2016年5月4日医药全资讯每天三分钟，知晓医药事 - 药群论坛

  近几年随着日本仿制药市场的急速扩大，日本制剂厂家对中国，印度和韩国产的原料药需求不断增长，中国原料药出口日本的数量也呈上升趋势。但是由于日本原料药注册制度的独特性以及语言导致的沟通上的障碍，国内众多原料药企业还是不太熟悉这个制度，本文先简单介绍这个制度，并结合本公司在实际工作中经常见到的问题提出些建议，供大家参考。
什么是MF注册制？
   在前期发表的介绍PMDA的文章里笔者曾经提到日本于2005年开始实施上市人许可制度, 相应配套的一些制度也随之同时推行, 这里面就有原料药等的MF注册制度。其全名按照日语翻译过来是“原料药等注册原簿（Master File，英文简称MF）”。这里有个“等”字，是因为注册对象除了原料药以外还有中间体, 制剂原料, 药用添加剂（公定书收载品以外的品种）,医疗器械材料，容器包装材料，细胞或组织加工而成的药品中使用的细胞，培养基和培养基添加剂等。除非是含有新的有效成分，非处方药的原材料不在对象里。为简便起见，下文统一用“原料药等”表述，包括了上述所有对象。
   就原料药而言，在实施上市人许可制度后，原来实施的原料药上市许可就不需要了，只需在制剂的上市许可注册资料里记载原料药的质量，生产方法相关的信息。MF制度就是制剂中使用的原料药等的质量和生产方法的数据（含公开部分和非公开部分）不放在制剂的上市许可注册资料里,而是由原料药等制造业者(即MF注册者，下面按国内熟悉的叫法称为原料药等厂家)自行到监管当局注册, 提供给制剂厂家的只是其中的公开部分,达到了保护原料药等厂家的知识产权的目的。而日本以外的国外原料药等厂家注册MF时，要选择在日本国内的管理人（下面简称在日管理人）来承担注册工作，不能直接到PMDA去注册。MF文件本身要用日语制作。
      和欧美的DMF制度一样是日本的MF制度也是任意注册制度, 是否要注册由原料药厂家自己判断,法规上没有规定必须注册。不注册MF的话，原料药等厂家需要向制造销售许可申请者（下面按国内叫法称为制剂厂家）提供有关生产方法等的详细信息，以便制剂厂家记载到上市许可注册资料里。MF注册的内容包含了生产方法, 生产管理,质量管理相关的技术秘诀，采用这一制度的好处在于避免了围绕原料药等数据的公开问题而导致的原料药等厂家和制剂厂家之间的矛盾，而且注册的MF能够被多家制剂厂家引用，用来取得制剂的上市许可。引用MF取得制剂的许可后，同剂型同用途的别的制剂引用该MF申请许可时，PMDA对该MF的审查可以简略化，提高了审查效率。当然若是用于不同剂型或不同用途的制剂申请，会围绕该制剂的用途和功效重新对MF注册内容的妥当性进行审查。
上市许可有哪些申请程序？
1.原料药等厂家向PMDA提交MF注册资料，得到MF注册号(在提交之前,国外原料药厂家还需要先取得外国制造业者认定,得到认定编号，这是对生产硬件条件的确认，而MF相当于对软件条件的确认之一)。
2. 原料药等厂家和想引用该MF申请制剂许可的日本制剂厂家之间签订协议，原料药等厂家向制剂厂家提供MF中公开部分的信息。
3.制剂厂家引用MF注册号和公开部分信息向PMDA提交制剂许可申请，并告知原料药等厂家。
4.PMDA审查制剂许可申请，对原料药等厂家和制剂厂家分别就原料药和制剂进行申请事项的照会，对原料药照会的事实也会通知制剂厂家。
5.原料药等厂家和制剂厂家分别回答PMDA的照会事项，原料药等厂家也要向制剂厂家报告照会事项回复的概要。
6.PMDA实施对原料药等厂家的GMP适合性调查。在调查过程中，PMDA检查官员会核实MF注册内容和现场实际操作情况是否相符。
7.PMDA批准制剂上市许可，通知制剂厂家，制剂厂家进而通知原料药等厂家。
