿透情况，由于前期未进行药学释药行为比较，也未进行药代动力学研究，尚不清楚本品与国外同品种释药行为是否一致。（2）本品疗效情况，本品为仿国外上市制剂，随机对照临床试验设计和实施基本与境外一致，结果提示本品疗效和对照药相当。对本品疗效和境外数据显示出的疗效进行比较，不同区域间疗效也基本一致。考虑到本品为局部用药、局部起效品种，且初步临床试验提示了本品的疗效和安全性。经讨论，不再对药代动力学部分进行要求。

   基于上述建议批准本品生产，说明书按照境外说明书进行修订。

盐酸普拉克索片（JXHS0900064）审评概述

   不宁腿综合征( RLS) 是一种常见感觉运动障碍性疾病,其发病率约为5%～10%。目前，多巴胺类药物是原发性RLS首选治疗。

   盐酸他利克索为第二代强效、选择性非麦角碱多巴胺D2受体激动剂，于2006年分别在欧盟和美国获准用于治疗原发性中度至重度不宁腿综合征（RLS)的适应症，上市剂型为片剂，规格为0.125mg、 0.25mg 和1.0mg。建议起始剂量为0.125mg，睡前2～3小时服用，每日一次。如果患者需要更大的缓解症状，可以每4～7天增加一次剂量，最大日剂量不超过0.75mg。

   本品在境外获准用于该适应症治疗主要依据4项安慰剂对照试验，在大约1000名患有中度到非常严重的不宁腿综合征的患者中，对普拉克索的疗效进行了评估。本品的疗效在对照试验中治疗长达12周的患者中得到了证实，同时显示本品的疗效可以持续超过9个月。普拉克索的疗效在开放性后续试验中持续了长达1年的时间。在一项超过26周的安慰剂对照临床试验中，在中度至重度的不宁腿综合征患者中证实了普拉克索的有效性。

   本品在国内完成药代动力学研究和随机对照临床试验。

   12名健康中国受试者单剂量口服普拉克索0.125mg和0.25mg，结果表明不同剂量间的吸收程度呈现线性动力学过程，与国外文献数据比较基本一致。

   随机对照临床试验为安慰剂对照临床试验有306例患者（试验组：对照组为203：103）参加，给药方案为每日一次，每晚睡前2-3小时服用。最初4周为剂量调整期，按照0.125 mg 、0.25 mg、0.5 mg 、0.75 mg的顺序加量。第5-6周为剂量维持阶段。主要疗效指标为国际不宁腿综合征研究小组（IRLSSG）RLS严重程度量表（IRLS）评分第6周末相对于基线的改变，以及临床总体印象-改善量表（CGI-I）评价为“明显改善”和“非常明显改善”的患者百分比。在口服盐酸普拉克索片治疗6周后，试验组患者在主要疗效指标的改善方面均优于安慰剂组。普拉克索最常见不良事件为头晕、嗜睡、头痛、恶心、腹部不适、失眠等，多为轻中度，发生率高于5.0%。

   本品不宁腿适应症在美国和欧盟已获准5年，有较好的临床试验背景和临床应用经验。本品在国内进行的临床试验采用国外推荐剂量，也证实了本品目标适应症的有效性，在中外临床试验中暴露的安全性问题具有可以接受的安全性基础，建议批准进口。
　

注射用甲磺酸法舒地尔（CXHS0800314）审评概述

   1996年，法舒地尔作为首个Rho激酶抑制剂在日本获准上市，适应症：改善和预防蛛网膜下腔出血术后的脑血管痉挛及引起的脑缺血症状。用法用量：一次30mg（以盐酸法舒地尔计），用50～100mL的电解质溶液或葡萄糖溶液稀释后静脉滴注，每次约用30分钟，一日2～3次。本剂在蛛网膜下腔出血术后早期开始应用，一般应用2周为宜或遵医嘱。2001年8月原研产品获准进口。国内已有国产盐酸法舒地尔注射液（2ml：30 mg以盐酸法舒地尔计）上市。

   本品甲磺酸法舒地尔系在盐酸法舒地尔基础上改酸根。
   申办人提供了国内完成的药代动力学研究报告和随机对照临床试验报告。

   药代动力学研究包括两部分：一部分为在中国健康志愿者进行的单次静滴甲磺酸法舒地尔和盐酸法舒地尔的药代动力学比较，一部分为多次静滴甲磺酸法舒地尔的人体药代动力学研究。在比较药代动力学，12名健康志愿者（男女各半），两个周期内分别单次静脉滴注甲磺酸法舒地尔或盐酸法舒地尔，两次给药间隔为3天。采用HPLC－MS/MS法测定“法舒地尔”和“羟基法舒地尔”，采用的统计学方法不是常规的等效性统计方法，而是采用差异性检验方法。从初步结果分析，试验药物与对照药在“法舒地尔”和“羟基法舒地尔”暴露情况基本一致。在多次给药研究，10名健康受试者，每日3次静脉滴注甲磺酸法舒地尔，连续给药10次。与单次给药比较，“法舒地尔”和“羟基法舒地尔”均没有蓄积。

   随机对照研究采用多中心、随机、双盲双模拟、阳性药物平行对照设计，以国内已上市的盐酸法舒地尔注射液为对照药，观察试验药物注射用甲磺酸法舒地尔对蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛及脑缺血症状的疗效与安全性。96例确诊为蛛网膜下腔出血、行动脉瘤夹闭术或动脉瘤栓塞术后出现的脑血管痉挛及脑缺血症状患者随机等量分到试验组和对照组。主要疗效指标为：美国国立卫生院神经功能缺损评分（NIHSS评分），以及CT疗效（未见新的脑梗塞区为有效，可见新的脑梗塞区为无效）。按说明书用法用量治疗2周。结果提示试验组不劣于对照组。

   本品开展的临床试验不完善：（1）在药代动力学研究，对于改酸根品种，审评重点关注改变酸根前后原药和活性代谢产物药代动力学行为是否一致，采用生物等效性研究评价方法较为适宜。（2）对于随机对照临床试验，非劣效界值设置依据不充分，其把握度也没有统计学考虑。
   但是，考虑到甲磺酸法舒地尔为在盐酸法舒地尔基础上改酸根，甲磺酸法舒地尔进入体内后即解离为法舒地尔，理论上与盐酸法舒地尔体内行为一致。结合初步的药代动力学比较结果，认为试验药物与对照药体内的“法舒地尔”和“羟基法舒地尔”暴露情况基本一致。随机对照临床试验由于设计存在缺陷，不能得出试验药非劣于对照药结论，但从初步数据分析，两者在主要疗效指标结果趋势一致。

   就本品临床获益，由于本品和盐酸法舒地尔体内活性成份一致，临床获益更多借用盐酸法舒地尔数据。盐酸法舒地尔在日本进行了两项关键临床试验，一项为随机双盲安慰剂对照临床试验，一项为随机双盲剂量对照试验。近期观察指标包括血管痉挛发生率（造影）、脑内低密度灶（CT）、有症状的血管痉挛发生率，远期观察指标为格拉斯哥预后评分，该指标能较好地反映临床获益。结果提示近期观察指标和远期观察指标均有明显改善，治疗1个月以后，使用盐酸法舒地尔使预后不良的病人(1个月后格拉斯哥预后评分为中度残疾及以上)减少了54％。本品在国内开展的临床试验样本量较小，仅初步提示本品疗效与盐酸法舒地尔相当。

   就本品安全性，原研企业说明书提供如下安全性信息，在应用盐酸法舒地尔的5,569例中，660例 (11.85%)出现不良反应。主要有AST(GOT)、ALT(GPT)、ALP、LDH升高等肝功能异常431例(7.74%)，颅内出血96例(1.72%)，低血压33例(0.59%)等。在本品随机对照临床试验中，试验组有2例患者发生不良事件，1例为药物过敏，程度为中度，很可能与研究药物有关，暂停用药后缓解；另一例为呼吸停止，为重度不良事件，病因为脑组织弥漫性水肿，经降颅压治疗无效死亡。对照组1例患者发生不良事件，为轻度头痛，未停用研究药物，继续用药症状缓解。

   就本品获益与风险分析，应用法舒地尔（盐酸或甲磺酸）能改善和预防蛛网膜下腔出血术后的脑血管痉挛及引起的脑缺血症状，但存在包括颅内出血在内的严重风险。因此，本品应在发生紧急情况时可采取充分措施的医疗机构使用。在使用本品时，应充分观察临床症状及计算机断层摄影，若发现颅内出血，应停药并予以适当处置。使用本品有时会出现低血压，应注意血压变动。使用本品可导致肝功能异常，肝功能不全患者应慎用。本品与盐酸法舒地尔仅有应用2周的用药经验，应把2周作为应用的目标时限。

唑尼沙胺片（JXHS1000011）审评概述

   唑尼沙胺为磺胺类抗惊厥药物，由大日本住友制药株式会社开发，于1989年在日本首次上市（商品名Excergran），于2000年3月该品胶囊剂获在美国上市（商品名Zonegran），规格为100mg和25mg两种，在美国批准适应症为：成人部分性癫痫发作的加用治疗。用法用量为：初始剂量每天100mg，最大可调整至每天600 mg，一般建议不超过每天400 mg，每日一次或分两次服用。欧洲在2005年通过 EMEA集中审评获批上市，为25mg、50mg和100mg三种规格的胶囊，适应症和用法用量同美国。

   国内已有同品种于2009年获准上市。本品为大日本住友制药株式会社研制的唑尼沙胺片，规格100mg ，现按临床试验批件（批件号：2005L01262）完成临床试验后，申请从日本进口国内。

   该品依托3项临床试验（2项在美国，1项在欧洲）在美国获准上市。3项多中心双盲安慰剂对照临床试验共纳入癫痫部分性发作患者499例（299例女性，290例男性），在美国开展的临床试验中，80% 以上为高加索人，在欧洲开展的所有试验中，均为高加索人。该研究为添加试验，在既往治疗基础上添加该品或安慰剂。主要疗效指标为部分性癫痫发作频率减少的百分数（%）中位值，次要疗效指标为发作下降50%以上患者比例。

   在试验1（研究周期为5-8周），试验组（n=98）与基线比较癫痫部分性发作下降百分数的中位数为 40.5%，安慰剂组（n=72）为9.0%；试验组发作下降50%以上患者比例41.22%，安慰剂组为22.2%。均有统计学差异。在试验2（研究周期为5-12周），试验组（n=69）与基线比较癫痫部分性发作下降百分数的中位数为29.6%，安慰剂组（n=72）为-3.2%，有统计学差异；试验组发作下降50%以上患者比例29.0%，安慰剂组为15.0%，无统计学差异。在试验3（研究周期为5-12周），试验组（n=67）与基线比较癫痫部分性发作下降百分数的中位数为27.2%，安慰剂组（n=66）为-1.1%；试验组发作下降 50%以上患者比例28.0%，安慰剂组为12.0%。均有统计学差异。年龄、性别、种族等没有发现有差异。

   提供了国内完成的药代动力学研究报告和随机对照临床试验报告。本品在国内进行了100mg和300mg两个剂量单次给药药代动力学研究。药代动力学呈现剂量依赖的线性动力学特征。血浆中唑尼沙胺的Cmax分别为：0.750±0.086μg/ml和3.784±0.505μg/ml；Tmax 分别为：4±0.94h和3.1±1.73h；AUC0-t分别为：53.7±9.5μg?h/ml和244.3±34.0μg?h/ml。主要药代动力学数据与国外数据大体一致。在国内进行了随机双盲安慰剂对照添加临床试验。受试者为部分性癫痫发作患者。试验分为基线期（12周）、双盲治疗期（4周加量期+12周维持期）和开放期。主要疗效指标为部分性癫痫发作频率（CP+SP+SGS）减少的百分数（%）中位值。共入选病例240例，238例进入SS数据集。ITT分析集纳入 237例（试验组119人，对照组118人）。部分性癫痫发作频率（CP+SP+SGS）减少的百分数（%）中位值：FAS数据集分析显示，试验组显著高于对照组（48.42%比26.58%，p=0.028），两者之间有显著的统计学差异。次要指标也有不同程度改善。

