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标题: 全球最严格的仿制药审评体系—日本药监局要求 [打印本页]

作者: xiaoxiao 时间: 2016-9-23 08:06 PM
标题: 全球最严格的仿制药审评体系—日本药监局要求
　此番编译青柳老师于2003年9月公开发表的“由于日本执行全世界最严格的仿制药审评体系、故我国批准的仿制药质量与原研药已无任何差别”一文旨在介绍“原来全世界最严格的仿制药审评体系在日本、而非美国”，并藉此呼吁业界不要轻易放弃对日本的关注，这个国度依然有很多作法值得我们借鉴与学习，就像日本药品审评中心(PMDA)网站上有很多“价值连城”的文献资料，错过这道“风景”会让您追悔莫及。
　　——谢沐风
　　标题：由于日本执行全世界最严格的仿制药审评体系，故我们批准的仿制药质量已与原研药无任何差别
　　作者：国立医药品食品卫生研究所药品部第一室室长青柳伸男
　　作者简介：现行版《仿制药生物等效性试验指导原则》撰写人之一;药品部第一室是研究制剂质量评价体系和科学制订制剂质量标准的科室

　　【解读】日本版《仿制药生物等效性试验指导原则》中最大亮点是“如何测得原研制剂多条特征溶出曲线”，这也是全世界范围内迄今为止独一无二的内容。本人2004年2月回国后历经2年多时间完成7万多字译稿，于2009年伊始登载于创办的“丁香园-溶出度专栏”内，并在2010年和2012年分别交付给“国家药品审评中心”和“中检院-仿制药质量与疗效一致性评价办公室”，能够学以致用、深感欣悦。

　　仿制药被要求进行生物等效性研究的经纬
　　从上个世纪60年代起，欧美开始重视仿制药和原研药在临床疗效方面的差别;与日本不同的是、其医疗与药品的管理体系是分开的，因此医疗系统对仿制药有更高的期待、更希望质量能与原研药一致。为避免出现问题，欧美确立了一种检测血药浓度方法。但是，由于当时分析仪器灵敏度低，使得检测结果不太可靠，因此可以说、当时的研究并未取得突破性进展，甚至有些流于形式。直到液相色谱仪的出现和普及，才使得血药浓度测定在一定程度上得以准确实施，从而促使人们开始从科学角度来探求仿制药质量是否与原研药一致。

　　我国当时的情形是：由于还未建立起完备的药品审评体系，因此无法核准仿制药质量;且当时人们对仿制药概念也十分模糊，例如社会上对“有人说含有相同成分的药品间疗效会有差别”表示怀疑，盖因当时还没有客观的数据支持和计算推导公式等手段来证实这种差别。

　　由于当时尚未建立起生物等效性概念，因此判断一个药物是否等效的标准是：只要含有相同规格的同一主成分，药物就会发挥出相同疗效。当时，连国家都拿不出具体检测法，故只能要求企业进行大致笼统的研究。但各国药监局都不约而同地想到、“总应提出点儿什么其他要求吧”。于是我国在进行仿制药审评时，要求企业提供动物实验数据来证明与原研药等效。虽说有此要求，但由于当时尚未具备精准的检测手段，故无法判断数据是否准确。

　　日本从1975年开始关注等效性问题，因该年获知美国开始进行人体BE试验。我国在引进时，由于动物实验尚在广泛开展中，故允许采用比格犬替代人体，即便结果与人存在较大差异。此后，相关研究一直未有进展。直到1980年，厚生省突然做出决定，强制要求必须采用人体作为生物等效性试验对象。现在回想起来、那已是很久远的事情了(呵呵~~)。因此从历史上看，1980年才是日本正式实施人体生物等效性试验元年，虽然当时也具备了液相色谱仪，但那时的灵敏度远低于现在，使得准确测定依旧遥不可及。

　　如何实施生物等效性试验?
　　首先收集不同品牌、即不同来源的同一药物(如仿制药与原研药)，标记后混合，随后让受试者分别服用后抽血验证。此时，存在“数据波动”和“药品本身吸收差”两个问题，但最早研究的、基本上都是吸收良好药物(BCS I类居多)，如此就会由于药物自身吸收良好，使得数据波动的影响很小了。最理想的口服制剂是药物能够在体内被全部溶解后吸收，但由于人体内环境千差万别，故一般很难达到80%以上吸收。

