Erelzi(依那西普etanercept-szzs)注射液使用说明书2016年第一版- `8 N0 ^' l6 w/ S9 h* f
批准日期：2016年8月30日；公司：Sandoz Inc.2 f9 r6 ~9 n( t+ a9 a1 g5 W
美国FDA批准Erelzi，对恩利[Enbrel]一个生物相似药
http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.DrugDetails2 k; F7 M# {2 ^
FDA药品评价和研究中心主任Janet Woodcock，M.D.说：“对有类风湿样和自身免疫疾病患者生物相似药途径是改善取得治疗的重要机制，” “我们仔细地评价这些分子的结构和功能性特征。患者和提供者可有可信度与参比产品在安全性和疗效没有临床意义的差别。”
不是作为一种可互换的[interchangeable]产品。.) |& g3 Q3 V6 H
处方资料重点( M( I6 l( K4 L5 K- Y; c
这些重点不包括安全和有效使用ERELZITM所需所有资料。请参阅ERELZI完整处方资料。
ERELZI(依那西普[etanercept]-szzs)注射液，为皮下使用
美国初次批准：2016 ERELZI(依那西普-szzs)是对ENBREL®(依那西普)生物相似药* 5 v3 p* S/ W3 t$ T7 m# K4 z" ]
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适应证和用途$ b' K. F; k6 d: h, W; j
ERELZI是一种肿瘤坏死因子(TNF)阻断剂适用为以下的治疗：
• 类风湿样关节炎(RA)(1.1)5 W) Q7 O2 s3 Q+ H, w! H: O
• 年龄2岁或以上多关节幼年特发性关节炎(JIA)患者 (1.2)
• 银屑病关节炎(PsA)(1.3)3 \$ Z! V7 t( o. M
• 强直性脊柱炎(AS)(1.4)( E. [9 Q: Z, Q& |+ z
• 斑块性银屑病(PsO)(1.5)
剂量和给药方法
ERELZI是通过皮下注射给予。
• 成年RA和PsA(2.1) 50 mg每周1次有或无氨甲喋呤[methotrexate](MTX)
• AS(2.1) 50 mg每周1次
• 成年PsO(2.2) 50 mg每周3次共3个月，接着50 mg每周1次" r+ U# e5 g! C. N
• JIA(患者体重 >63 kg)(2.3)8 m( j1 |! C' F0 F5 @4 j# V
0.8 mg/kg每周，与一个最大50 mg每周! @7 |& f, c2 V @7 n! y
剂型和规格
⑴ 注射液：25 mg/0.5 mL和50 mg/mL溶液在一个单剂量预装注射器与BD UltraSafe Passive® 针护(3)- m& I; b6 R/ }
⑵ 注射液：50 mg/mL溶液在单剂量预装Sensoready® 笔(3)* r/ ]4 h( ]. G {# o! t
禁忌证
⑴ 败血症(4)+ O; j7 m; U$ f" ^) c6 C
⑵ –用ERELZI建议不使用环磷酰胺[Cyclophosphamide] (7.3)3 l3 N+ T3 z% d% q
警告和注意事项1 l) m$ M) Z$ q( O8 {; z) j
⑴ 一个活动性感染期间不要开始ERELZI。如发生一个感染，仔细地监视和如感染成为严重停止ERELZI.(5.1)
⑵对用ERELZI患者(居住或旅行至真菌病流行区患者)处于对侵袭性霉菌感染发生严重全身疾病风险考虑经验性抗-真菌治疗。(5.1)
⑶ 可能发生脱髓鞘病，加重或新发生。(5.2)+ x/ O3 u+ w1 D
⑷ 接受TNF-阻断剂患者中曽观察到淋巴瘤病例。(5.3)
⑸ 可能发生充血性心衰，恶化或新发作。(5.4)3 v8 N; M& a$ b
⑹ 劝告患者寻求理解医学关注如全血细胞减少症状或或再生障碍性贫血发展，并考虑停止ERELZI.(5.5)
⑺ 治疗期间和后几个月监视患者以前感染乙型肝炎病毒再活化。如发生再活化，考虑停止ERELZI和开始抗-病毒治疗。(5.6)
⑻ 可能发生过敏样反应或严重过敏性反应。(5.7)" o8 s- X+ e$ |: p! Y
⑼ 如狼疮-样综合症或自身免疫性肝炎发生停止ERELZI。(5.9)( d4 p( a5 N2 `. D( u
