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标题: 同写意42期“优秀药物分析总监之路”培训有感 [打印本页]
作者: xiaoxiao 时间: 2016-4-10 04:15 PM
标题: 同写意42期“优秀药物分析总监之路”培训有感
2015年下半年，是政策迭出的半年，各种消息一波又一波，让药企研发人员应接不暇；悬崖边上，药企怎么整？是一蹶不振还是重新思索、重新出发？
记得有句名言：这是最坏的时代，也是最好的时代；当各种的风暴过后，所有的政策都指向一个问题：提高我国药品质量；11月份的同写意第41期 “优秀药物分析经理之路”面对刚需，直击痛点，给大家梳理了如何紧跟国外要求和标准，从样品测试向质量研究阶段迈进，从简单的基本功，再到杂质谱分析研究、溶出曲线比对，一路摸索前行。讲课的大咖们翻越过无数的险峰和陷阱，用自己的经验教训让听课人员事半功倍。
6 c- C) e$ I* r. W' S+ I作为一个非专业质量研究人员参会，对于大咖们精心准备的案例，建议直接到现场聆听！我从另外的角度来讲一下自己的感想：
" W6 |+ S' f; ?; k% n* M4 _ & l, ]7 P% w# A- k9 D4 V
一、侧重实战，与时俱进：指导在新形势下的药物分析总监，如何走出困惑，直面挑战：
. A) |8 f) t& G; p+ f6 ~, k3 T 1、分析总监在研发过程中的使命、宏观思维和研究策略
) p" M7 f" p0 a: O! I 分析总监在药物研发质量中起的是灵魂作用，不仅要自赋使命，还要与时俱进；不仅要自身专业过硬，能解决难点、痛点，还要提升分析工作在团队中的地位；不仅需要对新药研究全流程进行系统管理，还要有持续不断的团队打造能力；' b7 d2 Q( w4 `; y+ U4 D
6 F; q8 S: M! P) Q- b 2、分析总监需要知道什么？
5 l3 d" n0 @, R+ @) v3 h指导原则：
! m/ u0 V; q% O' QØICH 指导原则 (美国、欧盟、日本）" D. s' B; O$ O T! o
ØEMA 指导原则 （欧盟）5 [8 {8 {4 x% l6 I! l- G
ØFDA 指导原则 （美国）6 @' ` R+ ^8 L
ØTGA 指导原则 (加拿大）' [6 h: E) T9 l+ w
ØTPD 指导原则 (澳大利亚）( k$ c) ~) V9 T+ |. O) Y7 }: j
, t% |/ @0 o! P: q1 ~ 3、重点需要知道什么？1 E$ H' M9 @! h6 Y
ØQuality (Q),0 j4 k+ z' I/ X
Ø Safety (S),
1 j( f* ~3 Z# Z0 JØ Efficacy (E),7 U F4 _2 ^9 m8 D/ P: `% G
Ø Multidisciolinary (M); o& r+ r3 m- _) z: R b% B* p# o
% {( H" I- ?# d* w: j" t' f. c' t7 j4、作为分析总监，您能回到下列问题吗？
: o% X" y& w1 W 各种指导原则的掌握（ICH等）；9 k: W$ ] l% w. P7 M/ @0 L, G
SOP、培训、法规文件的执行；
$ q' I H! X" z! } 分析方法
. I6 l. m6 f( e1 u 杂质谱：
- Q+ m3 Y# _9 c8 w1 P/ ?% I! l 质量标准：& ~5 S! \) ~ B! Q' w) H: C% y
稳定性研究（物料平衡、货架期）？
" x3 i. v5 p) `0 @9 m/ P 理化性质：
# x3 p. c4 U% P0 _, ~ 研发过程中的质量设计、风险控制3 @% K0 w- E/ O' g7 I' r1 m
* X4 P/ T! L! ^: b' L3 T二、什么方法是最好的方法？
& @( G- R- v, Y肖博士神回答：傻子方法是最好的方法！它被转移到任何地方都不会出现问题！: ^. R0 s! J+ a9 g4 Z, J* c