　　生物等效性试验在实施中发现了什么问题?
　　最大的问题是两者生物利用度有差别。如果仅从数据来看，有的产品吸收率甚至会接近0，这是因为没有考虑到制剂崩解时的pH值。为什么要考虑pH值呢?因为在日本，有很多人的胃酸分泌少、胃内pH值偏高的情况存在。最新研究结果表明：在我国，随年龄增长，无胃酸人数比例不断增加，到了50多岁，就有近60%人群。如在生物等效性试验中采用无胃酸受试者，某些药物吸收率接近于0的事实就会被揭示出来。

　　药厂通常都是按《日本药典》质量标准进行生产。如针对糖衣片和薄膜包衣片，当时仅规定崩解试验、且仅规定pH1.2介质，药厂生产的产品只要在此条件下合格便完事大吉。如此，这些药品在胃酸分泌正常者、即低pH值体内崩解没问题，但对于胃酸分泌缺乏者、即高pH值体内来说能否崩解就不清楚了。虽说1.2是人胃内环境大概值，但实际情形却林林总总。由于只要符合《日本药典》即可，所以生产厂家的做法无可厚非，只是没有考虑到无胃酸的人还是很多的这一客观事实。但之前从未有人研究过“药物在无胃酸人群中崩解、溶出，乃至吸收的情形”。

　　【解读】看来日本药企也有惰性——仅满足国家要求即可。这其实也反衬出制药行业的实质：裁判员(政府)与运动员(企业)之间一场相互依存的角逐。
　　说句心里话、当时还没有CRO公司(即召集健康年轻人作为受试者、完成BE试验全套内容的外包公司)，因此全部研究只能在实验室完成。如果全部受试者都能够找来年轻志愿者担当那自然好，可由于试验预算费用少，故通常只好恳求实验室内的工作同事帮忙参加，这样就使得受试者的年龄范围变宽了。

　　【解读】日本学者可以为同事的BE试验去充当受试者，这种献身科研的精神，令人钦佩!
　　当时就发现：年龄较高的受试者会出现药物吸收差的情形，这是什么原因呢?经过研究我们发现：是胃酸分泌缺乏所致。因此，对胃酸分泌情形进行调查，即对pH值进行全范围验证后，便可解释前面所述的现象，但令我们深感意外的是“无胃酸人数之多远超预期”。

　　谢沐风简介1990~1995年，五年制日语药学本科;1995~1998年，药物分析专业硕士;1998年至今，在上海市食品药品检验所工作;2003.8~2004.2，赴日本厚生省国立医药品食品卫生研究所药品部(即日本中检所)进修学习，师从《日本药品品质再评价工程》两位核心专家——小嶋茂雄老师(时任药品部部长)和青柳伸男老师(时任第一室室长)全面系统地学习了该项工程。其核心理念为“溶出一致后、生物等效性(BE)试验的失败率将极低”，这是该国一批精英药学专家于1993年成立专门的溶出度试验研究小组所获得的“学术结晶”，并经数年实施验证后确认的客观事实;2004.2月至今，始终致力于国产仿制药的品质提升。

作者: xiaoxiao 时间: 2016-9-23 08:08 PM
本文为第二部分。黑色字为译文，蓝色字为谢沐风老师解读。
　　此番编译青柳老师于2003年9月公开发表的“由于日本执行全世界最严格的仿制药审评体系、故我国批准的仿制药质量与原研药已无任何差别”一文旨在介绍“原来全世界最严格的仿制药审评体系在日本、而非美国”，并藉此呼吁业界不要轻易放弃对日本的关注，这个国度依然有很多作法值得我们借鉴与学习，就像日本药品审评中心(PMDA)网站上有很多“价值连城”的文献资料，错过这道“风景”会让您追悔莫及。
　　——谢沐风