不良反应9 L( t j' G; ?4 w- z4 z4 l) F
最常见不良反应(发生率 > 5%)：感染和注射部位反应.(6.1)
报告怀疑不良反应，联系Sandoz公司电话1-800-525-8747或FDA电话1-800-或www.fda.gov/medwatch) B1 \. W M$ H; _+ D4 A
药物相互作用
⑴ 活疫苗 –用ERELZI不应给予(5.8，7.1)4 P/ A- c9 z: W& R N# F# @6 v# m
⑵ 阿那白滞[Anakinra] –严重感染的增加风险(5.12，7.2): i* m* S( c' T g& g4 l
⑶ 阿巴西普[Abatacept] –严重不良事件的增加风险，包括感染(5.12，7.2) ?' b- n" \6 Q5 n1 t* X
完整处方资料
1 t5 w' {: t4 a; V4 v- E" Q2 e
1 适应证和用途
1.1 类风湿样关节炎
ERELZI是适用为减低体征和症状，诱发重大临床响应，抑制结构性损伤进程，和改善有中度至严重活动性类风湿样关节炎(RA)患者中身体功能。ERELZI可能与氨甲喋呤(MTX)联用或单独使用开始。
1.2 多关节幼年特发性关节炎
ERELZI是适用为年龄2岁和以上中度地至严重地活动性多关节幼年特发性关节炎(JIA)患者减低体征和症状。6 z) c7 g2 z- E ^5 o/ I" K& ~
1.3 银屑病关节炎
ERELZI是适用为减低体征和症状，抑制活动性关节炎的结构损伤的进展，和改善有银屑病关节炎(PsA)患者身体功能。对单独MTX不适当反应患者ERELZI可与氨甲喋呤(MTX)联用。
1.4 强直性脊柱炎
ERELZI是适用为在有活动性强直性脊柱炎(AS)患者减低体征和症状。
1.5 斑块性银屑病
ERELZI是适用为成年患者(18岁或以上)有慢性中度至严重斑块性银屑病(PsO)为全身治疗或光治疗备选者的治疗。1 \ l6 t: y7 O, M4 K
2 剂量和给药方法
ERELZI是通过皮下注射给予。
' p8 a4 q9 o. }, e
“为使用指导”见ERELZI(依那西普-szzs)插件对注射部位选择和剂量给药详细资料。[见剂量和给药方法(2.4)和患者咨询资料(17.2)]
2.1 成年风湿样关节炎，强直性脊柱炎，和银屑病关节炎患者' M& S; V8 M8 Z& T( _
用ERELZI治疗期间可以继续用MTX，糖皮质激素，水杨酸类，非甾体抗炎药(NSAIDs)，或镇痛药治疗。$ M" O4 n9 g& ?+ z* c
根据一项有RA患者50 mg依那西普每周3次研究提示不良反应较高发生率但相似的美国风湿病学会(ACR)响应率，不推荐较高于50 mg每周。
2.2 成年斑块性银屑病患者
除了50 mg每周3次推荐起始剂量，25 mg或50 mg每周的起始剂量被显示是有效。反应者的比例与依那西普剂量相关[见临床研究(14.5)]。 t3 [# X+ q8 `: L5 C: x, t; a
2.3 JIA患者, D" Q3 M) U4 _ n M
: }+ }+ U7 `2 F) O
在JIA患者中，用ERELZI治疗期间糖皮质激素，NSAIDs，或镇痛药可被继续。在儿童患者中未曽研究依那西普产品的较高剂量。+ F. h* Q* w$ y6 d! i
2.4 ERELZI的制备
ERELZI是意向在指导原则和一位医生监督下使用。患者可自身-注射当认为适当和如他们接受医学随访，如需要时。患者不应自身给药直至他们接受适当训练如何制备和给予正确剂量。应在大腿，腹部，或上臂外侧区域注射。
ERELZI(依那西普-szzs) “使用指导”插件为各个含对ERELZI的制备更详细指导。/ p% @- V4 i3 ^7 p
使用单剂量预装注射器或单剂量预装Sensoready笔ERELZI的制备
注射前让ERELZI在室温共约15至30分钟。当允许预装注射器达室温不要取下针盖。- S* \$ |1 x$ L) d, H/ y
非肠道药物产品给药前应被肉眼观察颗粒物质和变色。在溶液中可能有蛋白的小白颗粒。对蛋白质溶液这并非 不寻常的。如溶液变或云雾状，或如存在外来颗粒物质成溶液不应被使用。
2.5 监视以评估安全性# |$ J, { h3 _" y/ E# s- m
ERELZI开始前和治疗期间定期地，患者应被评价对活动性结核和测试潜伏感染[见警告和注意事项(5.1)].