   不良事件总体比较：在双盲期研究中，总计95 (79.2%) 名试验组患者发生了311例次不良事件，对照组 75(63.6%)名患者发生了210例次不良事件，不良事件以轻度到中度为主。两组最常报告的与药物相关不良事件为食欲下降、嗜睡、头疼、头晕、恶心、上呼吸道感染以及体重下降等。这些都与药物说明书和研究者手册中载明的常见不良事件一致。

   本品在境外进行了3项临床试验，总样本量也只有499例，结果提示了本品的有效性和安全性。本品在国内进行了1项临床试验，也独立验证了本品用于目标适应症的有效性。对试验结果与美国FDA批准说明书中3项临床试验信息进行比较，本品临床试验设计与境外试验基本一致，均为多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照添加设计，主要有效性指标和次要有效性指标一致。国内疗效与国外接近但偏高，尤其是安慰剂反应较高。但本试验结果在主要疗效指标上试验组明显优于安慰剂组，结果可接受。

   基于上述，审评认为，将本品按境外说明书推荐给国人有一定有效性和安全性基础。

吡非尼酮胶囊评价概述

   特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF）是一种原因不明并以普通型间质性肺炎为特征性病理改变的慢性炎症性间质性肺疾病。现有资料显示，IPF发病年龄以50至70岁人群为多，其中位存活时间仅为2.8年，严重危害人类健康。据文献报道，IPF确诊后1年，2年，5年生存率分别只有59％，53％和36％。该疾病发病率很低，属于罕见病，目前尚无有效治疗手段。

   吡非尼酮（Pirfenidone）是美国Marnac Inc于上世纪70年代开发的小分子化合物，其抗纤维化机制尚不清楚，但已证明吡非尼酮为有效的细胞因子抑制剂，通过参与调解某些因子，抑制成纤维细胞的生物学活性，导致细胞增殖受抑，基质胶原合成减少。该品种已于2008年10月在日本上市，规格200mg，商品名为Pirespsa，按孤儿药批准用于特发性肺纤维化。用法用量：“初始剂量200mg/次，3次/日；而后以每次200mg剂量逐渐增加，直至增加到每次600mg，3次/日为止（最好在2周内增至此剂量）”。目前也已在欧盟上市。

   该品种在日本和欧美完成的临床试验结果显示，用于中到重度肺功能受损的受试者，对其治疗后第52周时的肺活量改变评估和第72周时的用力肺活量（FVC）改变评估，均显示较安慰剂组有明显改善。本品在我国完成了健康志愿者的药代动力学研究，研究结果与国外文献报道基本相似。在特发性肺纤维化患者开展了随机、双盲、安慰剂对照、伴有基础治疗、剂量探索性设计的临床试验，主要观察对患者肺功能、六分钟步行试验及生存率的影响。结果显示在治疗12个月后，在肺氧弥散功能方面的改善显著优于安慰剂组，这对于改善此类病人的症状和生活质量方面发挥重要作用的。

   较常见的不良反应为胃肠道和皮肤反应，轻到中度光敏反应，以及肝酶升高，提示吡非尼酮有潜在的肝损伤作用。因此，在用药人群需关注肝功能的监测，并根据肝功能状况及时停药。本品的说明书参考国外上市同品种制定。

   本品针对的疾病属于罕见病，研究的病例数较少，研究时间相对简短，全球的研究结果均未显示对于此类患者生存期延长的优势，但本品的上市，可以为愿意改善症状和提高生活质量的患者提供一种治疗选择。

达沙替尼片评价概述

   慢性粒细胞性白血病（简称慢粒，CML），是一种起源于造血干细胞的恶性增殖性疾病，约占成人白血病的15-20%，发病率为1-2/10万，属于较为常见的白血病。在各个年龄阶段均可发病，以中老年病例为常见。传统的治疗方法为化疗，能够快速减少白细胞数量，但毒副作用很大，难以延长慢性期和改善有效的总体生存。异基因造血干细胞移植是目前唯一有希望根治CML的方法，但大部分病人年龄较大，不适合接受治疗。近年来，随着分子靶向治疗药物的研究进展，针对在95%CML病人中表达的Bcr-Abl融合蛋白的伊马替尼成为目前CML治疗的一线药物。但随着其大量临床应用，耐药和不耐受的问题日益凸显，之后诺华公司进一步研制了尼洛替尼用于伊马替尼耐药和不耐受的CML慢性期的药物。上述两个分子靶向药物已进口我国。

   达沙替尼（Dasatanib,BMS-354825）是一种强效的酪氨酸激酶多靶点抑制剂。为继尼洛替尼之后另一个用于伊马替尼耐药和不耐受的CML慢性期的药物。与针对Bcr-Abl融合蛋白单靶点的伊马替尼和尼洛替尼相比，达沙替尼属于多靶点药物，对5种关键性致癌酪氨酸蛋白激酶，即BCR-ABL、SRC、c-KIT、PDGFR和Ephrin（EPH）均有作用。该产品最早由百时美施贵宝公司研发，2006年6月在美国获准上市， 11月在欧盟上市。商品名：SPRYCEL。目前达沙替尼片已在64个国家获得上市批准。

   该产品自2003年开发起，迄今在国外共进行了8项I期研究、5项II期研究和2项III期研究，全球接受该药治疗的患者已经达4000例。在伊马替尼耐药和不耐受的患者，本品和尼洛替尼均使用了主要细胞学缓解作为观察终点。随访2年的研究结果表明，本品的缓解率为63%，略高于尼洛替尼58%，有较为肯定的血液学和细胞学缓解。不良反应方面，本品主要不良反应为骨髓毒性和体液潴留，骨髓毒性发生率的绝对值与尼洛替尼相似。

   该品种在中国完成了一项单臂无对照试验，包括59例慢性期和60例中进展期CML（25例加速期、35例急变期）的研究作为支持在中国上市的依据。研究数据显示，国内外CML患者在同样剂量下（慢性期100mg qd,进展期70mg bid），具有相似的安全有效性结果, 报告的不良反应基本在同类药物预期范围内，进行剂量调整的患者比例国内外基本一致。中国患者报告的总的严重不良事件更少，中国患者报告的药物相关体液潴留事件较少，有可接受和可控制的安全性。

   虽然在中国患者的研究为单臂无对照设计，但采用的疗效观察指标为血液学缓解、细胞遗传学缓解等客观指标，可以提示其临床疗效；国外最初批准该产品上市也是基于无对照试验；同时，目前对于伊马替尼耐药或不耐受的CML病例，治疗手段有限，仅有诺华公司尼洛替尼获得批准，此前尼洛替尼也基于类似的研究和同样的审评原则获得了进口注册批准。因此，基于全球的研究结果和在中国完成的研究数据，可以支持本品在我国对于伊马替尼耐药或不耐受的CML使用的安全性和有效性。同意批准进口。

钆弗塞胺注射液评价概述

   钆弗赛胺是由螯合剂（氟塞胺）和顺磁性粒子钆（III）形成的一种络合物。钆弗赛胺是一种顺磁性物质，当置于磁场中时，可形成磁矩，相对较大的磁矩可增强水质子在其附近的驰豫率，从而使组织信号强度增强。钆是一种稀土元素，顺磁性物质，含钆造影剂是目前核磁共振成像中最常使用的造影剂，可以提高信号强度。我国已上市的含钆造影剂有钆喷酸葡胺（马根维显）、钆贝葡胺以及钆双胺等，均用于中枢神经系统和/或肝脏以及其他部位的磁共振成像（MRI）。钆弗赛胺由maillinckrodt公司开发，1999年在美国上市，批准的适应症为用于中枢神经系统血脑屏障异常或者脑部、脊柱及相关组织异常患者的磁共振成像（MRI）和肝脏异常患者的肝脏血管异常病灶的造影影像。

   本品在国外共完成了18项临床研究，1684例健康人和患者参与了研究。结果表明，本品快速静脉注射后，迅速分布到细胞外液内，其药代行为不受性别、年龄或者疾病状态（中枢神经系统或者肝脏）的影响，以完整络合物的形式被完全排除到尿液中，体内不发生代谢。健康人平均终末排除半衰期为1.73hr，药物代谢动力学呈线性关系。通过体外血液透析，可有效地把OptiMARK从循环中清除。

   有效性研究显示，OptiMARK 0.1mmol/kg和钆类造影剂标准药物钆喷酸葡胺（马根维显）0.1mmol/kg相比，在诊断可信度、显影病灶清晰度水平、边缘轮廓显影性能，以及显影病灶数、所见病灶数的可信度、以及与最终临床诊断的一致性等方面具有可比性。安全性研究显示，本品不良反应发生率为7.5％，最常报道的不良事件为头痛、味觉异常、血管扩张、眩晕、恶心和感觉异常，以及注射相关不适感，如发冷、发热和疼痛。与钆喷酸葡胺（马根维显）之间在不良事件发生和强度上的差异无统计学意义。

   本品在国内完成了有281名受试者参与的肝脏病变和中枢神经系统病变两部分的研究，研究结果与国外研究结果一致，未发现种族间差异。

   说明书按照既定的原则，不超过原产国批准的适应症前提下，根据国内试验完成的内容制定，安全性信息采用各国说明书的内容。

   本品的上市使用，将在此领域的医疗实践中，为医生和患者增加一种选择。

环索奈德气雾剂评价概述

   支气管哮喘( 简称哮喘) 的是一种气道的慢性炎症, 其导致气道反应性增高, 从而引起反复发作的喘息等症状。抑制气道炎症是哮喘治疗的重点, 糖皮质激素( 简称激素)可抑制炎症细胞的迁移和活化, 阻滞炎症递质的释放和反应, 具有强大的抗炎作用, 可有效抑制气道的慢性炎症,是目前临床公认的控制哮喘发作最有效的药物。糖皮质激素吸入疗法为哮喘的基本疗法，主要用于哮喘的长期控制, 因其作用于呼吸道局部,剂量小,全身性不良反应少,故具有较高安全性,近20 多年中已在中重度哮喘病人中广泛使用。《全球哮喘防治创议》（GINA）指出，哮喘治疗分为长期预防及快速缓解，推荐糖皮质激素吸入剂应作为2、3、4级哮喘预防用药。

   环索奈德（Ciclesonide CIC）是一种非卤化吸入型糖皮质激素，它吸入肺部后，被气道细胞内的酯酶活化成活性成分去异丁酰基环索奈德（des-CIC）,再与胞浆GR结合，发挥抗炎活性。该品种首先于2004年3月在澳大利亚上市，此后在英国、美国等多个国家和地区上市，国外批准用于成年人及12岁以上青少年哮喘的维持治疗。

   本品为国产品，申报单位完成了药代动力学研究和随机对照临床试验。研究结果表明，吸入环索奈德气雾剂后，进入循环中的环索奈德量比较低，多次给药后无明显蓄积效应，药代研究数据与国外研究结果基本相似。完成了238例受试者参与的多中心、随机、双盲双模拟、阳性药物（布地奈德）平行对照，为期12周的临床试验，结果表明，受试哮喘患者治疗前、后临床症状、体征积分的变化、肺通气功能（FEV1和PEF）测定值方面，均有明显改善，两组间的改善程度相似。试验中组和对照组的临床症状控制率分别为61.45%和71.11%，差异无统计学意义。

   本品的不良反应主要为偶感头晕、心律不齐，眼花，咽喉不适，咽喉痛，声音嘶哑，皮肤瘙痒等，均为轻度，无需特殊处理，停药后可自行恢复。

   基于国外同品种的研究结果和国内完成的本品的研究数据，可以表明本品作为一种预防性治疗措施用于12岁以上哮喘患者的维持治疗是安全有效的。本品的说明书在国外已上市产品说明书的基础上进行了修订和完善，符合我国法规对说明书的要求。