　　为此，在以后的仿制药审评中，我们开始增加溶出行为一致性要求
　　我国在1980年开始实施人体BE试验时，尚未要求开展溶出行为比对研究。迄今为止，全世界没有一个国家要求采用溶出试验作为仿制药审批依据。我国也是采用人体试验来证明生物等效的，因为大家都认为血药浓度一致就可以了。但随着不断探索溶出度试验的要义，我们愈发认知到“该实验可谓是一种验证仿制药和原研药等效性的非常合理方法”。
　　以前，无论是世界还是日本，质量标准中很少有溶出度检查项，即便在《日本药典》中有、也仅是很简单的要求(即1个介质、1个时间点、1个限度)。本来，在药典中加入溶出度试验的初衷是认为其与体内生物利用度相关，但经多个实例验证后，人们愈发认为两者似乎并无多大关联，且持该观点的同仁愈来愈多。彼时，“将溶出度试验订入质量标准真的有意义吗?”的疑问甚嚣尘上，于是厚生省敏感地认识到“这样下去可能不太妙、应予以解决”。
　　抱着这样的想法，我们于1993年组建了“如何使溶出度试验法在《日本药典》中发挥作用研讨班”，开始对既往案例开展彻底调查，对溶出度试验的用途进行调研。因我们深知：日本存在的很多试验法，绝大多数都是从国外引进的，根据日本自身特点制定的原创方法很少。在引进时，如果我们不对该方法进行甄别厘清，不对“该试验究竟具有何种意义，能起到何种作用”进行深度剖析，不对“如何在我们日本因地制宜地撷取使用”等进行理性评估，那么在很多情况下，就只能是生搬硬套、囫囵吞枣，无法做到活学活用、乃至鞭辟入里到这些方法的真正奥义中。
　　【解读】平心而论：溶出度试验虽是美国人发明建立，但日本人才是将该项检测技术发扬光大，使其淋漓尽致发挥作用的国家。