3 剂型和规格如
ERELZI是一种透明和无色至浅黄色溶液可得到为：( z2 Y% S: f) |( E2 n1 q
注射液：25 mg/0.5 mL和50 mg/mL溶液在一个单剂量预装注射器有BD UltraSafe Passive™ 针护
注射液：50 mg/mL溶液在一个单剂量预装Sensoready®笔。
4 禁忌证
ERELZI不应给予至有败血症患者。
5 警告和注意事项
5.1 严重感染- T1 u+ ]5 ?+ d7 q8 k
用ERELZI治疗的患者是处于增加风险对涉及各种器官系统和部位发展严重感染可能导致住院或死亡。
用TNF阻断剂治疗曽报道机遇性感染由于细菌，分枝杆菌，侵袭性霉菌，病毒，寄生虫，或其他机遇性病原体包括曲霉菌病，芽生菌病，念珠菌病，球孢子菌病，组织胞浆菌病，军团病，李斯特菌病，肺孢子虫病，和结核。患者曽频繁地存在有播散性而不是局限性疾病。
在有一种活动性感染患者，包括临床上重要局部化感染不应开始用ERELZI治疗。患者大于65岁，患者有合并症情况，和/或患者同时用免疫抑制剂(例如皮质激素或氨甲喋呤)，可能是出于感染的更大风险。在以下患者开始治疗应考虑治疗的风险和获益：：
● 有慢性或复发感染；, B4 I% a: f* K1 R
● 曽暴露于结核患者; w: ?$ Z* }$ T: p0 g w# ~5 I
●有一种机遇性感染病史；
● 流行结核或流行真菌病的区域曽居住或旅行，例如组织胞浆菌病，球孢子菌病，或芽生菌病;或0 v& w M; K9 c; a6 y& y3 o3 G
● 有所患情况可能使他们易于感染，例如晚期或较差地糖尿病控制[见不良反应(6.1)]。
用ERELZI治疗期间和后患者应被严密监视感染的体征和症状的发生。
ERELZI应被终止如某个患者发生某种严重感染或败血症。用ERELZI治疗期间某个患者发生某种新感染应被严密监视，进行一种及时和完全诊断检查适当对一位免疫受损患者，和应开始适当抗微生物治疗。
结核1 J c" z" ~6 a @
接受依那西普产品患者中曽观察到结核的再活化或新结核感染病例，包括对潜伏或活动性结核患者曽以前接受治疗。来自临床试验和临床前研究数据提示有依那西普产品潜伏结核感染的再活化的风险是低于用TNF-阻断单克隆抗体。然而，对TNF阻断剂，包括依那西普产品曽报道上市后结核再活化病例。开始治疗前对潜伏结核测试阴性患者中曽发生结核。患者在ERELZI开始前和治疗期间定期地应被对结核风险因子评价和对潜伏感染测试。而用ERELZI治疗对潜伏结核感染测试可能是假性地阴性。
用TNF-阻断剂治疗前潜伏结核感染的治疗曽被显示减低治疗期间结核再活化的风险。用结核菌素皮肤测试硬结5 mm或更大应被考虑是阳性测试结果当评估如ERELZI开始前治疗对潜伏结核需要，即使对患者以前 用卡介苗疫苗(BCG)疫苗接种。5 J, v. l* r$ D. e, S4 w1 {
ERELZI开始前也应考虑抗-结核治疗在患者有一个潜伏或活动性结核的过去史其中一个治疗的适当疗程不能确定，和对患者有对潜伏结核测试阴性但有对结核感染风险因子。咨询有结核专家医生建议治疗有助于决定是否初始抗-结核治疗对某个个体患者是否适当。
ERELZI治疗期间发生新感染应被强烈考虑结核，尤其是在患者以前或最近去结核高流行国家旅行，或与有活动性结核人们密切接触。! s( b$ q$ A& q
侵袭性霉菌感染( y, E1 V8 P$ {
用TNF阻断剂，包括依那西普产品曽报道严重和有时致命性霉菌感染的病例，包括组织胞浆菌病。对居住或旅行在真菌病流行地区患者，如他们发生某种严重全身性疾病应被怀疑侵袭性霉菌感染。应被考虑适当经验性抗-真菌治疗同时进行某种诊断检查。在有些有活动性感染患者对组织胞浆菌病抗原和抗体测试可能阴性。当可行时，在这些患者应在咨询侵袭性霉菌感染的诊断和治疗有专门知识的医生做出给予经验性抗-真菌治的决定和应考虑两个方面对严重真菌感染风险和抗-真菌治疗的风险。在38项依那西普临床试验和4个队列研究在所有被批准适应证代表27,169患者-年的暴露(17,696例患者)来自美国和加拿大。其中无组织胞浆菌病感染用依那西普产品治疗患者被报道。