   需要注意的是，MF注册时PMDA不会对注册内容的妥当性进行审查，只是检查注册资料是否齐全，格式是否正确，所以说得到了注册号并不等同于得到了审查当局的许可。只有在引用该MF生产的制剂申请许可时PMDA才开始对MF注册内容进行审查，这是与制剂的用途和功效有关联的审查。
注册内容变更时的要点
   注册后发生变更是难免的,在日本的MF注册里面,对变更注册内容所需做的工作要求十分细致，下面列出的是要点，由于篇幅关系在此不做更细的说明。
1.变更前原料药等厂家和制剂厂家之间就变更的内容，变更前后质量同等性的确认方法等沟通并达成事先协议。
2.上述双方根据对质量影响的大小判断为轻微变更的时候，原料要等厂家向PMDA提交变更备案申请，PMDA受理即被备案。也就是说备案时不再审查轻微变更的妥当性。但是在GMP适合性调查时会检查，如果这时发现了不应该作为轻微变更处理的变更事项，那么这个轻微变更的备案会被认为无效，还有可能被认为违反药事法。
3.当双方评价下来是重大变更的话，制剂厂家也要做出该变更对产品质量影响的评价，如果认为是可以允许的变更，原料药等厂家向PMDA提交变更注册的同时，制剂厂家需要向PMDA提交部分变更的申请，PMDA进行许可审查。审查通过的话，对制剂厂家的申请予以许可，对MF注册者提交的变更注册也予以许可。但是如果认为是不能允许的变更，制剂厂家就会拒绝接受原料药等厂家的变更要求，或者终止协议，或者寻找别的原料药货源。原料药厂家也面临或是撤回变更，或者终止协议的局面。
4.如果是原料药的性质发生本质上的变化的话，不能做变更注册。此时需要作为新的原料药注册新的MF，而引用该MF的制剂许可需要做部分变更。
5.不管是轻微变更还是部分变更，前提都是要进行适当的验证和变更管理。也就是说要根据GMP实施变更管理，留下可以对质量没有明显影响的判断的依据后实施变更。
6.在无法判断轻微变更还是重大变更的时候，可以利用PMDA的沟通制度，事先咨询PMDA相关部门。
协作沟通是MF注册的保障
   由于日本MF注册文件上的记载方式方法有独特的要求, 加之一定要用日语制作, 而且要通过在日管理人来协助制作提交, 所以国内企业就完全委托在日管理人来操作，自己把相应的英文资料或中文资料交给了在日管理人以后就不管不问了。目前在日管理人一般就是负责将原料药销售到制剂厂家的日本进口商来担任，也有的委托可信赖的第三方技术咨询公司负责药事注册。如果在日管理人对药事制度，GMP管理，生产技术等的理解不够，加之与中国企业沟通不充分的话（一般是通过英语这样的第三国语言沟通），就很容易造成MF注册上的问题。最常见的就是MF注册内容和现场检查时发现的实际工艺情况不符，MF不能反映真实的生产情况；发生变更时处理不当；生产工艺和质量标准的描述不符合ICH的精神或日本的标准；原料药等厂家和制剂厂家间的协议得不到彻底地执行等。问题严重的时候，导致不能顺利或者延误通过制剂的上市许可，甚至是已经上市流通的品种面临被召回的可能。
      解决这些问题需要原料药厂家，在日管理人，日本制剂厂家三方共同协作，良好沟通。在日本注册MF时，国内原料药等企业要注意以下内容：
1.涉及到技术诀窍，慎重注册，确保防止泄密。
2.选择专业能力强和尽责的在日管理人，其在中国境内有协作的公司的话会更有利于沟通。尽可能地从在日管理人处了解清楚MF的记载方法，正式提交MF之前要对其内容详细确认。最好还要更多地去了解日本的药事制度。
3.为确保药品的质量，原料药厂家和制剂厂家之间需要签订协议。协议里需要对诸如下列内容进行规定：信息公开部分的详细内容;进入审查阶段后如何回答PMDA的照会事项（照会事项的回答一般由在日管理人来协助进行）;取得许可后注册内容发生变更时,根据对质量的影响程度如何评价属于轻微变更还是部分变更；两者之间日常的联系和信息交换的体制；一旦发生问题时怎么处理等。
4.关于变更，一定要积极慎重地和在日管理人，日本制剂厂家取得确认后再实施。

2、临床试验注册制的前世今生