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标题: 同写意42期“优秀药物分析总监之路”培训有感 [打印本页]
作者: xiaoxiao    时间: 2016-4-10 04:15 PM
标题: 同写意42期“优秀药物分析总监之路”培训有感

2015年下半年，是政策迭出的半年，各种消息一波又一波，让药企研发人员应接不暇；悬崖边上，药企怎么整？是一蹶不振还是重新思索、重新出发？

记得有句名言：这是最坏的时代，也是最好的时代；当各种的风暴过后，所有的政策都指向一个问题：提高我国药品质量；11月份的同写意第41期 “优秀药物分析经理之路”面对刚需，直击痛点，给大家梳理了如何紧跟国外要求和标准，从样品测试向质量研究阶段迈进，从简单的基本功，再到杂质谱分析研究、溶出曲线比对，一路摸索前行。讲课的大咖们翻越过无数的险峰和陷阱，用自己的经验教训让听课人员事半功倍。
; u" U1 g; g- T/ N) T作为一个非专业质量研究人员参会，对于大咖们精心准备的案例，建议直接到现场聆听！我从另外的角度来讲一下自己的感想：
: g$ D( s4 S' Q
6 M' z. u& B% u   一、侧重实战，与时俱进：指导在新形势下的药物分析总监，如何走出困惑，直面挑战：
3 q' v2 |( @5 l5 I   1、分析总监在研发过程中的使命、宏观思维和研究策略# }  J' |+ K, B1 E3 I5 g2 h
    分析总监在药物研发质量中起的是灵魂作用，不仅要自赋使命，还要与时俱进；不仅要自身专业过硬，能解决难点、痛点，还要提升分析工作在团队中的地位；不仅需要对新药研究全流程进行系统管理，还要有持续不断的团队打造能力；, x/ p* g& K. H2 }& e; K& t

: ^6 h) O! n3 ]   2、分析总监需要知道什么？
) s/ E' y! p; k0 G指导原则：
6 V  I3 s* N  ]! \0 y9 LØICH 指导原则 (美国、欧盟、日本）
) U' b( l+ [# Z. l0 @  q! IØEMA 指导原则 （欧盟）) ^0 A' h7 u* _" r
ØFDA 指导原则 （美国）
1 o' x& R( N* G* }  }7 GØTGA 指导原则 (加拿大）
% j, F  S5 G0 ]2 ?$ c: yØTPD 指导原则 (澳大利亚）
) H" ^  E  V1 M. ?# I5 f; }9 d 3 a4 f0 `1 W& d: A9 S! L
   3、重点需要知道什么？
4 W  z! k. k! ^ØQuality (Q),, d; x+ [; v8 S, F, l8 J" H
Ø Safety (S),
2 p/ k& o! _* L# U" MØ Efficacy (E),
& H/ G8 M$ J9 g2 z# F7 u$ KØ Multidisciolinary (M)6 g# n# w5 R3 E1 ]9 u9 K7 a4 s
7 X" C; s# N4 j: [4 h: _; ^  j
4、作为分析总监，您能回到下列问题吗？/ N9 Q# X/ a8 C* ~* ^# q6 k
  各种指导原则的掌握（ICH等）；( ^& s3 @8 d6 i* |. k
  SOP、培训、法规文件的执行；% F( ~- A' Y" D( u' k9 [
  分析方法  T3 s. s! x5 T/ I% f
  杂质谱：
& |2 M8 w2 s) V  ]( O6 V  质量标准：
& x3 {" D# T! W2 |9 H) E. ?  稳定性研究（物料平衡、货架期）？
4 t. O! X5 Q9 D/ c& e& W; u  理化性质：  F: V2 F2 c; S
  研发过程中的质量设计、风险控制. {  q  u0 p6 ?