　　既然如此，那么对溶出度试验进行深入研究可称得上是具有划时代意义吗?
　　确实是这样的，日本对“溶出试验能发挥何等作用，可适用于哪些制剂”所做的深入研究，在全世界属于首创!
　　经研究、我们确认：溶出度试验和BE试验结果不吻合的情况还是蛮多的。如制剂处方或生产方法、生产工艺发生改变导致溶出行为发生变化，但其血药浓度仍然保持不变的情形不在少数，这当然不会有太大问题。反之、当溶出行为没有表现出差异，但血药浓度却发生变化的情形，才是问题的严重所在。经研究表明：以上的溶出行为相同均仅是在pH1.2时，当pH值变为中性或更高的7.0时，两者溶出行为的差异就显而易见了、就与体内血药浓度差异相关了。
　　归根结底，迄今为止“溶出行为相同、但BE试验失败的绝大多数案例”都是由于对溶出试验研究得不够透彻、不够充分所致;如进行细致的、全面的溶出度研究，就能轻而易举地洞悉溶出行为的显著性差异，而该差异必将与体内血药浓度差异息息相关。因此，我们首先对溶出度试验条件进行了调查，结果表明：在放慢搅拌速度的前提下，如果仿制药的溶出行为能在pH1.2~6.8全范围均与原研药一致，则彼此的生物利用度就几乎不会出现差异。但倘若pH1.2时溶出行为相同、pH4.0时不同，那么稍加不注意、BE试验就很有可能失败。
　　【解读】此处的“放慢搅拌速度”系指50转，因美国人发明溶出仪时，设计的桨板法/50转是模拟老年人胃肠道蠕动强度，故《日本指导原则》中明确规定，必须从50rpm(不加任何表面活性剂)起板剖析原研制剂多条特征溶出曲线，即便既有质量标准/文献采用100rpm也不可以直接撷取，这才充分体现了“仿产品不是仿标准”的研发理念。经过数年跟踪调研，日本专家充分洞悉：只要所建立的溶出度试验条件具备区分力，那随后的BE实验成功便可水到渠成、天道酬勤。
　　在接下来的血药浓度测试中，由于受试者仅采用年轻人，故即便试验成功，也无法确保这些仿制药在其他患者体内与原研药生物等效。重点在于：我们探明了溶出度试验是一种能够预测仿制药在各种患者体内生物利用度是否与原研药一致、简便易行的评价法，并在以后的应用中做到长袖善舞了(即用于市场监督抽查仿制药品质)。
　　【解读】以上2段译文十分重要，期望读者能静心阅读数遍……
　　目前，全世界范围内仅日本要求进行溶出度比对研究试验。我们的理由是：仅我国拥有溶出比对研究结果与血药浓度差异的体内外相关性研究数据，这一点是其他各国药监局所不具备的，因此，不知是幸运还是不幸，只有我们日本药监局强制命令“仿制药企业必须开展与原研药的体外溶出行为比对研究、一致后方可申报”，而欧美国家在制订审评标准时是以委员会方式开展，且还必须得到委员会中诸如护士等非专业人士的认可。恕直言、“连专家都难以明了溶出度试验要义，一般民众怎么可能会理解呢”，这点连我都感到好笑(呵呵~~)。想必在这方面、我们可以被欧美的同行羡慕了吧!
　　【解读】怪不得：目前国内优秀企业均是剑指美国FDA，而截至目前依然未有任何1个口服固体制剂获得日本药品审评中心(PMDA)批准，原来是因前者要求宽松啊!
　　增加溶出行为一致性要求会对仿制药审评带来负面影响吗?
　　我们认为：增加溶出行为一致性要求可极大提升仿制药质量，最终使得其品质无限趋近原研药。
　　【解读】这句话对溶出度试验意义的阐述真是高屋建瓴。
　　BE试验、顾名思义系指判断主成分被人体吸收时具备相同速度与程度的试验。如果该试验真的能够采用各年龄段、男女各半方式开展，那是最好不过的了;但出于成本与伦理学考虑，这是绝对不可能做到的。因此，迫于无奈、BE试验只好仅以健康年轻人作为受试者。正是由于BE试验这一局限性的存在，故当体外溶出行为不一致、仿制药企业还要强行挑战BE试验时，我们则会要求企业：受试者必须采用针对性人群。例如，体外pH6.3介质中两者溶出行为不一致，则会要求企业必须采用无胃酸受试者进行血药浓度验证。
　　【解读】日本药监局专家很早就认知到“采用年轻人作为受试者的BE实验存在局限性”，用此手段评价仿制药质量有缺陷，最终会造成对于中老年患者、仿制药质量有时会出现与原研药临床疗效上的显著性差别。所以，开创性地建立了“通过体外溶出行为一致性来确定BE试验受试者”的关联审评要求。
