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标题: 同写意42期“优秀药物分析总监之路”培训有感 [打印本页]
作者: xiaoxiao 时间: 2016-4-10 04:15 PM
标题: 同写意42期“优秀药物分析总监之路”培训有感
2015年下半年，是政策迭出的半年，各种消息一波又一波，让药企研发人员应接不暇；悬崖边上，药企怎么整？是一蹶不振还是重新思索、重新出发？
记得有句名言：这是最坏的时代，也是最好的时代；当各种的风暴过后，所有的政策都指向一个问题：提高我国药品质量；11月份的同写意第41期 “优秀药物分析经理之路”面对刚需，直击痛点，给大家梳理了如何紧跟国外要求和标准，从样品测试向质量研究阶段迈进，从简单的基本功，再到杂质谱分析研究、溶出曲线比对，一路摸索前行。讲课的大咖们翻越过无数的险峰和陷阱，用自己的经验教训让听课人员事半功倍。
- y* l$ M! ^# b& i! l3 b S作为一个非专业质量研究人员参会，对于大咖们精心准备的案例，建议直接到现场聆听！我从另外的角度来讲一下自己的感想：
# Z4 V$ U4 ~" i7 c/ w o5 ` # Z* {# \4 U" p
一、侧重实战，与时俱进：指导在新形势下的药物分析总监，如何走出困惑，直面挑战：, Y, b7 Y: X0 ^4 ~' u) ~4 z
1、分析总监在研发过程中的使命、宏观思维和研究策略+ A& A7 D3 U3 R, M
分析总监在药物研发质量中起的是灵魂作用，不仅要自赋使命，还要与时俱进；不仅要自身专业过硬，能解决难点、痛点，还要提升分析工作在团队中的地位；不仅需要对新药研究全流程进行系统管理，还要有持续不断的团队打造能力；0 s4 k* \2 w! m2 d: E
5 u4 x# f0 J* f6 M j1 q 2、分析总监需要知道什么？
" ]+ {6 q, L& f. S+ Z8 r2 s指导原则：
3 J% _6 N$ m0 ~0 H+ T iØICH 指导原则 (美国、欧盟、日本）9 ]- p0 M; X4 g7 o7 ^ d: {
ØEMA 指导原则 （欧盟）8 v4 y7 K4 E% A# {6 @9 `% T+ @) a, t% J
ØFDA 指导原则 （美国）
1 s: n/ j+ I" J4 iØTGA 指导原则 (加拿大）) M6 E6 k& D5 A& p" ^# j
ØTPD 指导原则 (澳大利亚）
0 e) S1 _3 b3 t- ?* B1 c2 t* T - K+ I1 C" O- o0 p% }. b3 w
3、重点需要知道什么？) I( A- f; n3 O* B- o
ØQuality (Q),
& A' E, M$ A2 B; g9 X' tØ Safety (S),
9 Q# Y7 h t; C% E, s5 S9 x" wØ Efficacy (E),% z. z+ Q9 Y8 J0 L: `* y. r
Ø Multidisciolinary (M)
2 _; F6 j: U1 y3 e) h1 O 3 w+ |$ l8 G1 N' Y! c c. V. ~, a
4、作为分析总监，您能回到下列问题吗？$ B: B$ @4 [0 g9 |/ m: |
各种指导原则的掌握（ICH等）；' b3 C" |- a) v, a" |) k; n
SOP、培训、法规文件的执行；! ~& Z( W( m% @2 H0 t' r. ^
分析方法
- D! m: b0 \. K2 M6 L. j( z( I 杂质谱：/ O0 y) x5 _6 l8 A, \. o
质量标准：
# X. Y' G/ R$ G- O+ m 稳定性研究（物料平衡、货架期）？ i! Y0 [2 ]6 q' D
理化性质：& Q& V( F9 a. H
研发过程中的质量设计、风险控制' v, t4 A7 y0 d3 u: N) Q3 ]# \
0 v; B9 }4 l K+ w二、什么方法是最好的方法？