   该品进行临床试验的产品为含抛射剂的产品，后续企业将原有的含氟抛射剂进行了更换，进行了大量药学和药理毒理方面的比对研究，结果显示，更换前后的产品在吸入后可保持基本一致的空气动力学和安全性，因此，可以沿用原有结果支持本品上市。后续继续要求企业采用更换后的产品开展临床试验，获得本品的安全有效性数据。

   本品的上市，将为我国哮喘患者提供多一种吸入型激素的选择。与已上市的二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松每次两次给药相比，本品可采用每日一次给药的方式，更加方便患者的长期使用。

甲磺司特颗粒评价概述

   甲磺司特（Suplatast Tosilate）颗粒是由日本Taiho公司原研的一种Th2细胞因子抑制剂，1995年在日本首次上市，批准用于治疗支气管哮喘、变应性皮炎和过敏性鼻炎。该品种在日本上市的剂型有胶囊剂和干糖浆剂，胶囊剂主要用于成人，干糖浆剂用于治疗儿童哮喘。

   支气管哮喘是一种气道的慢性非特异性炎症，严重者对生活质量、肺功能可产生影响，并可能由于急性发作导致死亡。针对支气管哮喘，目前常用的治疗为β2受体激动剂、茶碱、抗胆碱药物、口服及吸入糖皮质激素、白三烯受体拮抗剂以及免疫治疗。本品属于免疫治疗的一种，通过抑制辅助性T细胞（Th）分泌IL-4和IL-5，抑制嗜酸性粒细胞浸润影响和IgE抗体的产生，进而抑制化学介质的释放，来发挥抗过敏作用。

   本品为我国首家批准生产上市的第一个Th2细胞因子抑制剂，在国内完成了健康成年受试者的药代动力学研究和有222例患者参加的随机对照临床试验，研究结果与国外文献报告基本一致，可以显示其用支气管哮喘成年患者的安全性和有效性。本品主要不良反应为过敏、恶心、呕吐、腹泻等，与其他用于支气管哮喘免疫治疗的同类产品相比，基本相似，尚未发现突出的安全性问题。

   本品的说明书依据原发厂于2009年10月在日本新修订的甲磺司特干糖浆剂和胶囊剂的说明书进行修订。本品在国内仅开展了成人支气管哮喘的临床试验，因此，本品适应症为支气管哮喘的治疗，用法用量仅限于成人。由于该品种上市时间早，可查询到的儿科研究资料十分有限，因此，本品用于儿童支气管哮喘治疗的支持依据不充分，可待本品在我国开展儿童患者的研究后，进一步全面评价本品用于儿童患者的安全性和有效性。

拉帕替尼评价概述

   乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，其发病率呈逐年上升趋势。近年来，随着早期诊断、综合治疗和预测模型的建立，使得乳腺癌在诊疗方面取得了很大进展，患者死亡率明显下降，但对于一些特定患者人群，即HER2 过表达的，既往接受过蒽环类、紫杉类、曲妥珠单抗治疗后进展的晚期转移性乳腺癌患者，虽然临床尝试使用不同的单药和联合方案，但仍缺乏标准的有效治疗药物。该类患者疾病进展较快，脑转移风险高（30-40%最终发生脑转移），存在明确的临床需求。

   拉帕替尼是一种新型小分子酪氨酸激酶抑制剂，通过同时抑制表皮生长因子受体erbB1（EGFR）和erbB2（HER2）来发挥抗肿瘤作用。自2001年拉帕替尼首次在美国启动临床开发工作至2010年底，在全球已经完成或正在进行的I、II、III和IV期临床研究共有100项，研究对象包括385名健康志愿者和约25，000例癌症患者，其中有24,000多名妇女参加了乳腺癌研究。

   在HER2过表达的局部晚期或转移性乳腺癌患者研究结果表明，拉帕替尼+卡培他滨联合方案使临床患者受益。支持该品种首次在美国上市的关键研究EGF100151结果显示，拉帕替尼组显著延缓疾病进展（TTP： 8.4月 vs. 4.4月； p<0.001），显著降低脑转移的发生率（2％ vs. 6％， P=0.0445），较单药组生存期延长2.4个月（75.0周 vs. 64.7周, 患者死亡风险比单药治疗组降低了22％(p=0.023)。后续在对照组交叉至试验组后更新的总生存数据仍显示出拉帕替尼组的生存获益。之后进一步的全球研究结果显示，4532名受试者的总生存期分析（OS）中位值为47.6周（95% CI [45.7，49.4]；），4207名受试者的无进展生存期（PFS）分析中位值为22.1周（95% CI [21.3，23.0]）。在我国开展的拉帕替尼联合卡培他滨研究EGF109491截止2011年3月25日分析结果表明，拉帕替尼与卡培他滨联合的临床获益率为57.7%，PFS中位数为6.34个月，6个月无进展生存率为53.4%，脑转移发生率为3.8%。与全球研究的疗效分析结果趋势一致。种族敏感性分析结果表明产生种族差异的可能性小。

   安全性方面，截止目前，共入组我国患者1457例，其中乳腺癌患者近1000例，与本次申请适应症人群相同的有200余例。从目前获得的安全性信息看，患者耐受性较好，严重不良事件发生率低。最常见的药物相关性不良事件为手足综合征（76%），其次是腹泻（65%），口腔炎（41%，）和皮疹（39%，20/51）。在我国患者中开展的EGF109491中发现高胆红素血症发生率高于此前报道（44.2％），大多数事件是一过性，比较轻微。鉴于许多酪氨酸激酶抑制剂可能引起肝毒性，拉帕替尼相关的肝毒性亦有报道，美国FDA也在该品种说明书的黑框警告中加入了相关内容予以警示，因此，也将此安全性信息列入上市后的监测中。

   综上，依据目前拉帕替尼积累的全球和我国患者的研究数据，在多项晚期乳腺癌患者临床研究中的有效性均得到证实，且观察到对于降低脑转移发生率的趋势，对该类患者人群可提供潜在获益机会；国内外人群中未观察到明显的疗效和耐受性的差异；另外，在中国开展其它多项国际多中心临床研究中也获得了上千例中国病例的安全性信息，国内临床研究者对拉帕替尼使用已经积累较多安全使用的临床经验，中国版NCCN指南也已将其纳入。因此，批准本品用于“与卡培他滨合用治疗HER2/ErbB2 过表达的，接受过蒽环类、紫杉类、曲妥珠单抗治疗的进展期或转移性乳腺癌”临床安全性风险相对可控，具有可接受的风险效益比。

   本品说明书的其他内容参考国外上市品的说明书，均有研究数据支持，并使其内容更为全面。

帕利哌酮评价概述

   精神分裂症(Schizophrenia)是一组病因未完全阐明的常见精神疾病，多发病于青壮年，大多数患者呈现慢性病程，一旦罹患，病情迁移或反复发作，可导致明显的精神功能障碍，造成社会生活能力的衰退，对患者的工作、生活、家庭和社会功能都产生不良影响。

   棕榈酸帕利哌酮为选择性的单胺能拮抗剂，对多巴胺D2受体和5-羟色胺5-HT2A受体具有拮抗作用，属第二代抗精神病药物，为目前临床常用的一线治疗药物之一，帕利哌酮缓释片（口服，每日一次）已于2008年在我国上市，本品为棕榈酸帕利哌酮注射液，用于精神分裂症急性期和维持期的治疗，可采用每月一次肌肉注射方式给药。

   本品在我国完成了药代研究和临床试验。药代动力学研究结果显示，本品药代动力学特点呈线性，与剂量正相关，其结果与国外完成的药代数据基本相似。完成了一项多中心、随机、开放性、评定者盲态、注射用利培酮微球组（每2周肌肉注射一次）阳性平行对照研究。研究时间为13周，452位患者参与了试验。结果表明，试验组和对照组的疗效评分（PANSS总分）从基线到终点平均改变值分别为-23.6和-26.9。组间PANSS总分改变平均值的差异值为-2.3，其95%CI为 (-5.20, 0.63)。结果显示棕榈酸帕利哌酮注射液与注射用利培酮微球的有效性基本相似。安全性结果显示本品在精神分裂症成年受试者中能够良好耐受。最常见的不良反应是不能静坐、震颤和失眠，均为此类抗精神病药品常见不良反应。

   本品说明书的制定参考美国FDA和欧盟批准的说明书内容，尤其安全性内容方面，收载了在全球各项研究中发现的不良反应或不良事件。

   本品作为每月给药一次的注射产品，针对慢性疾病的治疗，为患者提供一种更为便捷用药的选择，提高患者用药依从性，从而更好地控制疾病，提高患者的生活质量。
　

沙格列汀片评价概述

   沙格列汀（Saxagliptin）是由施贵宝Bristol-Myers Squibb Company研发的一种新的高选择性二肽基肽酶-IV（DPP-IV）抑制剂，可以通过减少活性GLP-1（glucagon-like peptide-1，胰高血糖素样肽-1）和其他肠降血糖素的失活而增加血糖依赖性胰岛素的生物合成和分泌，从而改善对血糖的控制。该品种已于2009年7月31日获得美国FDA上市许可，商品名Onglyza TM。2009年10月1日在欧洲获准上市。剂型为片剂, 规格为2.5mg和5mg，用于2型糖尿病患者的血糖改善，临床推荐剂量为2.5 mg或5mg每日一次。本品2007年曾申请进行国际多中心临床试验，目前，临床试验已结束，现提交中国受试者的数据用于申请在中国申请进口药品注册证，按注册分类3.1申报。这是我国继西格列汀后批准的第二个高选择性二肽基肽酶-IV（DPP-IV）抑制剂。

   本次支持在我国上市的依据为全球的临床试验资料和在中国人完成的人体药代动力学研究和单药以及联合二甲双胍用于2型糖尿病人的随机对照临床试验结果。

   全球的研究结果显示，其用于2型糖尿病人的一线单药治疗以及2线与二甲双胍、磺脲类以及噻唑烷酮类的联合治疗对于血糖控制是有效的，经24周治疗，可较安慰剂组显著降低糖化血红蛋白（HbA1c）的水平，同时在次要疗效指标上，显示有餐后血糖、胰岛素水平、胰高血糖素水平、空腹血糖等方面较安慰剂更显著的改善。种族研究结果显示未发现显著的种族敏感性问题。安全性方面，总体上不良事件的发生率治疗组与安慰剂组相似，该品种主要不良事件表现为感染，如上呼吸道感染、鼻咽炎和尿路感染等，在代谢和营养方面的最常见不良事件为高胆固醇血症和高脂血症，低于安慰剂组。低血糖的发生率与安慰剂组显示，骨折、超敏反应、淋巴细胞减少症、局部水肿等不良事件在治疗组发生，未出现胰腺炎、血小板减少或特定的皮肤疾病，未发现与药物明确相关的心血管事件。

   在中国完成的人体药代动力学结果与国外研究结果基本一致，并表明中国健康受试者对本品5mg耐受性良好。完成的335例患者入选的单药以及326例患者入组的联合二甲双胍用于2型糖尿病人的随机对照临床试验结果表明，使用沙格列汀5mg作为单药治疗24周后，较安慰剂可显著降低糖化血红蛋白（HbA1c），两组调整后平均变化的差异（沙格列汀-安慰剂）为-0.50%（双侧95% CI：-0.69%至-0.30%；p 值<0.0001）。联合二甲双胍治疗24周结果为二甲双胍加沙格列汀5mg能显著降低HbA1c（与加用安慰剂比较差异为-0.22%，95% CI：-0.41%~-0.04%；p=0.0189）。中国队列HbA1c 显著降低的这一研究发现与总体研究人群的结果一致。中国亚组总的不良事件概况与总的研究群体的不良事件概况一致。但在D1680C00005国际多中心的研究期间，沙格列汀组出现一例心肌梗死所致死亡。全球整体研究中，总体出现急性心血管事件的不良事件受试者比例沙格列汀组(1.4%)高于安慰剂组(0.4%)。针对上述心血管事件，经研究评估后判定认为沙格列汀治疗与这些心血管事件之间不存在可能的因果关系。