　　除无胃酸人群外，我们还了解到“有些仿制药质量问题只能通过溶出行为比较出现差异时才能被发现”。如儿童用药，当出现体外溶出行为不一致情形时，我们会要求仿制药企业必须招募小学生作为BE实验受试者进行血药浓度验证。由于仿制药企业不可能、也不愿意进行此类试验，因此如果制剂人员做不到与原研药体外溶出行为一致便无法再实施下去;反之则将极大地撬动制剂开发，提升制造业水准。
　　因此，根据1997年修订的《关于新申报的仿制药质量标准与试验内容的研究规定》，日本仿制药企必须先做到体外溶出行为一致后才能进行BE试验(即仅以年轻人作为受试者的通常方式)。如此苛刻的条件势必会引起仿制药企业的强烈不满与牢骚满腹，但我们监管部门的专家坚持认为：仿制药和原研药的同等性应该在各方面得以体现后才能被接受批准，故“高标准、严要求”是合情合理、也是必须的。就我个人而言，说得极端一点儿：只要开展了全面的体外溶出行为比对研究且一致，即便不进行人体BE试验也是无所谓的。但是，即便溶出可保证BE试验99%的成功率，但仍存在那1%担忧。故我们决定：即便有些劳民伤财，但还是要求进行体内血药浓度验证，姑且就当“上个保险”吧!
　　【解读】这段阐述充分说明：日本药监局专家有体内外相关性数据支持才敢给出99%概率。本人“怕吓着国内同仁、给出了90%折扣值”，可还是……。具体实施时，如某企业能将自我产品的体外溶出行为做得与原研制剂非常贴近，PMDA的审评专家则会给予其后BE试验受试者由18~24例减少至9~10例的鼓励政策，这就是我们在查询日本橙皮书网站时会发现：同一品种申报的多家仿制药企业，BE试验受试者例数会有30+ ~10-的巨大波动现象。
　　日本设定的仿制药审评要求是否过于严苛、企业付出的代价是否过大?如此批准的仿制药质量就能毫不逊色于原研药了吗?
　　确实非常苛刻，甚至毫不过分地讲、我国可谓是世界上要求最严格的国家。除BE试验外，还必须先做到体外溶出行为的全面一致性，这些要求对于企业而言确实相当不易。随之而来的一系列问题中最让人头痛的是“作为参比制剂的原研药能否保证自我产品的各批次间溶出行为一致”，针对这一点目前还未能达成一致意见。
　　再来说一下日本引进的GMP制度。GMP是针对已证明临床试验有效性、安全性的药品，在大生产时质量得到有效控制、保持持续性和连贯性的一套体系，也就是保证药品质量在生产过程中能够在适宜场所得到有效控制、持续稳定地贯穿于每批市售制剂中的一套标准。
　　在日本的生产现场，很多企业对于药品审批时获得的有关产品特性等因素未能给予充分重视;往往认为、GMP就是按照质量标准制造产品，即只要质量标准中规定的主成分含量、杂质含量等项目合格即可，一般不会关注质量标准以外的项目。倘若质量标准中没有溶出度试验项，那么企业就不会对其进行测试。就是在这种情形下、GMP一直在日本被执行着。还有一种说法：原研药批次间的波动之所以有时会大于仿制药，理由之一是其制剂技术落后仿制药达15年之久。
　　如果原研药的溶出确有批间波动，那么即使仿制药的溶出行为想与其一致，也不知该和哪1批一致，进而会抱怨国家的要求不合理(呵呵~~)。于是，审查部门决定：从市售原研样品中随机抽取3批次，测定后求其均值作为“圆心”。之所以这么做，一者因为这些在日本上市的原研药肯定符合日本药典溶出度试验要求，二者我们对原研药各批次间溶出存在波动的现象有了更为客观理性的认知：即不怀疑其品质、这些波动并不代表体内生物利用度有问题、临床疗效有问题。但是，在极个别情形下、当获得的那批原研制剂恰巧处于其生物利用度边缘，这时仿制药以其为标杆去研制就会出现问题。关于这一点、未来仍有待我们去思考解决。
　　【解读】此段内容阐明：原研药批间波动并不代表其质量有问题，是研究者设定的溶出度试验参数过于苛刻而已。处理方法：适当放宽试验参数或确定波动范围。
　　谢沐风简介1990~1995年，五年制日语药学本科;1995~1998年，药物分析专业硕士;1998年至今，在上海市食品药品检验所工作;2003.8~2004.2，赴日本厚生省国立医药品食品卫生研究所药品部(即日本中检所)进修学习，师从《日本药品品质再评价工程》两位核心专家——小嶋茂雄老师(时任药品部部长)和青柳伸男老师(时任第一室室长)全面系统地学习了该项工程。其核心理念为“溶出一致后、生物等效性(BE)试验的失败率将极低”，这是该国一批精英药学专家于1993年成立专门的溶出度试验研究小组所获得的“学术结晶”，并经数年实施验证后确认的客观事实;2004.2月至今，始终致力于国产仿制药的品质提升。