为什么？0 |: X) S3 u1 F: W% m
傻子方法并非傻子能建立，它的建立需要科学系统地/ O f; e* n$ t$ R7 v$ c9 `
研究一旦建立并通过严格的方法验证，任何稍有专业4 w% Q& B: J# I [$ ^
背景的人都能够按照方法操作而不会出任何问题。
7 Z. }* ~8 ~. w" R5 n7 p, v- y9 |
5 l6 z' x) Y. f/ u三、案例实操; Q M) a# y, H! u; a) X
1、案例Ia: 片剂物料平衡缺失的研究(原研药-NDA前)9 C1 F2 \) b' {
国产：pKa1 = 2.8, pKa2 =9.6/ C$ S. {1 o8 R$ b+ E
湿热条件下(40oC/RH75)含量下5%而有关物质小于1%；其它条件有不同程度的物料平衡问题；% R0 M/ k. i# k$ |2 `& u; u& l
问题：原方法并未发现含量减少相应的有关物质！
- \: F* O& @3 ]) m" O! x4 o$ P6 I解决方案：; [6 {# c- q6 C. ]; p6 \/ G& S& j
1）研究模型体系的建立：自制充分量的相关样品(因少量的稳定性样品无法满足系统研究的需要)，24 小时就能产生和实际稳定性样品相关的降解产物。发现乳糖原来是造成API降解的因素啊！
, H# {* c! A0 {; `( Q2）制剂中的杂质来源分析：
8 p% |: g+ R7 e/ ha) 重点关注点制剂产生降解物产生的途径：与辅料或包材发生反应；与辅料或包材中的杂质发生反应；& T! H$ {* V8 t/ U1 w f q4 x$ J
b) 下述杂质已被研究：原料药本身（包括在湿热、光照、酸碱条件下降解）；已涵盖于在API质量研究中； T2 P0 U9 e( t6 \& p
c) 辅料或包材带来的杂质；' `# F5 ?0 [, V% g8 L, M, F
3）用LC/MS 研究主峰坡周围的杂质峰+ C; D4 I7 t X9 i. n4 h
4）用新的方法（酸性条件）先将整个峰坡与主峰分开' f% [* J* i, {7 w8 B* B+ S
5）再用慢梯度将整个峰坡“Hump”分开
: z; j$ R j% D _# \6）用上述方法来比较含量和有关杂质的结果，进一步优化色谱条件；
4 ] y' ^! D2 Q2 w/ m- X, m7）问题解决；
! n9 O, x5 l5 J; m! o7 V0 M
& K9 I& ]( c% P1 ~9 K3 y2、碱性药物高效液相色谱分析的挑战以及改进方法(原研药-早期)( V% U& n! x1 ?( n% ^6 E1 l
1) 为什么讨论这个话题？
& G9 h3 a! L- I5 L- q* E! na) 药物的来源：~70% 碱, ~ 20% 酸, ~10% 其它对于常见的反相柱：仍有~ 50% 硅醇基是没有被反相填料材料覆盖；
$ B" [' f0 u! d' V) s: Y" f8 r9 Gb) 质子化的碱和硅醇基的离子相互作用
& [5 _8 }$ o$ D/ E8 C BH+ + SiO−M+ → SiO−BH+ + M+
/ e& ?9 ^7 I$ }8 b, Pc) 游离碱的保留由三方面决定:
. R# K- U1 n, f( }/ `1 t k = kRP+ kIX+ k*RP k*IX, g, K/ d$ M; M
d) 液相色谱学基础知识（Introduction to Modern liquid Chromatography, Third Edition,Lloyd R. Snyder, Joseph J. Kirkland, John W. Dolan）7 k8 B2 P& X# q8 o+ s+ ]6 m