1 u" F" ], _9 |肖博士神回答：傻子方法是最好的方法！它被转移到任何地方都不会出现问题！
n6 Z9 ~0 p+ k' n为什么？) P+ y" x1 J/ c- [' l
傻子方法并非傻子能建立，它的建立需要科学系统地
2 p8 m% ?3 [1 f0 E! Y5 s8 B% ?% t* ~研究一旦建立并通过严格的方法验证，任何稍有专业8 Q, k- V. }1 x5 T/ @6 z6 z7 y
背景的人都能够按照方法操作而不会出任何问题。
) ?: _* y/ ^) _) J2 `: W! W ) u9 Y) g* K0 G1 m
三、案例实操
1 O) Q' y% Z% H# Y) x7 s9 H1、案例Ia: 片剂物料平衡缺失的研究(原研药-NDA前)
. m& C4 K* |8 c% Y国产：pKa1 = 2.8, pKa2 =9.6
& h: Y& N# A) }6 _. y+ P1 [湿热条件下(40oC/RH75)含量下5%而有关物质小于1%；其它条件有不同程度的物料平衡问题；
B7 l3 [$ v3 J! G问题：原方法并未发现含量减少相应的有关物质！
T% a9 Y, j+ \; _ l5 L5 A: X解决方案：
( {- v( F) E5 m1）研究模型体系的建立：自制充分量的相关样品(因少量的稳定性样品无法满足系统研究的需要)，24 小时就能产生和实际稳定性样品相关的降解产物。发现乳糖原来是造成API降解的因素啊！
" m% c5 Q7 h Y$ y, k4 _2）制剂中的杂质来源分析：, v' Z; _" T6 T4 ~# e
a) 重点关注点制剂产生降解物产生的途径：与辅料或包材发生反应；与辅料或包材中的杂质发生反应；5 X$ x0 o% b* O/ ~5 d4 c" l) V
b) 下述杂质已被研究：原料药本身（包括在湿热、光照、酸碱条件下降解）；已涵盖于在API质量研究中；
5 \7 n& |9 o5 Y. ?. k% e3 i3 hc) 辅料或包材带来的杂质；
9 a! k4 l8 a9 {& w1 }( S( j; F3）用LC/MS 研究主峰坡周围的杂质峰/ l+ _. j8 D2 T+ H6 v
4）用新的方法（酸性条件）先将整个峰坡与主峰分开4 h9 T; u/ t9 F* O. Y1 @+ {
5）再用慢梯度将整个峰坡“Hump”分开( j- F1 Q0 `8 T, u
6）用上述方法来比较含量和有关杂质的结果，进一步优化色谱条件；
9 L# g; F7 i& {; r9 D+ a7）问题解决；) M# D7 Y0 C, L
3 m; v: c- a) Y* k X4 N' S- {- L
2、碱性药物高效液相色谱分析的挑战以及改进方法(原研药-早期)
1 h4 [# b2 Z q6 w3 ~) }1) 为什么讨论这个话题？
( ~- g: E& S4 ~6 p$ f! h( Q$ Wa) 药物的来源：~70% 碱, ~ 20% 酸, ~10% 其它对于常见的反相柱：仍有~ 50% 硅醇基是没有被反相填料材料覆盖；
/ T+ Z d2 ?$ I$ D/ pb) 质子化的碱和硅醇基的离子相互作用
6 O" x5 t% r$ l( e" a9 i BH+ + SiO−M+ → SiO−BH+ + M+
3 Z7 k8 z$ m0 X9 ~+ hc) 游离碱的保留由三方面决定:
9 G1 S& M8 `9 R/ ]! b2 R5 s! q k = kRP+ kIX+ k*RP k*IX
+ o5 S& o5 K- ~$ _d) 液相色谱学基础知识（Introduction to Modern liquid Chromatography, Third Edition,Lloyd R. Snyder, Joseph J. Kirkland, John W. Dolan）" Y6 R& u8 s7 M: d J