   申报单位提供了欧洲批准的SmPC（2009年10月）及美国FDA批准的说明书（2009年6月），同时提交了参照国外说明书起草的国内使用说明书及包装标签。

   根据本品完成的临床试验，包括了单药治疗及单独使用盐酸二甲双胍片血糖控制不佳时与盐酸二甲双胍片的联合治疗，故建议批准本品的适应症为：单药治疗以及与盐酸二甲双胍联合使用，其他项目参照国外同品种上市说明书修订。国外已批准的与其他药物的联合应用方法，由于无中国人的研究数据，暂不批准。

   综上，基于本品在全球的研究数据和中国完成的研究结果，可以表明本品用于中国2型糖尿病人的单药和与二甲双胍联合治疗是有效的，安全性可以接受。由于本品尚无完善的心血管事件风险评估的研究数据，在上市后，需关注该品种的全球心血管风险评估结果。

双环铂注射液评价概述

   自上世纪70年代顺铂首次上市至今，铂类药物已经成为多种肿瘤治疗中的基础化疗药物，例如已上市的铂类化合物顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、洛铂等。不同铂类药物有其自身的抗瘤谱和毒性特征，体内药代行为也有各自特点。近10年来构效关系和作用机制的深入研究发现这些特征与化合物结构有关，例如第一代顺铂主要用于生殖系统肿瘤、肺癌、胃癌，存在较强消化道毒性、肾毒性、耳毒性；第二代卡铂主要用于肺癌、头颈鳞癌、卵巢癌等，骨髓毒性为主，耳肾毒性均较轻，不需要预先的水化治疗；第三代的奥沙利铂主要用于结直肠癌、胃癌，以胃肠道毒性、神经毒性为主，骨髓毒性、肾毒性相对轻。因此，在现有铂类药物基础上进行结构改造，更换不同的配体，以开发更为高效、低毒和易溶的新的铂络合物一直是铂类新药研发的方向。

   双环铂系申请人在卡铂的基础上，以强氢键将环丁二羧酸基团（CBDCA）和另一个环丁二羧酸结合，作为一个新的铂络合物申报。目的是增加水溶性、提高稳定性、降低毒性、提高抗肿瘤活性。临床前研究结果表明其具有抗瘤活性。

   申请人于2003年获得SFDA核发的临床试验批件并开展临床试验。申请人在2003年-2008年期间完成1项在晚期实体瘤患者中进行的单药单次剂量递增耐受性和药代动力学研究（n=29) 以及一项在非小细胞肺癌（NSCLC）初治患者中进行的联合给药、随机、开放、平行对照、多中心临床试验(n=240）。研究结果可以初步了解其安全性和提示一定的疗效。但由于研究之初未预先按照非劣效性假设检验进行统计学设计，因此，研究结果仅能提示趋势，而无法推断出可靠结论。同时，现有研究结果并未能充分证明本品与卡铂在体内行为、药效和安全性之间的关系。

   另一方面，随着近年来NSCLC治疗领域药物研发的进展，以小分子靶向治疗为主体的个体化治疗方案已不断深入研究和广泛应用，既往的一线标准治疗以包含顺铂或卡铂在内的双药联合化疗为主，而当前要求首先根据患者组织分型（腺癌/鳞癌）和基因突变(EGFR\EML4-ALK\KRAS)情况来选择一线治疗。在基因突变阴性或未知状况下，才考虑选择化疗。因此，本品作为新的铂类药物的治疗前景有限。虽然亚组分析结果显示，可能在鳞癌方面有一些突破空间，但总体前景并不令人欣喜。

   与此同时，在本品的研究过程中却在其它适应症，包括前列腺癌、肝癌等急需有新手段、新疗法解决目前尚未满足的医疗需求的领域发现了治疗前景，如对于激素难治的前列腺癌的潜在疗效（主要表现为PSA下降），这对于当前治疗方法较为有限的情况下，发现并提示本品确有值得进一步探索研究的前景。为此，我中心组织国内知名肿瘤临床、药代动力学、统计、药学方面专家16名召开专家咨询会议进行集体讨论，并采取专家投票形式进行决议，最终以10票同意，6票反对的结果，支持给予本品新药证书，鼓励企业结合本品在临床前药效、药代组织分布、临床观察中的有效病例以及已上市铂类药物的临床适应症，考虑选择更有潜力的瘤种进行后续开发。

西格列汀二甲双胍评价概述

   随着人口老龄化趋势和生活方式的改变，与营养和运动密切相关的2型糖尿病患者在我国逐年增加，据文献报道，我国糖尿病患者已达9300万，其中，以2型糖尿病患者为主。因此，对于2型糖尿病患者的血糖控制、改善生活质量、减少远期并发症和延长生存已成为社会高度关注的问题。

   本品为西格列汀和二甲双胍的复方制剂，两者具有不同的降糖机制，西格列汀通过肠促胰素途径，升高胰岛素浓度，降低胰高血糖素浓度。二甲双胍减少肝脏葡萄糖生成，抑制促进肝脏和肌肉对葡萄糖的摄取。目前二甲双胍为全球2型糖尿病诊疗指南中推荐的一线治疗药物。西格列汀为新研制的、于2006年10月在全球首次上市，并于2009年在我国上市的二肽基肽酶（DPP-IV）抑制剂。二者联合应用在改善血糖控制方面具有机制互补作用。尤其对于二甲双胍治疗后血糖控制不佳的患者，采用复方制剂可以更好达到血糖控制。

   本品的临床药理学研究结果显示，西格列汀和二甲双胍联合应用后两者之间不存在药物间相互作用。在国外完成的多个随机双盲安慰剂或阳性对照研究结果显示，本复方制剂经24周治疗后，可显著改善2型糖尿病患者的糖化血红蛋白（HbA1c）（-１.５７－２.０７%）,空腹血糖以及餐后血糖等指标，较安慰剂组获得更好的血糖控制达标率。本品在国内完成的III期随机双盲安慰剂对照临床研究结果也显示，在二甲双胍基础上添加西格列汀治疗24周可有效改善糖化血红蛋白。同时，患者对本复方制剂总体耐受性良好，综合国内外临床研究结果，已报告的常见不良反应均为各自单药的不良反应特征，安全性方面未超出两个单方的范围。

   综上所述，二甲双胍已在我国2型糖尿病患者应用多年，并已成为全球一线推荐药物，西格列汀单方也已在我国上市，其安全有效性已有数据支持。本品复方制剂的上市，将提高患者用药依从性，尤其对于一线二甲双胍治疗血糖控制不佳的患者，提供更有效的血糖控制手段。

盐酸替利定口服溶液评价概述

   盐酸替利定（Tilidine Hydrochloride）为环已烯胺类强效麻醉性镇痛剂之一，用于减轻中度或重度疼痛，包括与肿瘤相关的慢性疼痛，成人服用的剂量为50mg，每日3-4次。据文献资料表明，其镇痛效果比吗啡和哌替啶弱，但不良反应的发生率和严重程度均较二者低。该品种于1970年首先在德国上市，目前在国外广泛应用的剂型有口服软胶囊和滴剂，规格为每胶囊50mg及10%滴剂（10ml装）。本品为我国首家批准生产上市品种，属麻醉药品，按特殊药品进行管理。

   本品在国内完成了人体药代动力学，由于方法学问题，无法评价，申报单位说明了本品无法在健康志愿者开展药代研究的困难，以及结合本品为口服溶液制剂，其药代特征比较清楚，经讨论后认为可以不再要求进行药代研究。

   本品在国内完成了2个多中心、随机、双盲、阳性药平行对照的临床试验。

   试验一为评价口服盐酸替利定口服溶液与吗啡片单次用于术后镇痛的安全性和有效性，主要疗效指标为疼痛强度差，结果表明，两组在用药后0.5小时即出现镇痛效果，疼痛评分均下降4分，2-4小时镇痛最佳，效果可持续6小时以上，两组用药后各时点疼痛强度差的组间比较无统计学意义（P=0.9600），表明两组在术后镇痛效果相似。替利定组总有效率为93.2%，吗啡组总有效率为90.1%。

   试验二为评价口服盐酸替利定口服溶液与吗啡片连续5日用于癌性疼痛的镇痛治疗的安全性和有效性。主要疗效疼痛强度差，试验组第1-5日疼痛强度差值在3分以上，对照组第1-5日疼痛强度差值在3-4分左右。组内用药前后比较其改善有统计学意义，显示两个组都有快速而明显的镇痛效果，组间比较其差异无统计学意义P= 0.1142，表明替利定与吗啡疗效相似。替利定组总有效率为84.6%，吗啡组总有效率为100%。

   替利定组不良反应发生率为19.4％，吗啡组不良反应发生率为24.2%，发生率组间差异无统计学意义。盐酸替利定口服溶液主要不良反应有头晕、眩晕、喘憋、便秘、皮肤瘙痒、恶心、呕吐，均为轻中度，未发生严重不良事件和严重不良反应。

   综上，该品种已有国外大量文献资料显示其用于急性中、重度疼痛以及癌性疼痛的安全性和有效性，国内完成的2个随机对照临床试验结果显示，其用于术后和癌性疼痛的镇痛治疗在有效性评价的主要指标与吗啡基本相当，安全性可以接受，本品上市，可以作为急性中重度疼痛和癌性疼痛的镇痛治疗提供更多手段。同意批准生产上市的申请。
　

艾拉莫德片评价概述

   类风湿关节炎是一种慢性、自身免疫性、炎症性关节炎，该疾病在早期仅表现为对称性多关节疼痛、晨僵和乏力等，随着病情的发展可逐渐丧失劳动力，出现关节功能障碍。与同龄人相比，患者的平均寿命缩短5-10年。我国的患病率大约为0.34-0.36%，是影响公众健康的较常见疾病之一。由于增生和炎症反应密切相关，因此，采用抑制免疫反应的药物对改善患者的整个病程和提高生活质量起到十分重要的作用。目前临床用于治疗类风湿关节炎的主要药物分为非甾体类抗炎药、糖皮质激素和缓解病情的抗风湿药（DMARDs）三类。

   艾拉莫德属非甾体抗炎药，其作用机理主要是通过选择性抑制诱导性环氧化酶（COX-2）起到抗炎作用，同时能调整T细胞的功能而具有自身免疫调节作用。本品在我国完成了系统的Ⅰ、Ⅱ、III期临床试验。

   早期探索性研究中，分别在30名和24名健康受试者中完成了耐受性和药代动力学试验，结果表明单次最大口服剂量50mg，多次口服25mg，每12小时一次耐受性良好，采用每12小时给药一次为较好的给药间隔。之后开展了剂量探索研究。采用多中心、随机、双盲、50 mg（25mg，每日两次）和25mg（25mg，每日一次）两个剂量平行、安慰剂对照设计，入选288例活动性类风湿关节炎患者进行24周的研究，采用国际通用的疗效评价指标ACR（疾病全面改善程度），结果表明，安慰剂组、25mg组，50mg组三组ACR20（疾病全面改善20%）的人数分别占24.21％、39.13％、61.29％，组间差别有统计学意义。总的不良反应发生率三组分别为10.53％，22.83％、22.58％，主要不良反应包括可逆性白细胞减少、肝转氨酶升高、上腹部不适等，停药后可以恢复。因此，推荐每日给药50mg组为较合适的剂量。