作者: xiaoxiao 时间: 2016-9-23 08:10 PM
　本文为第三部分。黑色字为译文，蓝色字为谢沐风老师解读。
　　此番编译青柳老师于2003年9月公开发表的“由于日本执行全世界最严格的仿制药审评体系、故我国批准的仿制药质量与原研药已无任何差别”一文旨在介绍“原来全世界最严格的仿制药审评体系在日本、而非美国”，并藉此呼吁业界不要轻易放弃对日本的关注，这个国度依然有很多作法值得我们借鉴与学习，就像日本药品审评中心(PMDA)网站上有很多“价值连城”的文献资料，错过这道“风景”会让您追悔莫及。
　　——谢沐风
　　有医生提出“虽然仿制药主成分与规格均与原研药一致，但辅料或工艺可能不同，这不会导致两者临床疗效有差别吗?”的疑问
　　我们的回答是：只要主成分在体内血药浓度一致、两者疗效不一致的现象就绝对不可能发生。如果某篇论文能将该论点推翻的话，估计可获得诺贝尔奖了。如果存在有效成分以外的物质，无论以何种形式能够对身体机能带来影响，那么该物质也应成为有效成分。如果是因偶然加入某种未知成分发挥疗效使得患者病情好转的话，那么整个药物制剂体系就会土崩瓦解，这种情形实在是太恐怖了(呵呵~~)。
　　原研药与仿制药的临床疗效之所以会出现差异，首先想到的是等效性判断标准。尽管现行指南规定为80%至95%，但或许会有“具有更高生物利用度时、也希望仿制药尽可能与原研药保持一致”的情形。还有一点、1997年前批准的仿制药极有可能存在这样的问题：即在BE试验受试者、年轻人体内血药浓度与原研药一致，但未必能保证在其他人群体内血药浓度也与原研药一致。正如前面所提到的，我们都在追求仿制药与原研药的体内等效性，但却对两者体外溶出行为一致性的研究熟视无睹，这是不应该的。
　　【解读】美国人是真的熟视无睹吗?《ICH系列指导原则》推出至今已10多年、仍不制订《溶出度试验指导原则》是觉得该实验不重要吗(杂质订了一大堆，呵呵~~)?请您阅读“药物一致性评价-微信公众号”8月1日推送的本人文章“别抠杂质了，抠溶出吧!——谢沐风老师对《溶出度试验技术》一书的解读”后便可恍然大悟。
　　总之，我们不应忽视“采用年轻学生志愿者验证血药浓度一致的结果并不能代表在中老年患者体内也如此”的客观事实。但是，如果真的存在“实测血药浓度相同、但疗效却不同”的情况，那还真是一大发现呢!
　　在医生间口口相传的“疗效不同”到底是什么呢?
　　如果血药浓度相同，便不应存在疗效有差异的情形。大多数情形都是可以通过血药浓度测定来验证的。但正如我前面所述，以前获批的仿制药可能会因我们要求的不到位而导致在某些患者体内血药浓度与原研药有差异。现在，我们已陆续对已上市仿制药开展“药品品质再评价工程”，通过评价的品种都会收载于《橙皮书》中，因此我们可以自信地断言，只要是书中收载的仿制药就一定能保证临床疗效与原研药完全一致。
　　话虽如此，我也十分理解医生们的心情。在医疗现场对原研药和仿制药进行比较这种事想必非常困难，因此最后往往会凭感觉认为“原研药更加给力些”。我们坦诚、过去批准的仿制药中确实存在很多劣质品，甚至还出现过片剂未崩解、以原形被排泄的案例报道;客观事实也确是“部分仿制药有效性较原研药差，临床疗效被人诟病，被认为质量不佳”。
　　但我们希望众人能够对1997年以后批准的、以及完成了品质再评价的仿制药另眼相看，因为这些药品质量绝对已经达到了国家标准——即对于各种患者均能做到与原研药等效。同时，我们也希望各方能将临床表现差的仿制药案例及时反馈给我们，收到后我们会尽快采取措施——制订出完善该品种质量的具体方案。
　　是否可以说“日本仿制药的技术审评体系已建设得非常完备”?
　　是的，已相当完备。如非要说还有什么可待完善的话，那就是“现阶段的科学认知还无法预测未来科学发展会带来什么新问题”。但至少与其他国家相比，我国现今的仿制药技术审评体系已相当完备。如在此种情况下还会出现问题，那就(不是我们审评问题)只能通过对处方和工艺的现场核查来解决了。