5.2 神经学事件
用TNF-阻断剂，包括依那西普产品治疗，曽被伴随罕见(< 0.1%)中枢神经系统脱髓鞘疾病病例的新发作或加重，有些存在有精神状态变化和有些伴随永久残疾，和有周围神经系统脱髓鞘疾病。在上市后用依那西普产品治疗经验中曽报道横贯性脊髓炎，视神经炎，多发性硬化症，Guillain-Barré综合症，其他外周脱髓鞘神经病变，和癫痫疾病的新发作或加重的病例。处方者在考虑使用ERELZI在患者有预先存在或最近-发作中枢或周围神经系统脱髓鞘疾病应谨慎对待[见不良反应(6.2)]。$ R i G* s0 B* x
5.3 恶性病
淋巴瘤
在TNF-阻断剂的临床试验的对照部分，接受一种TNF阻断剂患者与对照患者比较曽观察到淋巴瘤的更多病例。在成年患者有RA，AS，和PsA依那西普试验的对照部分期间，在3306例依那西普-治疗患者中观察到2例淋巴瘤相比1521例对照患者0例(对照治疗时间范围从3至36个月)。3 O4 _& i) V$ V
6543例在临床试验的对照和非对照部分中用依那西普治疗成年风湿病(RA，PsA，AS)患者代表约12,845患者-年的治疗，淋巴瘤的观察率为0.10例每100患者-年。这是高于一般美国人群淋巴瘤期望率3-倍，根据美国监测，流行病学和最终结果(SEER)数据库。在RA患者群曽报道淋巴瘤的增加率至几倍，而在有更多严重疾病活性患者可能是进一步增加。
在临床试验至36个月在4410例用依那西普治疗的成年PsO患者中，代表约4278患者-年的治疗，淋巴瘤的观察率为0.05例每100患者-年，这与一般人群中率是可比性。这些试验是对照部分期间在依那西普-或安慰剂-治疗患者未观察到病例。
白血病
在伴随上市后TNF-阻断剂在风湿样关节炎和其他适应证中使用曽报道急性和慢性白血病病例。甚至在缺乏TNF-阻断剂治疗，对白血病的发生发展患者有类风湿样关节炎比一般人群可能是处在较高风险(约2-倍)。
依那西普试验的对照部分期间，5445(0.06例每100患者-年)中观察到2例白血病，依那西普-治疗患者相比对照患者0/2890(0%) (对照治疗时间范围从3至48个月)。
在对照和开放部分临床试验15,401例用依那西普治疗患者中带宝宝约23,325患者-年的治疗，白血病的观察率为0.03例每100患者-年。. q/ [% X `* p7 V
其他恶性病4 |" P. f/ ]( c- O, e
信息是可得到来自10,953例成年患者有17,123患者-年和696例儿童患者有1282患者-年经验跨越45项依那西普临床研究。
对恶性病除了淋巴瘤和非-黑色素瘤皮肤癌，在对所有适应证临床研究的对照部分中依那西普和对照臂校正的暴露率中没有差别。研究的对照和非对照部分的合并中恶性病率的分析曽证实与根据SEER数据库美国一般人群中期望类型和率是相似和提示随时间率无增加。不知道在成年中用依那西普产品治疗是否可能影响恶性病发展和过程。
黑色素瘤和非-黑色素瘤皮肤癌(NMSC)) C2 _+ ?7 F" j
在用TNF 拮抗剂包括依那西普产品治疗患者中曽报道黑色素瘤和非-黑色素瘤皮肤癌。
在临床试验对照和开放部分15,401例用依那西普治疗患者中代表约23,325患者-年的治疗，黑色素瘤的观察率为0.043例每100患者-年。
在对照临床试验3306例成年风湿病(RA，PsA，AS)患者用依那西普治疗代表约2669患者-年 的治疗，NMSC的观察率为0.41例每100患者-年相比1521对照-治疗患者代表1077患者-年0.37例每100患者-年。在对照临床试验1245例用依那西普成年银屑病患者，代表约283患者-年的治疗，NMSC的观察率为3.54例每100患者-年相比720例对照-治疗患者代表156患者-年中1.28例每100患者-年。