8 F" n* G4 Q( t二、什么方法是最好的方法？
! @1 n) h$ I$ R肖博士神回答：傻子方法是最好的方法！它被转移到任何地方都不会出现问题！/ k: C5 R: C+ M/ ?. |% C+ w
为什么？
3 I) P: o6 C, ?) H6 T: S! N6 o3 t傻子方法并非傻子能建立，它的建立需要科学系统地1 }: o9 B2 D4 J  f8 c, v
研究一旦建立并通过严格的方法验证，任何稍有专业
5 P) r3 ^/ d9 [6 U  e/ @背景的人都能够按照方法操作而不会出任何问题。
0 R! K& ~4 j# }; @7 G% j7 O
3 s9 i9 i3 ?. S7 S' r* f5 t三、案例实操
$ k# f7 ?! H5 C& x; M9 r* g1、案例Ia: 片剂物料平衡缺失的研究(原研药-NDA前)) l- T* f2 `. ~% u* X
国产：pKa1 = 2.8, pKa2 =9.6
( i  A7 }5 e- s, v  _% G6 o8 W湿热条件下(40oC/RH75)含量下5%而有关物质小于1%；其它条件有不同程度的物料平衡问题；
# s. x/ i9 i) J8 V# n6 Q+ J问题：原方法并未发现含量减少相应的有关物质！
7 S( H. V- E7 }7 s解决方案：1 s9 Y! w+ }& W1 y  P4 \! `4 c; Y
1）研究模型体系的建立：自制充分量的相关样品(因少量的稳定性样品无法满足系统研究的需要)，24 小时就能产生和实际稳定性样品相关的降解产物。发现乳糖原来是造成API降解的因素啊！
( @+ _1 |( d2 {; ]! w2）制剂中的杂质来源分析：! g' J8 K, j7 Q$ u% g' ~
a) 重点关注点制剂产生降解物产生的途径：与辅料或包材发生反应；与辅料或包材中的杂质发生反应；
% D8 B' O/ d5 S& ~b) 下述杂质已被研究：原料药本身（包括在湿热、光照、酸碱条件下降解）；已涵盖于在API质量研究中；$ ?" C: B, `, m: K+ A  h- l) v
c) 辅料或包材带来的杂质；
0 I2 y! Y" B* B% c3）用LC/MS 研究主峰坡周围的杂质峰
3 Z3 G! Q& |5 q2 a) \& y4）用新的方法（酸性条件）先将整个峰坡与主峰分开0 T$ u- ?# c1 X; \' V  Y- W" g
5）再用慢梯度将整个峰坡“Hump”分开
' a7 {/ l: V: }% `: c6）用上述方法来比较含量和有关杂质的结果，进一步优化色谱条件；
* p0 W. e2 E! _7）问题解决；2 c1 d3 d" x/ G
  \0 E+ `. Q5 n0 K) V
2、碱性药物高效液相色谱分析的挑战以及改进方法(原研药-早期)- b# [8 c' J6 r. w/ t
1) 为什么讨论这个话题？
, U' \  A6 j( b1 Na) 药物的来源：~70% 碱, ~ 20% 酸, ~10% 其它对于常见的反相柱：仍有~ 50% 硅醇基是没有被反相填料材料覆盖；8 K* D7 {5 D3 b
b) 质子化的碱和硅醇基的离子相互作用7 V, S1 |* ?$ T# t7 m8 I5 Z) [
        BH+ + SiO−M+ → SiO−BH+ + M+
1 k: C1 A# Z& Z/ U( A- z$ zc) 游离碱的保留由三方面决定:
- Y* Y% t: q% t* n$ [  j) I        k = kRP+ kIX+ k*RP k*IX! Q9 V5 X% j0 h  q& Y- Y! Y9 i
d) 液相色谱学基础知识（Introduction to Modern liquid Chromatography, Third Edition,Lloyd R. Snyder, Joseph J. Kirkland, John W. Dolan）% s0 J* k/ ?' b8 n8 V' T( w