　　今后的审批制度会从生产转向销售(即对成品的质量检验)，那么这种改变会考虑增加制剂的进口审批吗?
　　日本对溶出一致性的审评要求确实较其他国家药监局严格，想必仿制药研制申请者对此极为敏感，因为这意味着难度更大的制剂技术攻关。同时，自1998年开始的《药品品质再评价工程》也采用这一评价手段，所以两者相加、对仿制药企带来的制剂研发挑战是可想而知的(呵呵~~)。但经过这几年的锤炼，日本仿制药企业对于“通过与原研制剂溶出行为一致性的要求来撬动仿制制剂的深入开发、从而使得仿制药质量无限趋近原研药的作法”均深以为然、深表认同了;且都已具备了相当丰富的实战经验、即工业药剂学能力的提升。但国外仿制药企业也许还未触及到该要求，更甭谈深刻认知了。
　　【解读】讲述本人知晓的一真实案例：某美国仿制药公司轻而易举获得FDA仿制药批准后去日本PMDA申报，结果被发补“请研究体外溶出行为一致性”;该公司采用《美国药典》桨板法/100转进行了比较，结果再次被发补：请在低转速50转条件下比较各介质中的溶出行为，结果不一致，该公司只好重新开发处方与工艺，历经半年达到要求后才去申报。
　　所谓溶出行为比对研究，系指在1.2、4.0、6.8和水、这4种介质中仿制制剂溶出行为必须与原研制剂一致;同时，体内血药浓度也必须一致、即BE试验取得成功。这或许将花费仿制药企业相当多的精力与费用，但本人坚持认为：只要国家提出要求，对任何1家企业而言都是公平合理的，即通过细致深入的制剂研发达到要求，并在其中不断提升自我制剂能力与水平。所以，我们有信心保证：只要是经日本药监局批准的仿制药，其与原研药的全面等效性就肯定没问题。
　　关于溶出度试验和血药浓度的体内外相关性研究虽已有大量文献发表，但几乎均是些概括笼统性阐述，极少有那种鞭辟入里的文章。这也是截止目前，即便日本对自己的作法百般解释也无法获得国际认可的原因之一，确实从欧美公开发表的文章中可看出、国外专家无法客观理解溶出度试验技术在我国的颠覆性、创造性应用。
　　【解读】就在该篇文章发表后的数月，美国FDA于2004年伊始也推出了《溶出曲线数据库》，与日本收载4条溶出曲线不同的是仅收载1条;但试验参数很多均为“烟雾弹”，因FDA不会复核原研企业递交的参数是否具有区分力与客观性。还请读者详阅“网络-微信公众号”2015年9月1日推送的本人文章“发达国家向非发达国家发射的三枚烟雾弹'”和 9月2日推送的本人文章“仅需3点便可轻松搞定BE试验”。
　　在制订《ICH指导原则》时，虽然各国专家均对日本作法给予了高度评价，但由于欧美仿制药企业“能量”太强大——坚决拒绝执行日本这一严格的溶出度试验比对要求，进而对日本的仿制药企业怀恨在心(即“你们为何不反对你们国家药监局提出的溶出一致性`无理'要求”)。在此，本人希望咱日本企业能挺起胸膛，非常自信地将我们仿制药具有的卓越品质、这一客观事实充分地表达和展现出来。
　　【解读】青柳老师是参与到《ICH指导原则》撰写的日方代表之一。本人甫到日本接受的第1个学习任务就是熟读《日文版ICH Q系列指导原则》。
　　同时，笔者还认为：通过完善相关规定，也可缩小创新药/原研药的质量波动，即将质量波动控制在合理范围内。正如我前面所述，在GMP理念的贯彻实施中，单就我们日本而言，由临床试验生产规模放大至市售生产规模，在这个工业药剂学放大生产过程中，尚未采取任何措施、做过任何检查来保证质量不发生偏移。
　　这就好比：当您把制作小批量馒头的工艺移植到制作大批量馒头时，怎样才能确保馒头的质量不变呢?使用小锅做出的馒头没问题，但改为大锅后就不见得制作顺畅、不见得馒头质量也能稳定了。这一情形完全同我们所在的制药领域：倘若生产规模的放大进展不顺利，那么即使能在临床试验中制造出质量优良的药品，但在大生产规模后也无法确保每批次产品质量保持均一。