在用依那西普产品治疗患者上市后曽非常不频繁地报道Merkel细胞癌。
对所有患者处于皮肤癌增加风险应考虑定期皮肤检查。3 Y2 Y) B( I! @9 t/ X
儿童患者
接受治疗用TNF-阻断剂(在≤ 18岁开始治疗),包括依那西普产品儿童，青少年，和年轻成年曽报道恶性病，有些致命性。约半数病例是淋巴瘤，包括何杰金氏和非-何杰金氏淋巴瘤。其他病例代表各种不同恶性病和包括罕见恶性病通常地伴随在儿童和青少年通常观察不到的免疫抑制和恶性病。治疗中位数30个月后发生恶性病 (范围1至84个月)。患者的大多数是接受同时免疫抑制剂。上市后报道这些病例和是来自各种来源。包括注册和自发性上市后报告。3 c/ e% N1 z" L8 W3 I/ ] T
在的临床试验1140例儿童患者代表1927.2患者-年的治疗，无恶性病，包括淋巴瘤或NMSC，曽被报道。' S% D/ F0 f: x
上市后使用2 C/ n& G$ w: K/ }0 s( p2 n
在全球上市后成年和儿童使用，曽报道淋巴瘤和其他恶性病。2 @% c; W* W0 U) T1 p
5.4 有心衰患者
两项临床试验评价在心衰的治疗中依那西普的使用由于缺乏疗效被早期终止。这些研之一提示究依那西普-治疗患者与安慰剂比较死亡率较高[见不良反应(6.2)]。上市后曽报告用依那西普产品患者充血性心衰(CHF)恶化，有和无可鉴定参与因子。患有罕见(< 0.1%)报告新发作的CHF，包括无已知预先存在心脏病患者中CHF。这些患者的有些是小于50岁。当在还有心衰患者中使用ERELZI医生应谨慎对待，和仔细地监视患者。+ z- d# c2 X% o5 n
5.5 血液学事件- W6 c+ N- A' v! E: n0 f
用依那西普治疗患者曽报道全血细胞减少的罕见(< 0.1%)报告，包括再生障碍贫血的非常罕见(< 0.01%)报告，有些有致命性结局。与用依那西普产品治疗因果相互关系仍不清楚。虽然尚未鉴定高-风险组，以前显著血液学异常史患者正在用ERELZI治疗有应谨慎对待。所有患者应被劝告寻求立即医学关注如他们发生体征和症状血恶液质或感染的提示性(如，持久性发热，瘀伤，出血，苍白)当用ERELZI。有确证的显著血液学异常患者应考虑终止ERELZI治疗。
2%同时地用依那西普和阿那白滞治疗患者发生中性粒细胞减少(ANC < 1 x 109 /L)。而中性粒细胞减少，一例患者发生蜂窝组织炎用抗菌素治疗解决。 K- ]+ I% N5 u
5.6 乙型肝炎再活化6 A) L5 L, D% Q; o; q% N1 d
在以前感染有乙型肝炎病毒(HBV)和曽接受同时TNF-阻断剂，包括非常罕见病例(< 0.01%)用依那西普患者，曽报道乙型肝炎的再活化。在有些情况中，乙型肝炎再活化发生与TNF-阻断剂治疗已经死亡结合。这些报告的多数曽发生在患者同时地接受其他药物抑制免疫系统，它可能也对乙型肝炎再活化有贡献。开始TNF-阻断剂治疗前处于对HBV感染风险患者应被评价HBV感染的以前证据。在以前感染HBV患者中在处方TNF阻断剂处方者应谨慎对待。对安全性或疗效治疗HBV携带者患者用抗-病毒治疗结合用TNF阻断剂治疗以预防HBV再活化不能得到适当的数据。患者以前被HBV感染和需要用ERELZI治疗治疗始终应被严密监视活动性HBV 感染临床和实验室征象和治疗终止后共几个月。在发生HBV再活化患者中，考虑应给予停止ERELZI和初始抗-病毒治疗与适当支持治疗。HBV再活化被控制后用依那西普产品恢复治疗的安全性不知道。所以，在这个情况中处方者应考虑权衡恢复治疗的风险和获益。1 z1 o; ?5 B% Q9 A" `) o4 @
5.7 过敏性反应$ M3 B% T6 t; w3 j& }