e) 碱性药物高效液相色谱分析的挑战以及改进方法（The Challenges of the Analysis of Basic Compounds by High Performance Liquid Chromatography: Some Possible Approaches for Improved Separations David V. McCalley , J Chromatogr A,1217 (2010) 858-880）( k% A) Z$ r2 i+ q
2) 现象：上-中性条件：API 与N-甲基化杂质无分离；下-酸性条件: API 与N-甲基化杂质完全分离；0 A( U3 @& t$ D: i
3) 各种问题：
% K3 D' p: ?8 v; ga) 相同的中性色谱条件（流动相和固定相）下等度和梯度色谱图的比较UV @ 230 nm为什么洗脱次序颠倒了呢？而在酸性条件(方法2)下：API(碱性化合物)的严重拖尾现象？
( I; ?9 x7 d- \- R/ u% q0 Z8 E- Ub) 猜测：是由于硅醇基作用的拖尾现象吗？显然不是！那又是什么原因呢？
5 d8 N( D5 a8 |2 wc) 为何只有碱性化合物(API)随样品量增加而拖尾，但中性化合物(甲苯,Toluene)却未见此现象？
7 m% e1 [$ R2 R' t/ m. Z2 s4) 需要解决的问题：8 f3 d4 f) E$ ?% U
既然此AQ 柱属于未封端类型的，有可能是造成峰拖尾的罪魁，那为什么还要坚持用它作为主要研究的柱子直到最终建立高选择性、高柱效的方法呢？8 ?! a2 L# Q8 S
a) 高水溶性化合物和相应的杂质分离需要AQ 柱碱性化合物在酸性条件(甲酸系统)的分离是最常见的色谱条件；
$ F% V: h1 ]2 x0 f1 x9 Wb) 碱性化合物在酸性条件的拖尾的原因(区别于我们常见的碱性化合物在中性条件下的拖尾现象)；3 w9 I+ T7 v. n' a5 K
c) 对于本项目最佳分离的pH范围；( ]8 m# ~" G' O8 H, A9 e/ \
d) 离子强度对于柱效的影响(弥补甲酸的离子强度低的弱点)；$ C2 I3 H. {1 M X6 w+ P* a, z
5) 研究小结8 ~' Y6 v" q0 l: u
Ø 酸性流动相条件下碱性化合物样品常有负载低的问题；$ X; G$ q% O( l5 X7 G% m
Ø 磷酸盐缓冲液(10mM)在pH 2.3和pH 7.2时峰形没有什么区别，因此硅烷醇基的相互作用不是样品超载的主要因素；/ {3 u+ D3 a8 ~, y
Ø 增加流动相的离子强度提高负载能力和效率。氯化铵的加入是一个便捷的方法来增加离子强度而不改变pH值或增加基线噪声，是一种提高在低pH值碱性分析物的色谱行为的一种方法；
, {0 _4 R/ x9 W3 f% O4 w6 E0 aØ 通过DryLab优化并进一步验证了高效液相色谱法和UHPLC方法; ` a/ u% M! v1 o8 I3 k5 p" x
7 q5 R- ^1 b! ?1 u$ ` F* L四、严谨敬业，使命所系8 [% l; P/ S! m- Z, L P' o$ M, `5 \
以上内容是我从肖博士460多页PPT摘选出来，凝聚了他职业生涯的精髓，是一个新药研发分析大咖的呕心之作。
2 j9 [; q" O* `4 | 药品质量是分析的魂魄所在，在药品研发的拐点，正好是修炼内功，蓄势待发的好时代，除了磨刀霍霍之外，还要积极学习，同写意的现场课程更精彩！
# u! x" e+ i: k4 E' ~9 N
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作者: xiaojun86 时间: 2016-4-10 04:48 PM
任重道远，学习的空间大大的。谢谢楼主分享！
作者: emy0714 时间: 2016-4-10 04:55 PM
谢谢楼主分享
作者: orgchem008 时间: 2016-4-10 07:20 PM
要是有录音和课件就好了。谢谢分享。
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