　　今后，我们会在规章制度更新时引入抽查多条溶出曲线的规定，以确保每批仿制药质量均同原研药一致。只要原研制剂溶出波动小，我们药监部门就能很好地实施仿制制剂体外溶出行为的抽检测定。最后，本人认为：药厂无法独立完成对药品质量的“自我蜕变与升级换代”，唯有在外界要求刺激下通过倒逼手段来实现，这也是本行业最为鲜明的特征之一——即国家对企业有监管职责、企业也必须服从。
　　【解读】在日进修期间，青柳老师曾带我对市售品进行多条溶出曲线抽查检验，使得本人切身体会：唯有该“紧箍咒”才能迫使企业在工业药剂学生产中精益求精、认真严谨，否则必定会出现企业粗制滥造导致溶出行为偏差、进而影响临床生物利用度的情况发生。
　　欲了解日本药监局进行的市场抽查，建议读者登录日本厚生省网站搜索“後発医薬品品質確保対策事業(译文：为确保仿制药品质采取的监管措施)”，便可看到该国的《每年度药品质量市场抽查报告》中均是仅检测仿制药的多条溶出曲线是否与公布的原研药一致(由中检所指导、各级都道府县药检所完成)，其他指标一概不测定，此举真可谓一针见血、切中要害。
　　[编后语]
　　本人深知：国内制药人士中留日海归人数极少、故业界对日本药监局的很多做法不甚了解。如：日本在约20年前就已摒弃BCS分类和漏槽条件，盖因日本官方专家早就洞悉“API的渗透性和漏槽条件在仿制制剂研发进程的溶出度试验中没有任何实际应用价值”。与之形成鲜明对比的是：欧美海归众多、且“话语权极强”。
　　此番，通过“同写意微信公众号”推送三篇日本官方文献：(1)《日本药品品质再评价工程》官方报告;(2)溶出一致≈临床疗效一致：解读《日本版橙皮书》;(3)
全球最严格的仿制药审评体系——日本药监局要求(Ⅰ~Ⅲ)，旨在为众人打开“一扇窗”：原来日本药监局专家具备这样一种独立思考和这样一套独辟蹊径的作法。因本人深谙：日本人做事的“方法论”一定是——遴选出该领域最优秀的国家和制度，然后进行细致入微的观察与分析，最后进行因地制宜的改良以适合自己国家特性。对日本作法仍抱有怀疑态度的国内同仁，建议去咨询一下该国制药界人士。
　　最后，衷心希望这些文章能为我国制药行业的精准发展与长期繁荣献计献策、呈上绵薄之力。但本人依然心知肚明：专业问题，见仁见智;孰是孰非，难有定论，唯有实践才是检验真理的唯一标准，唯有等待历史给出正确的解答。让我们拭目以待。
　　“送别会”上与药品部全体老师合影留念。后排左三为本人、左二为青柳伸男老师、左四为小嶋茂雄部长。
　　谢沐风简介1990~1995年，五年制日语药学本科;1995~1998年，药物分析专业硕士;1998年至今，在上海市食品药品检验所工作;2003.8~2004.2，赴日本厚生省国立医药品食品卫生研究所药品部(即日本中检所)进修学习，师从《日本药品品质再评价工程》两位核心专家——小嶋茂雄老师(时任药品部部长)和青柳伸男老师(时任第一室室长)全面系统地学习了该项工程。其核心理念为“溶出一致后、生物等效性(BE)试验的失败率将极低”，这是该国一批精英药学专家于1993年成立专门的溶出度试验研究小组所获得的“学术结晶”，并经数年实施验证后确认的客观事实;2004.2月至今，始终致力于国产仿制药的品质提升。

作者: 薛小胖 时间: 2016-9-28 11:08 AM
谢老师是个性情中人呢

作者: scchongle 时间: 2016-9-28 03:51 PM
听了谢老师的培训资料，翻了翻溶出实验的历史，感觉比较赞同老师的观点。但监管工作和力度是否能像谢老师所想象的发展下去还需拭目以待，毕竟理想化的革新要触及很多方面的东西。

希望出现求同存异的革新给国人带来更好的医药环境。

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