   为确证药品的有效性，开展了III期验证性临床试验。采用多中心、随机、双盲双模拟、阳性药物（甲氨蝶呤片）平行对照临床试验设计，评价艾拉莫德片治疗类风湿性关节炎的临床疗效和安全性。共有492例患者参与了为期24周的研究，分为三组，试验组1为艾拉莫德片用法用量：前4周每日25mg；5-24周每日50mg。试验组2艾拉莫德片24周均为每日50 mg。对照组采用临床标准治疗剂量的甲氨蝶呤片。主要疗效指标为比较试验组和对照组的ACR20、ACR50、ACR70和治疗失败的比率。结果表明，三组病人治疗24周后达到ACR20及以上的人数分别占50.92%、63.80%、61.96%，组间差别有统计学意义(P=0.0397)，试验组2和对照组优于试验组1。达到ACR50及以上的人数分别占32.52%、38.04%、42.94%，组间差别有统计学意义(P=0.0457) ，达到ACR70的人数分别占16.56%、18.40%、20.86%，组间差别无统计学意义(P=0.2779)；同时在次要疗效指标方面，三组患者治疗前后比较在休息痛、晨僵、压痛关节数、压痛关节指数、肿胀关节数、肿胀关节指数、日常生活能力、病人评价、医生评价等单个疗效指标均有所改善。

   安全性方面，总体不良反应发生率艾拉莫德为36.81%，对照组为40.61%，基本相似，各组均未发现有无法预期且不可逆转的严重不良事件。常见的不良反应为消化系统异常，如腹泻、消化不良、喛气、转氨酶升高等。本试验中胃镜检查结果表明，对照组发生有临床意义的异常（溃疡）明显高于试验组。试验组和对照组在心血管系统的不良反应差异无统计学意义。

   按照作用机制分类，本品属于非甾体类抗炎药，根据该品种完成的临床研究结果表明本品属于改善病情的抗风湿性关节炎药物（DMARDs），艾拉莫德片是全球第一个COX-2抑制剂批准作为改善病情的抗风湿性关节炎药物（DMARDs）用于类风湿关节炎，采用每次25mg，每日2次，治疗24周的方案，可以获得与现有标准DMARDs治疗药物甲氨蝶呤相似的有效性，安全性可以接受。本品的上市，可以为类风湿关节炎患者提供多一种药物的选择。

   同时，从本品现有结果分析其属于改善病情的抗风湿性关节炎药物，但临床试验中未采用X线影像学检查评价其对关节病变改善的状况，实为研究存在的不足，因此，须在上市后进一步开展充分的研究支持其对病程的改善；另一方面，本品用于需要长期治疗的慢性疾病患者，此类药物通常需要使用半年以上，由于本品研究时间仅为24周，因此，说明书中仅限定为24周内使用，上市后还需进一步探索和研究其长期用药的安全性、致癌问题、与其他药物合并使用时的相互作用问题，以及在特殊人群中使用的安全性。申报单位制定了上市后的风险控制计划和实施方案，并要求建立并完善本品上市后安全监控体系，严格监控本品不良反应的发生情况，及时整理分析并根据收集到的全面安全性信息更新说明书。

塞来昔布AS评价概述

   强直性脊柱炎是一种慢性、全身性、炎症性疾病。多于青少年晚期和成年早期起病，临床症状为关节强直、慢性腰背痛、晨僵等。随着病情的发展，与强直性脊柱炎有关的功能损伤常常引起致残和较低的生活质量。强直性脊柱炎大多数为遗传性疾病，患病率大约为0.1-1.1%，是影响公众健康的较常见疾病之一。目前临床用于治疗强直性脊柱炎的主要药物分为肿瘤坏死因子-α(TNF-α)拮抗剂、非甾体类抗炎药(NSAIDs)和糖皮质激素三类。
   塞来昔布为首个选择性COX-2抑制剂类非甾体类抗炎药，主要通过抑制环氧合酶（COX）中的2型酶蛋白阻断前列腺素生物合成过程来实现抗炎作用。1998年12月首先在美国获准上市，适应症为缓解骨关节炎和类风湿关节炎的症状和体征。目前，塞来昔布已在100多个国家获得上市批准，并于2005年获得强直性脊柱炎适应症的批准。在我国，2000年8月首次获批进口，目前批准的适应症为骨关节炎、类风湿关节炎和成人急性疼痛，此次批准用于我国患者的强直性脊柱炎适应症。
   该品种在国外进行了5项随机对照研究以评价塞来昔布用于强直性脊柱炎治疗的有效性和安全性，共有1110例患者参与研究。其中4项为与已上市阳性药物对照研究，同时设安慰剂组作背景治疗；另1项为安慰剂对照的开放扩展性研究，比较塞来昔布连续给药与仅在病情活动期给药的长期疗效。研究结果表明，塞来昔布用于强直性脊柱炎的疼痛缓解方面，与已上市的双氯芬酸和萘普生疗效相当，显著优于安慰剂，临床推荐剂量为每日200mg，如需要6周后可增加至400mg。安全性方面，强直性脊柱炎研究中报告的不良事件类型与先前骨关节炎/类风湿关节炎研究中报告的相似，没有出现新的非预期的安全性问题。塞来昔布治疗患者与非选择性NSAID对照药物治疗患者相比，胃肠道功能障碍方面的不良事件的发生率较低，但仍高于安慰剂治疗患者。塞来昔布治疗的患者比安慰剂或非选择性NSAID对照药物治疗的患者更常出现皮疹和瘙痒，但一般为轻度或中度。
   本品支持在我国批准用于强直性脊柱炎治疗的依据是：在中国完成的一项多中心、随机、双盲双模拟、阳性药物（双氯芬酸）平行对照临床试验设计。共有240例患者参与了为期12周的研究，前6周为双盲对照研究（塞来昔布200mg QD（每日一次）对双氯芬酸75mg QD）；后6周为延长期开放性研究，患者可选择继续接受原药物及其剂量的治疗，也可以选择（多为对疗效不太满意的患者）接受塞来昔布400mg QD的治疗。主要评价终点为第6 周时患者对疼痛程度的总评估。结果表明，塞来昔布200 mg QD对强直性脊柱炎疼痛的止痛效果非劣效于双氯芬酸SR 75 mg QD。在延长期第12周（延长期末）的分析结果表明，在提高剂量至塞来昔布400 mg QD继续治疗6周后，塞来昔布200 mg QD治疗疗效反应较差人群的疗效指标ASAS-20从第6周的22.2%提高为第12周的32.6%，显著提高。总体安全性特征、不良反应类别和程度与全球结果一致，证实了作为一种COX2选择性抑制剂，塞来昔布显示出了较传统非甾体类抗炎药双氯芬酸，尤其是胃肠道方面更好的安全性。
   综上，塞来昔布用于强直性脊椎炎治疗在国外已获得了充分可靠的临床数据，在中国人群中进行的强直性脊柱炎研究的疗效和安全性结果与国外研究结果基本一致。现行说明书已涵盖强直性脊柱炎患者用药剂量的禁忌症、注意事项和剂量的描述。本品临床安全性风险相对可控，具有可接受的获益风险效比。批准塞来昔布增加强直性脊椎炎适应症，为该疾病的治疗提供多一种的药物选择。

苹果酸舒尼替尼胶囊评价概述

   胰腺神经内分泌肿瘤（p-NET）属于罕见的肿瘤，其发病率约为0.3/10万，约占所有胰腺肿瘤的1-2%。根据其起源的细胞不同可分为胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤或血管活性肠肽瘤、生长抑素瘤等。根据恶性程度可进一步分为：分化良好的神经内分泌瘤、分化良好的神经内分泌癌以及分化不良的神经内分泌癌。手术是唯一可治愈的治疗方法。对于无法手术患者，治疗目标为改善症状并维持较好生活质量。目前可使用的药物治疗包括生长抑素及其类似物（如醋酸奥曲肽、醋酸兰瑞肽等）。对于广泛转移且无法手术的患者，只能采用化疗、局部栓塞、干扰素治疗，但上述治疗的获益尚不肯定，一些治疗方案在研究之中。因此，对于不可切除的，转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤（pNET）成年患者，在治疗方面存在明确的临床需求。
   苹果酸舒尼替尼（Sunitinib）是一种小分子的酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制血小板衍生生长因子受体（(PDGFRα和 PDGFRβ)、血管内皮生长因子受体（VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3）、干细胞因子受体（KIT）、Fms样酪氨酸激酶-3（FLT3）、集落刺激因子受体（CSF-1R）和神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体（RET）等多个靶点而产生抗肿瘤作用和抗血管生成作用。本品已于2007年10月获准进口我国，适应症为用于甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤（GIST）和不能手术的晚期肾细胞癌（RCC）。本次批准第三个适应症，为用于不可切除的，转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤（pNET）成年患者，属于上述按恶性程度分类的第二种类型。
   支持本品在我国增加用于p-NET的研究数据主要来自在国外完成的1项随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期临床研究A6181111。该研究原计划入组340例，在出现260例无进展生存期（PFS）事件时进行最终分析。因在出现73例PFS事件时（n=171），独立数据监查委员会（IDMC）评估数据后认为该研究已经证明舒尼替尼的优势，达到了研究终点，故提前终止研究。其结果显示，对于进展期高分化p-NET，舒尼替尼37.5mg/天给药方案可显著延长PFS，舒尼替尼和安慰剂组的中位PFS分别为11.4和5.5个月（HR=0.418，P<0.001）。在次要终点总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）方面也观察到舒尼替尼组优于安慰剂组的趋势。安全性方面，两组治疗相关不良事件发生率分别为97.6%和78%，本研究不良事件的类型和发生率均与之前批准的舒尼替尼50mg/天，4/2方案给药的安全性特征无显著性差异，与舒尼替尼已知的安全谱也一致。通过中断给药、降低剂量和/或给予标准药物疗法可控制不良事件。Ⅱ期临床RTKC-0511-015获得了66例胰腺神经内分泌瘤患者疗效数据，与Ⅲ期临床A6181111的结果趋势一致。
   本品依据国外研究数据批准增加了此适应症，理由如下：
   1、临床需求的迫切性：胰腺神经内分泌肿瘤（p-NET）发病率约为0.3/10万，属于罕见的疾病，如前所述，对于不可切除的，转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤（p-NET）成年患者，在治疗方面存在明确的临床需求。
   2、有效性方面：在关键Ⅲ期研究中纳入了部分亚洲人群（21例），虽然病例有限，但亚洲人群显示出更为明显疗效（PFS值，19.8月vs3.6月）。在全球数据的基础上，亚洲人群数据与全球数据具有一致性的有效性结果趋势。
   3、安全性方面：对纳入A6181111研究中的21例亚洲患者（舒尼替尼组11例），37.5mg/天给药方案的安全性进行评估（包括在肾癌A6181061、1110和GIST肿瘤中A6181047研究），结果表明亚洲和非亚洲患者不良事件的发生类型相同。某些不良事件在亚洲患者中更常见，但均为已识别的不良事件。本品在中国人群尚未获得p-NET适应症的临床数据，但已经获得肾癌和胃肠间质瘤上市后临床研究和使用数据，也有多项其它适应症的国际多中心临床数据，积累了较多临床使用经验，同样，观察到的不良事件与舒尼替尼已知安全谱一致，与亚洲人群安全性特征相似，未证实有新的或增加的安全性风险。在调整单次给药剂量后，不良反应也有下降，安全性有一定保障。
   4、种族敏感性方面：药代动力学研究结果证实舒尼替尼为非种族敏感性药物。结合该品种在我国上市后的研究数据结果显示，我国肾癌和胃肠间质瘤的临床疗效和全球数据一致，无临床意义的人种差异，同时安全性良好并可以接受。
   5、获益与风险评估：考虑到P-Net发病率较低，入组病例困难；当前治疗选择有限，存在较为明确的临床需求；相比于现有P-Net治疗药物，舒尼替尼在国外关键临床研究中获得肯定的疗效，本品在中国人群中也积累了较多的临床使用经验，未观察到新的非预期的不良事件，因此，对于本品采取有条件批准增加P-Net新适应症，获益大于风险。
   针对此适应症的批准，提出以下上市后要求：严格执行上市后风险管理计划；开展上市后观察性研究，收集中国人群使用的安全有效性数据；本品在美国FDA和欧盟EMA获得批准时，均要求开展上市后研究，考虑到发病率较低问题，建议中国尽可能参加其国际多中心临床试验，应证实相对现有治疗药物的益处；建议要求申办方开展中国p-NET流行病学研究，收集至少5年生存率数据，以利于后续评价。