临床试验期间伴随依那西普的给药曽报道在< 2%患者过敏性反应。如发生一种过敏样反应或其他严重过敏反应，应立即被终止ERELZ给予和开始适当治疗。
注意：下列组分包干天然橡胶(胶乳的衍生物)，它可能致过敏性反应在对胶乳敏感个体中：预装注射器的针帽和Sensoready笔的帽内内针盖。
5.8 免疫原性! a8 J& ?1 N& m' x
活疫苗不应与ERELZI同时给予。建议儿童患者ERELZI开始治疗前，如可能，被携带与当前免疫接种指导原则一致的迄今所有免疫原性[见药物相互作用(7.1)]。
5.9 自身免疫; [. c) u. F/ z8 u
用ERELZI治疗可能导致自身免疫抗体的形成[见不良反应(6.1)]和，罕见地(< 0.1%)，在一种狼疮样综合症或自身免疫肝炎的发生中[见不良反应(6.2)]，它可能解决ERELZI的撤去后。如一例患者发生症状和发现提示一种用ERELZI治疗后狼疮样综合症或自身免疫肝炎，治疗应被终止和患者应被仔细地评价。
5.10 免疫抑制
TNF介导炎症和调控细胞免疫响应。TNF-阻断剂，包括ERELZI，影响宿主对感染防御。TNF对恶性病发展和过程抑制作用影响是不完全了解。在一项49例有RA用依那西普治疗患者的一项研究，没有延迟-类型超敏性抑制，免疫球蛋白水平压抑，或效应器细胞群数量变化的证据 [见警告和注意事项(5.1，5.3)和不良反应(6.1)]。
5.11 在Wegener氏肉芽肿患者中使用0 U/ h+ w( l* d) p- d( Q! r
在Wegene氏肉芽肿患者接受抑制剂患者不建议使用ERELZI，在一项有Wegener氏肉芽肿患者的一项研究中，依那西普的添加至标准治疗(包括环磷酰胺)是伴随一个较高发生率的非皮肤实体恶性病和与单独标准治疗比较不伴随改善临床结局[见药物相互作用(7.3)]。: a% O" U+ `/ P2 p. \! z) ^
5.12 与阿那白滞或阿巴西普使用" X4 ]3 M+ |$ N9 s0 A
不建议ERELZI与阿那白滞或阿巴西普使用[见药物相互作用(7.2)]。/ P. M% C( G! J0 I8 F# S) s( W& [
5.13 在患者与中度至严重酒精性肝炎中使用
在一项研究48例用依那西普或安慰剂对中度至严重酒精性肝炎治疗住院患者，在1个月时用依那西普治疗患者的死亡率与用安慰剂治疗患者相似但6个月后显著较高。当在有中度至严重酒精性肝炎患者中使用ERELZI医生应慎用。
6 不良反应5 F; f- X8 p1 \6 M+ K0 x0 C) y0 m
跨越临床研究和上市后经验，用依那西普最严重不良反应是感染，神经学事件，CHF，和血液学事件[见警告和注意事项(5)]。用依那西普最常见不良反应是感染和注射部位反应。
6.1 临床研究经验
在有风湿样关节炎，银屑病关节炎，强直性脊柱炎，或斑块性银屑病成年患者不良反应
下面描述数据反映暴露至依那西普在2219例有RA成年患者随访共至80个月，在182有PsA患者共至24个月，在138例有AS患者共至6个月，和1204例有PsO成年患者共至18个月。! W- B, j9 ~2 j( G ?( T
在对照试验中，由于不良事件终止治疗依那西普-治疗患者患者的比例是约研究适应证中4%。: f' _, A6 p0 b) L8 n5 V
因为临床试验是在广泛地不同条件下进行，在某个药物的临床试验观察到的不良反应率不能与另一个药物的临床试验观察率直接比较和可能不能预测临床实践中观察到的率。6 S) L/ \1 i7 i1 U' H% r/ M
感染
在成年和儿童患者中曽观察到感染，包括病毒，细菌，和真菌感染。曽注意到感染在所有机体系统和曽报道在单独接受依那西普产品患者或与其他免疫抑制剂联用。
在试验的对照部分中，依那西普和相应对照组间感染类型和严重程度是相似(安慰剂或MTX对RA和PsA患者)在RA，PsA，AS和PsO患者。表3和表4中分别提供在RA和PsO患者中感染率。感染的组成主要地上呼吸道感染，窦炎和流感。* t% G; A+ ?" c! j" f