e) 碱性药物高效液相色谱分析的挑战以及改进方法（The Challenges of the Analysis of Basic Compounds by High Performance Liquid Chromatography: Some Possible Approaches for Improved Separations David V. McCalley , J Chromatogr A,1217 (2010) 858-880）
3 U* P) O5 `3 f. w( }9 ]2) 现象：上-中性条件：API 与N-甲基化杂质无分离；下-酸性条件: API 与N-甲基化杂质完全分离；: X: A+ S: N, N9 g2 u
3) 各种问题：
" r3 }! d0 Y( n3 Na) 相同的中性色谱条件（流动相和固定相）下等度和梯度色谱图的比较UV @ 230 nm为什么洗脱次序颠倒了呢？而在酸性条件(方法2)下：API(碱性化合物)的严重拖尾现象？3 B' h! ~9 O8 q
b) 猜测：是由于硅醇基作用的拖尾现象吗？显然不是！那又是什么原因呢？' T; V( |6 u% C7 A. }/ [3 g
c) 为何只有碱性化合物(API)随样品量增加而拖尾，但中性化合物(甲苯,Toluene)却未见此现象？
% Y( w- v( K1 _/ c# s4) 需要解决的问题：
: f5 N1 t3 u# }0 e$ C 既然此AQ 柱属于未封端类型的，有可能是造成峰拖尾的罪魁，那为什么还要坚持用它作为主要研究的柱子直到最终建立高选择性、高柱效的方法呢？( U- n/ o) N9 J7 D8 E. k
a) 高水溶性化合物和相应的杂质分离需要AQ 柱碱性化合物在酸性条件(甲酸系统)的分离是最常见的色谱条件；
* M U+ x6 q m! |7 ib) 碱性化合物在酸性条件的拖尾的原因(区别于我们常见的碱性化合物在中性条件下的拖尾现象)；
9 ^' k$ K- B5 f! Oc) 对于本项目最佳分离的pH范围；: i3 a7 i2 Z; m1 T$ G
d) 离子强度对于柱效的影响(弥补甲酸的离子强度低的弱点)；& y8 A: Q) W$ q( A
5) 研究小结) q0 y/ M. p- w+ { P" T& i) T1 V
Ø 酸性流动相条件下碱性化合物样品常有负载低的问题；
8 F! E' L+ R1 y$ g4 L9 T; }1 j OØ 磷酸盐缓冲液(10mM)在pH 2.3和pH 7.2时峰形没有什么区别，因此硅烷醇基的相互作用不是样品超载的主要因素；% ~) @# X; ~( Z
Ø 增加流动相的离子强度提高负载能力和效率。氯化铵的加入是一个便捷的方法来增加离子强度而不改变pH值或增加基线噪声，是一种提高在低pH值碱性分析物的色谱行为的一种方法；
" m# k- s1 [( LØ 通过DryLab优化并进一步验证了高效液相色谱法和UHPLC方法
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7 {; Z v8 C U四、严谨敬业，使命所系3 k1 N0 G6 u7 i
以上内容是我从肖博士460多页PPT摘选出来，凝聚了他职业生涯的精髓，是一个新药研发分析大咖的呕心之作。- h3 q; Q% b& i# n7 x, s% n; \
药品质量是分析的魂魄所在，在药品研发的拐点，正好是修炼内功，蓄势待发的好时代，除了磨刀霍霍之外，还要积极学习，同写意的现场课程更精彩！
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作者: xiaojun86 时间: 2016-4-10 04:48 PM
任重道远，学习的空间大大的。谢谢楼主分享！
作者: emy0714 时间: 2016-4-10 04:55 PM
谢谢楼主分享
作者: orgchem008 时间: 2016-4-10 07:20 PM
要是有录音和课件就好了。谢谢分享。
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