苹果酸舒尼替尼胶囊评价概述

发布日期：	20120725
栏　　目：
主　　题：	阿折地平片
内　　容：	) G3 d8 F3 [; E 阿折地平片（CXHS0700141）审评概述 . ~2 b3 ?( f' C1 k* K 1 D% ]' I' e/ `, @5 K1 V 目前，国内已经有江苏正大天晴药业股份有限公司的阿折地平原料药、南京正大天晴制药有限公司的阿折地平片（规格8mg,16mg）获准上市。另有一家正在生产现场检查。本品为第3家申报生产。 , J1 O: H3 H! {. k& G + e& r/ L" N1 b 阿折地平为二氢吡啶类钙通道阻滞剂，该品最早由日本三共株式会社研制并于2003年2月24日在日本获准上市（商品名为Calblock），有8mg和16mg两种规格。适应症为高血压，每日一次，一次8～16mg。 2 n/ N0 h- a. u& ^ , j4 K" C+ \|% s3 w( A; w 本品在国内开展了验证性临床试验，结果提示了本品在主要疗效指标“治疗期末静息血压平均坐位舒张压（MSDBP）与基线值平均坐位舒张压之间的差值”与辉瑞制药有限公司生产的苯磺酸氨氯地平片两组间差异无统计学意义（P>0.05）。但两组间24小时动态血压结果虽统计学无显著差异，但已显示试验组降压效果略差于对照组。在安全性方面，未暴露出说明书之外其他安全性问题。 # \$ G. s" V8 R 2 s6 ^$ E# M8 Q$ c/ j- z 综合考虑上述因素，建议批准本品生产。但把本品降压的特点总结到说明书中，以指导临床医生使用。 6 B7 ?* C0 m3 F6 }8 G) y8 }9 p

发布日期：	20120725
栏　　目：
主　　题：	艾力沙坦酯片
内　　容：	1 a* ^* [) F8 x* v 艾力沙坦酯片（CXHS10000101－102）审评概述 2 c1 B: H) r" Q4 U/ y# x* F% M7 X9 G7 e2 m 本品为艾力沙坦酯片，规格为80mg和240mg、拟用于原发性高血压治疗。艾力沙坦酯为血管紧张素II 受体拮抗剂（国内已上市8种该类药物，包括缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦酯、依普沙坦、依贝沙坦、替米沙坦、氯沙坦钾、奥美沙坦酯），为非肽类前体药，在体内胃肠道吸收的过程中被酯酶完全水解成唯一的药理活性代谢产物EXP3174。EXP3174是已经上市药品氯沙坦的代谢物之一，氯沙坦主要通过原形药物及活性代谢物发挥药理作用，据文献报道约14％的氯沙坦在人体肝脏内代谢为有活性的EXP3174，后者与AT1受体结合更牢固，离解常数5倍于其母体。 - ^' k0 ^4 d! `! O 5 K2 Z9 c3 i2 X" y 本品药代动力学特征：口服吸收较好，经酯水解迅速生成活性代谢产物E3174。E3174的达峰时间为 1.5－2.5h，半衰期约为10h。在60mg到240mg剂量范围内，Cmax与药物剂量比例关系成立；AUClast 随剂量的增加而增加，单次口服本品60mg、120mg和240mg的E3174 AUClast分别为1.33、2.62和4.43 hrmg/L；单次口服氯沙坦钾100mg，经肝脏代谢生成的E3174的AUClast为4.76 hrmg/L。每日一次口服240mg时，活性代谢产物在血浆中无明显蓄积。本品活性代谢产物与人血浆蛋白结合率大于 99.7%。食物会降低本品的吸收，Cmax降低了38.4%，AUClast降低了35.5%。未进行特殊人群药代动力学研究，未进行药物相互作用研究。 % e. b0 M+ p* f% w6 ?( N- U% [( I/ A, A# i3 X; A3 ]- { 进行了283例高血压受试者8周的与氯沙坦钾比较的量效关系试验，结果显示艾力沙坦酯80、160、 240mg 和氯沙坦50mg 组的坐位血压相比基线时平均下降了8.18/5.84、11.14/7.71、12.48/8.82 和 12.22/7.89 mmHg。治疗8周后艾力沙坦酯80、160、240mg和氯沙坦50mg组的坐位血压恢复正常（指 SBP/DBP＜140mmHg/90mmHg）百分比分别为：39.13%、47.06%、50.00%和44.29% ，各组间均无统计学差异。其中艾力沙坦酯240mg组降压疗效与氯沙坦钾50mg的降压疗效最接近。没有发现特别的安全性问题。 - Z. \|6 T' n: {3 W& [" ^6 K% J3 n) [. F# ^, d 进行了2项关键性临床试验，一项为与氯沙坦钾比较，一项与安慰剂比较，研究周期均为12周。结果提示本品艾力沙坦酯片240mg的降压疗效不劣于氯沙坦钾50mg，起效早，并且在不同治疗时间的降压一致性更好，波动更小。艾力沙坦酯240mg的谷/峰比值大于0.6，该药一日给药一次可以维持24小时的降压效果。与安慰剂组比较，治疗8周后两组舒张压下降值之差为2.6mmHg（艾力沙坦酯组下降 9.98 mmHg、安慰剂组下降7.40 mmHg），组间有统计学差异（P=0.0066）。 % K: L F! q' [) r$ i! _( _ i1 ~# z a4 [# W$ o) F+ ]3 m0 Q 进行了124例受试者进入后56周的长期访视研究，治疗16周至治疗64周，各访视点的坐位舒张压/收缩压相比基线水平表现为稳步下降的趋势，当下降到一定水平后，收缩压约在治疗32周后、舒张压约在治疗40周后即趋于稳态。治疗16周至治疗64周，综合各访视点的达标率/有效率，总体有效率大于70%、总体达标率大于60%。艾力沙坦酯片（240mg）一年期治疗中、低危原发性高血压患者具有较好的安全性与耐受性。 * W0 q( j4 Y9 w ; j& i7 O5 i) x9 J0 q 基于上述，认可本品用于目标适应症的有效性和安全性。但是，由于申办人未进行特殊人群药代动力学研究和药物相互作用研究，也未在大样本量人群进行长周期的心血管事件观察，也未进行与脏器保护相关研究，临床应用过程中仍有潜在风险。建议申办人在上市后进行相应研究，进一步积累数据以控制风险。

发布日期：	20120725
栏　　目：
主　　题：	度他雄胺
内　　容：	. w4 m$ ]3 t! b/ \|0 c9 b0 {- C度他雄胺软胶囊（JXHS0900055）审评概述 # A) t. K; e+ G7 x& j! Y- \|" ~. U# B$ ]$ v9 r. } 良性前列腺增生症为男性常见疾病，目前药物治疗以?受体阻断剂、5?还原酶抑制剂为主。国内已上市5?还原酶抑制剂仅有非那雄胺。度他雄胺是由葛兰素公司研究开发的第2代5?还原酶抑制剂，于 2002年在境外即已获准用于良性前列腺增生症治疗，迄今上市的国家包括瑞典、美国、澳大利亚、瑞士、英国、挪威、法国、日本、韩国等。本品上市剂型为胶囊剂，规格为0.5mg。用法用量为：推荐剂量为每次一粒（0.5mg），每日一次，口服。 ( ~2 A! R: L, _# ?4 K % Y; h, U1 w2 C" D 本品曾在美国进行过系列临床试验，其中有三项为期两年的安慰剂对照、双盲、国际多中心的大规模临床研究，有效性指标采用的是美国泌尿学会症状指数、最大尿流率以及急性尿潴留和良性前列腺增生相关手术的发生率。结果提示了本品在每次一粒（0.5mg）、每日一次推荐剂量条件下用于目标适应症的有效性，并具有可以接受的安全性基础。 4 \| `0 ?# B7 Y8 @& w+ g; k( P, @) ^! X( E; z$ a' j 本次申请为按批件要求完成临床试验后申请进口。本品在国内完成了随机双盲安慰剂对照临床试验，其药代动力学研究获SFDA豁免。该试验采用前列腺总体积作为疗效评价指标，经讨论认为作为替代指标有一定依据；次要疗效指标美国泌尿学会症状指数及最大尿流率；同时重点观察了双氢睾酮水平。结果提示本品在每次一粒（0.5mg），每日一次剂量条件下，在主要疗效指标前列腺总体积的改善明显优于安慰剂，在次要疗效指标有改善趋势，血清双氢睾酮显著降低。提示本品目标适应症的有效性。在本临床试验中也没有观察到严重不良反应。本品在全球多个发达国家上市，采用统一剂量在国外广泛使用已有9年历史。认为本品进口国内，有一定的安全性和有效性基础。 2 i$ O% w) i$ K; U * r* d- M, u. E3 k2 _

发布日期：	20120725
栏　　目：
主　　题：	卢立康唑乳膏
内　　容：	1 ~! p) w8 b0 T& P- j$ w卢立康唑乳膏（CXHS1000237-38）审评概述 / U1 O/ X7 Z( o2 P* \' q: { 1 ~0 i% G f; r p" O 卢立康唑为咪唑类抗真菌药物，由日本农药株式会社首先研制开发，2005年4月11日在日本上市，上市剂型有乳膏剂和溶液剂，规格均为1.0%（5g：50mg；10g：100mg）。该品种在日本进行了多个适应症临床试验，其中以足癣患者为受试者的临床试验样本量最大，共562例患者参加，而体癣，股癣，念珠菌病，白癜风患者则分别为77例、14例、57例、57例。尽管后4个适应症人群的临床试验研究样本量较小，但也均获得日本批准。其乳膏剂适应症：用于足癣、体股癣、皮肤念珠菌病及花斑癣。用法用量：涂于患处，每天一次。 n$ r/ V4 R2 [' Y7 ^+ U / z9 m9 J' \5 R% `& O, f, f. z( O 本品为仿日本上市卢立康唑乳膏，规格为1.0%。适应症与日本相同。药学研究提示本品质量可控。 ( q5 R/ I4 L9 c) B " e6 w6 b0 \|' f: }( g 提供了卢立康唑乳膏治疗足癣的临床研究报告。 $ g, G9 r4 o, t * \! f2 x+ H' O1 z 该研究为随机、双盲、阳性药物平行对照试验设计。受试者为确诊为足癣（不包括角化过度型）、且真菌直接镜检阳性成年患者。试验药为本品；对照药为拜耳医药保健有限公司生产的1%联苯苄唑乳膏。将420例患者随机分到对照组（4周）、试验药短疗效组（2周）、试验药长疗效组（4周），三组真菌培养阳性率分别为84.29%、76.43%和77.14%。用药方案为取适量药物涂于患处，每日1次。有效性评价指标包括：（1）以临床症状体征积分变化率评定的四级临床疗效标准（痊愈、显效、进步、无效）；（2）真菌学疗效评价。安全性评价方法：常规实验室检查包括血常规、尿常规及肝功能、肾功能检查，以及不良事件观察。 / R k$ d1 Z4 j % b& n; q" t/ X3 C% \| 在用药后2周、3周、4周，分别对临床疗效指标和真菌学指标进行了评价。结果三组间两指标在各时间点均没有统计学差异。从治疗过程分析，试验组和对照组在治疗2周时疗效均不明显，在3周时疗效均明显增加，在4周时疗效没有进一步增加。停药后2周各组间没有统计学差异，真菌清除率分别为83.97%、91.79%和91.73%。对不同疗程间进行比较，试验组治疗2周和4周有效性指标在各时间点均没有统计学差异。结果提示，对于目标适应症用药2周即可达到有效治疗目的，但疗效在3周时表现最为明显。在本品临床试验中共有14例不良事件，4例为局部不良反应。试验组不良事件主要为转氨酶异常、尿红细胞阳性、局部干燥、皲裂、红肿等，其中局部刺激症状与试验药物有关。未出现严重不良事件。 - o9 ]0 S/ }- a# s0 B4 p+ j y3 ^$ T% H7 B 审评认为，在日本进行了多个适应症临床试验，文献数据提示了该品用于目标适应症的有效性和安全性。本品在国内开展了足癣适应症临床试验，结果提示本品对目标适应症疗效与对照药联苯苄唑乳膏相当，不良反应为皮肤局部不良反应。对于未开展适应症，认为本品为局部用药局部起效品种，可以借鉴国外临床试验数据，不再做临床试验要求。 7 r. L5 Z( I4 W- ? b( } + V; z. x0 c0 ?7 A$ w8 k2 g 基于上述，认为推荐本品用于目标适应症有一定有效、安全和质量可控基础。 " U4 \$ v5 ]- ]" B* O4 Y # n0 S" h2 b. H9 V5 c9 z J