e) 碱性药物高效液相色谱分析的挑战以及改进方法（The Challenges of the Analysis of Basic Compounds by High Performance Liquid Chromatography: Some Possible Approaches for Improved Separations David V. McCalley , J Chromatogr A,1217 (2010) 858-880）) {$ A" _& H0 r4 l* W% m
2) 现象：上-中性条件：API 与N-甲基化杂质无分离；下-酸性条件: API 与N-甲基化杂质完全分离；
7 \2 T* i0 H7 L; g, I1 [% _3) 各种问题：
2 p8 X0 H- x$ P6 J- N  Z/ H! R0 E. aa) 相同的中性色谱条件（流动相和固定相）下等度和梯度色谱图的比较UV @ 230 nm为什么洗脱次序颠倒了呢？而在酸性条件(方法2)下：API(碱性化合物)的严重拖尾现象？
* @# f. i$ j9 J% }, N- ob) 猜测：是由于硅醇基作用的拖尾现象吗？显然不是！那又是什么原因呢？+ v" @% P+ o9 C* \
c) 为何只有碱性化合物(API)随样品量增加而拖尾，但中性化合物(甲苯,Toluene)却未见此现象？: q  u5 R1 ]( Y
4) 需要解决的问题：+ g6 e* P( E* X7 V2 R' V
    既然此AQ 柱属于未封端类型的，有可能是造成峰拖尾的罪魁，那为什么还要坚持用它作为主要研究的柱子直到最终建立高选择性、高柱效的方法呢？9 G# d3 u$ [7 Q$ J# O; ~6 k2 c
a) 高水溶性化合物和相应的杂质分离需要AQ 柱碱性化合物在酸性条件(甲酸系统)的分离是最常见的色谱条件；
4 _7 b/ V( @) S5 nb) 碱性化合物在酸性条件的拖尾的原因(区别于我们常见的碱性化合物在中性条件下的拖尾现象)；& x, s: r1 ]; e8 I3 _& ]
c) 对于本项目最佳分离的pH范围；
3 Q  a) ?$ q% bd) 离子强度对于柱效的影响(弥补甲酸的离子强度低的弱点)；1 R9 g) Q- C$ S( M  F# K6 j
5) 研究小结
0 U+ I6 i4 l- c) a& c" D% G9 d1 yØ 酸性流动相条件下碱性化合物样品常有负载低的问题；' v5 E8 g( A, C5 J  x- w
Ø 磷酸盐缓冲液(10mM)在pH 2.3和pH 7.2时峰形没有什么区别，因此硅烷醇基的相互作用不是样品超载的主要因素；6 [& l" Y# H  f8 @
Ø 增加流动相的离子强度提高负载能力和效率。氯化铵的加入是一个便捷的方法来增加离子强度而不改变pH值或增加基线噪声，是一种提高在低pH值碱性分析物的色谱行为的一种方法；/ T7 p& ?1 J( A: }3 Y+ S5 {# D+ I
Ø 通过DryLab优化并进一步验证了高效液相色谱法和UHPLC方法2 Y+ s- C- b" }+ A) G1 Y1 s- _

# H+ Y) k, s  U四、严谨敬业，使命所系
3 Y7 z% G) ]  Z  [- I    以上内容是我从肖博士460多页PPT摘选出来，凝聚了他职业生涯的精髓，是一个新药研发分析大咖的呕心之作。
0 Z3 g2 {; C, v2 z    药品质量是分析的魂魄所在，在药品研发的拐点，正好是修炼内功，蓄势待发的好时代，除了磨刀霍霍之外，还要积极学习，同写意的现场课程更精彩！9 |3 Q( S9 y$ S, ^+ w6 j
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作者: xiaojun86    时间: 2016-4-10 04:48 PM
任重道远，学习的空间大大的。谢谢楼主分享！
作者: emy0714    时间: 2016-4-10 04:55 PM
谢谢楼主分享
作者: orgchem008    时间: 2016-4-10 07:20 PM
要是有录音和课件就好了。谢谢分享。



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