发布日期：	20120725
栏　　目：
主　　题：	卢立康唑乳膏
内　　容：	% X% C0 Y' M% k; ^5 X( ` 卢立康唑乳膏（CXHS1000237-38）审评概述 $ T8 P% ]& H% T9 k ; D8 r4 c o' U( H6 k% p 卢立康唑为咪唑类抗真菌药物，由日本农药株式会社首先研制开发，2005年4月11日在日本上市，上市剂型有乳膏剂和溶液剂，规格均为1.0%（5g：50mg；10g：100mg）。该品种在日本进行了多个适应症临床试验，其中以足癣患者为受试者的临床试验样本量最大，共562例患者参加，而体癣，股癣，念珠菌病，白癜风患者则分别为77例、14例、57例、57例。尽管后4个适应症人群的临床试验研究样本量较小，但也均获得日本批准。其乳膏剂适应症：用于足癣、体股癣、皮肤念珠菌病及花斑癣。用法用量：涂于患处，每天一次。 . O' J$ M* M9 N! _% S r) m$ s" x: `' O 本品为仿日本上市卢立康唑乳膏，规格为1.0%。适应症与日本相同。药学研究提示本品质量可控。 2 d: A6 `4 p, x+ W7 f7 E- K) m 4 I6 G, t8 D, A: f& ? 提供了卢立康唑乳膏治疗足癣的临床研究报告。 * `# d! ]9 l, l5 [# ~ 1 x% @! T# C7 Y) J$ ? 该研究为随机、双盲、阳性药物平行对照试验设计。受试者为确诊为足癣（不包括角化过度型）、且真菌直接镜检阳性成年患者。试验药为本品；对照药为拜耳医药保健有限公司生产的1%联苯苄唑乳膏。将420例患者随机分到对照组（4周）、试验药短疗效组（2周）、试验药长疗效组（4周），三组真菌培养阳性率分别为84.29%、76.43%和77.14%。用药方案为取适量药物涂于患处，每日1次。有效性评价指标包括：（1）以临床症状体征积分变化率评定的四级临床疗效标准（痊愈、显效、进步、无效）；（2）真菌学疗效评价。安全性评价方法：常规实验室检查包括血常规、尿常规及肝功能、肾功能检查，以及不良事件观察。 . c% b" f. v& e0 W& N: Y3 Y $ Q& l$ ^/ ]/ n# r7 j 在用药后2周、3周、4周，分别对临床疗效指标和真菌学指标进行了评价。结果三组间两指标在各时间点均没有统计学差异。从治疗过程分析，试验组和对照组在治疗2周时疗效均不明显，在3周时疗效均明显增加，在4周时疗效没有进一步增加。停药后2周各组间没有统计学差异，真菌清除率分别为83.97%、91.79%和91.73%。对不同疗程间进行比较，试验组治疗2周和4周有效性指标在各时间点均没有统计学差异。结果提示，对于目标适应症用药2周即可达到有效治疗目的，但疗效在3周时表现最为明显。在本品临床试验中共有14例不良事件，4例为局部不良反应。试验组不良事件主要为转氨酶异常、尿红细胞阳性、局部干燥、皲裂、红肿等，其中局部刺激症状与试验药物有关。未出现严重不良事件。 $ g) E0 r1 B- e2 o2 r z8 f( t. P7 { / T. G$ X& B% ^% n4 ~9 I# D) ? 审评认为，在日本进行了多个适应症临床试验，文献数据提示了该品用于目标适应症的有效性和安全性。本品在国内开展了足癣适应症临床试验，结果提示本品对目标适应症疗效与对照药联苯苄唑乳膏相当，不良反应为皮肤局部不良反应。对于未开展适应症，认为本品为局部用药局部起效品种，可以借鉴国外临床试验数据，不再做临床试验要求。 ! ^# S8 u$ D" \|( \+ j- h* P" T$ o% ]! a- I 基于上述，认为推荐本品用于目标适应症有一定有效、安全和质量可控基础。 8 o/ h9 p8 p7 P/ z1 Q& e* j) X- Y3 z : Y& y3 U% U- \. x9 {( }

发布日期：	20120726
栏　　目：
主　　题：	吡非尼酮胶囊
内　　容：	3 F/ E+ [/ H* s0 @% v- h 吡非尼酮胶囊评价概述 $ Q" a9 y1 x) q6 z0 K* }: y( G! S* b2 T. b 特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF）是一种原因不明并以普通型间质性肺炎为特征性病理改变的慢性炎症性间质性肺疾病。现有资料显示，IPF发病年龄以50至70岁人群为多，其中位存活时间仅为2.8年，严重危害人类健康。据文献报道，IPF确诊后1年，2年，5年生存率分别只有59％，53％和36％。该疾病发病率很低，属于罕见病，目前尚无有效治疗手段。 & f" G( r5 H+ n ) v, }5 j" L/ P+ l3 O: K 吡非尼酮（Pirfenidone）是美国Marnac Inc于上世纪70年代开发的小分子化合物，其抗纤维化机制尚不清楚，但已证明吡非尼酮为有效的细胞因子抑制剂，通过参与调解某些因子，抑制成纤维细胞的生物学活性，导致细胞增殖受抑，基质胶原合成减少。该品种已于2008年10月在日本上市，规格200mg，商品名为Pirespsa，按孤儿药批准用于特发性肺纤维化。用法用量：“初始剂量200mg/次，3次/日；而后以每次200mg剂量逐渐增加，直至增加到每次600mg，3次/日为止（最好在2周内增至此剂量）”。目前也已在欧盟上市。 , j0 g2 {& c5 y* v% q , H5 U# i9 p8 c! Z3 Z" o) V 该品种在日本和欧美完成的临床试验结果显示，用于中到重度肺功能受损的受试者，对其治疗后第52周时的肺活量改变评估和第72周时的用力肺活量（FVC）改变评估，均显示较安慰剂组有明显改善。本品在我国完成了健康志愿者的药代动力学研究，研究结果与国外文献报道基本相似。在特发性肺纤维化患者开展了随机、双盲、安慰剂对照、伴有基础治疗、剂量探索性设计的临床试验，主要观察对患者肺功能、六分钟步行试验及生存率的影响。结果显示在治疗12个月后，在肺氧弥散功能方面的改善显著优于安慰剂组，这对于改善此类病人的症状和生活质量方面发挥重要作用的。 / Q) B/ a; S8 y6 @' ? 8 W6 O7 k- m8 m1 G* h( N/ s 较常见的不良反应为胃肠道和皮肤反应，轻到中度光敏反应，以及肝酶升高，提示吡非尼酮有潜在的肝损伤作用。因此，在用药人群需关注肝功能的监测，并根据肝功能状况及时停药。本品的说明书参考国外上市同品种制定。 - y2 j* U# ?: c0 L4 Q5 S $ I1 q1 Y" k. Z4 V& u9 u/ L. R' A 本品针对的疾病属于罕见病，研究的病例数较少，研究时间相对简短，全球的研究结果均未显示对于此类患者生存期延长的优势，但本品的上市，可以为愿意改善症状和提高生活质量的患者提供一种治疗选择。 5 c* `/ O7 O7 D$ p* d# r8 G

发布日期：	20120731
栏　　目：
主　　题：	艾拉莫德片
内　　容：	6 l# {6 u) ~8 R& W; J# k 艾拉莫德片评价概述 , p y+ t8 Y. d0 f& Z 9 [! U+ b" Q) M9 T; R 类风湿关节炎是一种慢性、自身免疫性、炎症性关节炎，该疾病在早期仅表现为对称性多关节疼痛、晨僵和乏力等，随着病情的发展可逐渐丧失劳动力，出现关节功能障碍。与同龄人相比，患者的平均寿命缩短5-10年。我国的患病率大约为0.34-0.36%，是影响公众健康的较常见疾病之一。由于增生和炎症反应密切相关，因此，采用抑制免疫反应的药物对改善患者的整个病程和提高生活质量起到十分重要的作用。目前临床用于治疗类风湿关节炎的主要药物分为非甾体类抗炎药、糖皮质激素和缓解病情的抗风湿药（DMARDs）三类。 6 i% T& x s1 E2 z; r, n 0 v0 W8 ^0 O$ `" v" I 艾拉莫德属非甾体抗炎药，其作用机理主要是通过选择性抑制诱导性环氧化酶（COX-2）起到抗炎作用，同时能调整T细胞的功能而具有自身免疫调节作用。本品在我国完成了系统的Ⅰ、Ⅱ、III期临床试验。 9 J* d6 o/ h" w+ P- s; v( Q! I* j. y+ I$ S! T4 ^+ v 早期探索性研究中，分别在30名和24名健康受试者中完成了耐受性和药代动力学试验，结果表明单次最大口服剂量50mg，多次口服25mg，每12小时一次耐受性良好，采用每12小时给药一次为较好的给药间隔。之后开展了剂量探索研究。采用多中心、随机、双盲、50 mg（25mg，每日两次）和25mg（25mg，每日一次）两个剂量平行、安慰剂对照设计，入选288例活动性类风湿关节炎患者进行24周的研究，采用国际通用的疗效评价指标ACR（疾病全面改善程度），结果表明，安慰剂组、25mg组，50mg组三组ACR20（疾病全面改善20%）的人数分别占24.21％、39.13％、61.29％，组间差别有统计学意义。总的不良反应发生率三组分别为10.53％，22.83％、22.58％，主要不良反应包括可逆性白细胞减少、肝转氨酶升高、上腹部不适等，停药后可以恢复。因此，推荐每日给药50mg组为较合适的剂量。 # a9 F0 p) V2 `: ` " V& S5 z4 y A x2 u' [ 为确证药品的有效性，开展了III期验证性临床试验。采用多中心、随机、双盲双模拟、阳性药物（甲氨蝶呤片）平行对照临床试验设计，评价艾拉莫德片治疗类风湿性关节炎的临床疗效和安全性。共有492例患者参与了为期24周的研究，分为三组，试验组1为艾拉莫德片用法用量：前4周每日25mg；5-24周每日50mg。试验组2艾拉莫德片24周均为每日50 mg。对照组采用临床标准治疗剂量的甲氨蝶呤片。主要疗效指标为比较试验组和对照组的ACR20、ACR50、ACR70和治疗失败的比率。结果表明，三组病人治疗24周后达到ACR20及以上的人数分别占50.92%、63.80%、61.96%，组间差别有统计学意义(P=0.0397)，试验组2和对照组优于试验组1。达到ACR50及以上的人数分别占32.52%、38.04%、42.94%，组间差别有统计学意义(P=0.0457) ，达到ACR70的人数分别占16.56%、18.40%、20.86%，组间差别无统计学意义(P=0.2779)；同时在次要疗效指标方面，三组患者治疗前后比较在休息痛、晨僵、压痛关节数、压痛关节指数、肿胀关节数、肿胀关节指数、日常生活能力、病人评价、医生评价等单个疗效指标均有所改善。 4 F+ u0 y; q) X* N; y# l' V . x9 R/ I$ ?6 A1 s# O 安全性方面，总体不良反应发生率艾拉莫德为36.81%，对照组为40.61%，基本相似，各组均未发现有无法预期且不可逆转的严重不良事件。常见的不良反应为消化系统异常，如腹泻、消化不良、喛气、转氨酶升高等。本试验中胃镜检查结果表明，对照组发生有临床意义的异常（溃疡）明显高于试验组。试验组和对照组在心血管系统的不良反应差异无统计学意义。 3 {9 D8 Y% A9 b6 V) ~* k( @3 l* h8 W' b3 ^; v( [ k 按照作用机制分类，本品属于非甾体类抗炎药，根据该品种完成的临床研究结果表明本品属于改善病情的抗风湿性关节炎药物（DMARDs），艾拉莫德片是全球第一个COX-2抑制剂批准作为改善病情的抗风湿性关节炎药物（DMARDs）用于类风湿关节炎，采用每次25mg，每日2次，治疗24周的方案，可以获得与现有标准DMARDs治疗药物甲氨蝶呤相似的有效性，安全性可以接受。本品的上市，可以为类风湿关节炎患者提供多一种药物的选择。 ! X) S3 t q) b( P8 J" E- E7 n" G3 J# s+ a; }9 x2 ?8 a3 N 同时，从本品现有结果分析其属于改善病情的抗风湿性关节炎药物，但临床试验中未采用X线影像学检查评价其对关节病变改善的状况，实为研究存在的不足，因此，须在上市后进一步开展充分的研究支持其对病程的改善；另一方面，本品用于需要长期治疗的慢性疾病患者，此类药物通常需要使用半年以上，由于本品研究时间仅为24周，因此，说明书中仅限定为24周内使用，上市后还需进一步探索和研究其长期用药的安全性、致癌问题、与其他药物合并使用时的相互作用问题，以及在特殊人群中使用的安全性。申报单位制定了上市后的风险控制计划和实施方案，并要求建立并完善本品上市后安全监控体系，严格监控本品不良反应的发生情况，及时整理分析并根据收集到的全面安全性信息更新说明书。 . G# f* j, S& \|8 D, I0 V

发布日期：	20121010
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主　　题：	塞来昔布
内　　容：	塞来昔布AS评价概述强直性脊柱炎是一种慢性、全身性、炎症性疾病。多于青少年晚期和成年早期起病，临床症状为关节强直、慢性腰背痛、晨僵等。随着病情的发展，与强直性脊柱炎有关的功能损伤常常引起致残和较低的生活质量。强直性脊柱炎大多数为遗传性疾病，患病率大约为0.1-1.1%，是影响公众健康的较常见疾病之一。目前临床用于治疗强直性脊柱炎的主要药物分为肿瘤坏死因子-α(TNF-α)拮抗剂、非甾体类抗炎药(NSAIDs)和糖皮质激素三类。 5 i4 O2 p. u$ I( f3 F# J 塞来昔布为首个选择性COX-2抑制剂类非甾体类抗炎药，主要通过抑制环氧合酶（COX）中的2型酶蛋白阻断前列腺素生物合成过程来实现抗炎作用。1998年12月首先在美国获准上市，适应症为缓解骨关节炎和类风湿关节炎的症状和体征。目前，塞来昔布已在100多个国家获得上市批准，并于2005年获得强直性脊柱炎适应症的批准。在我国，2000年8月首次获批进口，目前批准的适应症为骨关节炎、类风湿关节炎和成人急性疼痛，此次批准用于我国患者的强直性脊柱炎适应症。, u# m+ ^- ?; g" O, A$ d4 k 该品种在国外进行了5项随机对照研究以评价塞来昔布用于强直性脊柱炎治疗的有效性和安全性，共有1110例患者参与研究。其中4项为与已上市阳性药物对照研究，同时设安慰剂组作背景治疗；另1项为安慰剂对照的开放扩展性研究，比较塞来昔布连续给药与仅在病情活动期给药的长期疗效。研究结果表明，塞来昔布用于强直性脊柱炎的疼痛缓解方面，与已上市的双氯芬酸和萘普生疗效相当，显著优于安慰剂，临床推荐剂量为每日200mg，如需要6周后可增加至400mg。安全性方面，强直性脊柱炎研究中报告的不良事件类型与先前骨关节炎/类风湿关节炎研究中报告的相似，没有出现新的非预期的安全性问题。塞来昔布治疗患者与非选择性NSAID对照药物治疗患者相比，胃肠道功能障碍方面的不良事件的发生率较低，但仍高于安慰剂治疗患者。塞来昔布治疗的患者比安慰剂或非选择性NSAID对照药物治疗的患者更常出现皮疹和瘙痒，但一般为轻度或中度。& v' f4 {# v$ p 本品支持在我国批准用于强直性脊柱炎治疗的依据是：在中国完成的一项多中心、随机、双盲双模拟、阳性药物（双氯芬酸）平行对照临床试验设计。共有240例患者参与了为期12周的研究，前6周为双盲对照研究（塞来昔布200mg QD（每日一次）对双氯芬酸75mg QD）；后6周为延长期开放性研究，患者可选择继续接受原药物及其剂量的治疗，也可以选择（多为对疗效不太满意的患者）接受塞来昔布400mg QD的治疗。主要评价终点为第6 周时患者对疼痛程度的总评估。结果表明，塞来昔布200 mg QD对强直性脊柱炎疼痛的止痛效果非劣效于双氯芬酸SR 75 mg QD。在延长期第12周（延长期末）的分析结果表明，在提高剂量至塞来昔布400 mg QD继续治疗6周后，塞来昔布200 mg QD治疗疗效反应较差人群的疗效指标ASAS-20从第6周的22.2%提高为第12周的32.6%，显著提高。总体安全性特征、不良反应类别和程度与全球结果一致，证实了作为一种COX2选择性抑制剂，塞来昔布显示出了较传统非甾体类抗炎药双氯芬酸，尤其是胃肠道方面更好的安全性。 ; h; S5 l- h2 g, a. E) H! Z/ K 综上，塞来昔布用于强直性脊椎炎治疗在国外已获得了充分可靠的临床数据，在中国人群中进行的强直性脊柱炎研究的疗效和安全性结果与国外研究结果基本一致。现行说明书已涵盖强直性脊柱炎患者用药剂量的禁忌症、注意事项和剂量的描述。本品临床安全性风险相对可控，具有可接受的获益风险效比。批准塞来昔布增加强直性脊椎炎适应症，为该疾病的治疗提供多一种的药物选择。

发布日期：	20121101
栏　　目：
主　　题：	苹果酸舒尼替尼胶囊
内　　容：	苹果酸舒尼替尼胶囊评价概述胰腺神经内分泌肿瘤（p-NET）属于罕见的肿瘤，其发病率约为0.3/10万，约占所有胰腺肿瘤的1-2%。根据其起源的细胞不同可分为胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤或血管活性肠肽瘤、生长抑素瘤等。根据恶性程度可进一步分为：分化良好的神经内分泌瘤、分化良好的神经内分泌癌以及分化不良的神经内分泌癌。手术是唯一可治愈的治疗方法。对于无法手术患者，治疗目标为改善症状并维持较好生活质量。目前可使用的药物治疗包括生长抑素及其类似物（如醋酸奥曲肽、醋酸兰瑞肽等）。对于广泛转移且无法手术的患者，只能采用化疗、局部栓塞、干扰素治疗，但上述治疗的获益尚不肯定，一些治疗方案在研究之中。因此，对于不可切除的，转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤（pNET）成年患者，在治疗方面存在明确的临床需求。苹果酸舒尼替尼（Sunitinib）是一种小分子的酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制血小板衍生生长因子受体（(PDGFRα和 PDGFRβ)、血管内皮生长因子受体（VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3）、干细胞因子受体（KIT）、Fms样酪氨酸激酶-3（FLT3）、集落刺激因子受体（CSF-1R）和神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体（RET）等多个靶点而产生抗肿瘤作用和抗血管生成作用。本品已于2007年10月获准进口我国，适应症为用于甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤（GIST）和不能手术的晚期肾细胞癌（RCC）。本次批准第三个适应症，为用于不可切除的，转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤（pNET）成年患者，属于上述按恶性程度分类的第二种类型。 , H( d- D& ~' p, m 支持本品在我国增加用于p-NET的研究数据主要来自在国外完成的1项随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期临床研究A6181111。该研究原计划入组340例，在出现260例无进展生存期（PFS）事件时进行最终分析。因在出现73例PFS事件时（n=171），独立数据监查委员会（IDMC）评估数据后认为该研究已经证明舒尼替尼的优势，达到了研究终点，故提前终止研究。其结果显示，对于进展期高分化p-NET，舒尼替尼37.5mg/天给药方案可显著延长PFS，舒尼替尼和安慰剂组的中位PFS分别为11.4和5.5个月（HR=0.418，P<0.001）。在次要终点总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）方面也观察到舒尼替尼组优于安慰剂组的趋势。安全性方面，两组治疗相关不良事件发生率分别为97.6%和78%，本研究不良事件的类型和发生率均与之前批准的舒尼替尼50mg/天，4/2方案给药的安全性特征无显著性差异，与舒尼替尼已知的安全谱也一致。通过中断给药、降低剂量和/或给予标准药物疗法可控制不良事件。Ⅱ期临床RTKC-0511-015获得了66例胰腺神经内分泌瘤患者疗效数据，与Ⅲ期临床A6181111的结果趋势一致。 ; l$ t7 t2 L p1 ~+ s9 v# Z H* k 本品依据国外研究数据批准增加了此适应症，理由如下： 7 M6 V' T- C3 ? d6 q 1、临床需求的迫切性：胰腺神经内分泌肿瘤（p-NET）发病率约为0.3/10万，属于罕见的疾病，如前所述，对于不可切除的，转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤（p-NET）成年患者，在治疗方面存在明确的临床需求。 2 h: z* ?8 ~/ J* i 2、有效性方面：在关键Ⅲ期研究中纳入了部分亚洲人群（21例），虽然病例有限，但亚洲人群显示出更为明显疗效（PFS值，19.8月vs3.6月）。在全球数据的基础上，亚洲人群数据与全球数据具有一致性的有效性结果趋势。 # ?1 y- d; {* q2 y: i( v 3、安全性方面：对纳入A6181111研究中的21例亚洲患者（舒尼替尼组11例），37.5mg/天给药方案的安全性进行评估（包括在肾癌A6181061、1110和GIST肿瘤中A6181047研究），结果表明亚洲和非亚洲患者不良事件的发生类型相同。某些不良事件在亚洲患者中更常见，但均为已识别的不良事件。本品在中国人群尚未获得p-NET适应症的临床数据，但已经获得肾癌和胃肠间质瘤上市后临床研究和使用数据，也有多项其它适应症的国际多中心临床数据，积累了较多临床使用经验，同样，观察到的不良事件与舒尼替尼已知安全谱一致，与亚洲人群安全性特征相似，未证实有新的或增加的安全性风险。在调整单次给药剂量后，不良反应也有下降，安全性有一定保障。 5 y9 k/ ]! y* E1 E 4、种族敏感性方面：药代动力学研究结果证实舒尼替尼为非种族敏感性药物。结合该品种在我国上市后的研究数据结果显示，我国肾癌和胃肠间质瘤的临床疗效和全球数据一致，无临床意义的人种差异，同时安全性良好并可以接受。 0 x& h! O: @0 Z# z* n. H 5、获益与风险评估：考虑到P-Net发病率较低，入组病例困难；当前治疗选择有限，存在较为明确的临床需求；相比于现有P-Net治疗药物，舒尼替尼在国外关键临床研究中获得肯定的疗效，本品在中国人群中也积累了较多的临床使用经验，未观察到新的非预期的不良事件，因此，对于本品采取有条件批准增加P-Net新适应症，获益大于风险。 * B1 \|0 v L8 {" Z( Y8 X 针对此适应症的批准，提出以下上市后要求：严格执行上市后风险管理计划；开展上市后观察性研究，收集中国人群使用的安全有效性数据；本品在美国FDA和欧盟EMA获得批准时，均要求开展上市后研究，考虑到发病率较低问题，建议中国尽可能参加其国际多中心临床试验，应证实相对现有治疗药物的益处；建议要求申办方开展中国p-NET流行病学研究，收集至少5年生存率数据，以利于后续评价。