在RA，PsA，AS和PsO试验的对照部分中，严重感染率是相似(安慰剂0.8%，MTX中3.6%，和依那西普/依那西普 + MTX-治疗组中1.4%)。在风湿病适应证临床试验中，患者经受的严重感染曽包括，但不限于，肺炎，蜂窝组织炎，败血症关节炎，支气管炎，胃肠炎，肾盂肾炎，败血症，脓肿和骨髓炎。在PsO临床试验中，患者经受严重感染曽包括，但不限于，肺炎，蜂窝组织炎，胃肠炎，脓肿和骨髓炎。在开放延伸试验中严重感染率没有增加和是相似于来自对照试验依那西普-和安慰剂-治疗患者中观察到。# [$ k: H1 K/ e! c. O
在66项全球的临床试验17,505例患者(21,015患者-年的治疗)，在约0.02%患者中观察到结核。在美国和加拿大中17,696患者(27,169患者-年的治疗)来自38项临床试验和4个队列研究，结核被观察到在约0.006%的患者。这些研究包括肺和肺外结核的报告[见警告和注意事项(5.1)]。2 X$ o" F4 Z( c1 I- Y- F" C& d
注射部位反应: O6 u/ a& Y# V# M' h1 y
在风湿病适应证安慰剂-对照试验中，约37%用依那西普治疗患者发生注射部位反应。在有PsO患者对照试验中，在治疗的头3个月期间15%用依那西普治疗患者发生注射部位反应。 所有注射部位反应被描述为轻至中度(红斑，瘙痒，疼痛，肿胀，出血，瘀伤)和一般地不需要药物终止。注射部位反应一般地发生在第一个月和随后地频数减低。注射部位反应的均数时间为3至5天。7%患者经受发红在以前注射部位当随后注射被给予。: x# E7 t* u) e- t5 I% \
免疫原性0 i. T; p* @$ a" M7 P/ c
有RA，PsA，AS或PsO患者在多个时间点被测试对依那西普抗体。在有RA，PsA，AS或PsO成年患者约6%血清检测到对TNF受体部分或依那西普其他蛋白组分的抗体至少一次。这些抗体所有都是非-中和性。来自JIA患者结果是相似于那些在成年RA用依那西普治疗患者所见。7 l0 y' {- x; N- a9 W% ^0 R6 W5 B* d. b
在PsO研究评价依那西普共至120周的暴露，在评估时间点24，48，72和96周测试阳性患者的百分率范围从3.6%-8.7%和全部是非-中和性。在研究期间测试阳性患者的百分率随时间增加；但是，不知道这个发现的临床意义。观察到抗体发展与临床响应或不良事件无明显相关。不知道超出120周暴露依那西普免疫原性数据。
数据反映在一项对ELISA分析中被认为对依那西普抗体测试结果患者的百分率，而是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外，在一项分析中任何抗体阳性的观察发生率是高度依赖于几种因子，包括分析灵敏度和特异性，分析方法学，样品处置，才几点时间，同时药物和所患疾病。因为这些理由，比较在本节中报道对依那西普抗体的发生率与在其他研究中对其他产品抗体的发生率可能是误导。6 o) K* H: Z5 T5 J$ m) R
自身免疫抗体' j. j6 {+ H3 j3 v$ e% v% M
有RA患者有在多个时间点血清样品被测试对自身免疫抗体。在RA研究I和II中，对抗核抗体(ANA)评价发生新阳性ANA(滴度 ≥ 1:40)患者的百分率，在用依那西普治疗患者中(11%)比安慰剂-治疗患者(5%)是较高。通过放射免疫分析发生新阳性抗-双-链DNA抗体患者的百分率也较高(15%的用依那西普治疗患者与之比较安慰剂-治疗患者4%)和通过Crithidia luciliae分析(用依那西普治疗患者3%与之比较安慰剂-治疗患者无)。用依那西普治疗患者发生抗心磷脂[anticardiolipin]抗体的比例与安慰剂-治疗患者比较是相似地增加。在RA研究III中，依那西普的患者与compared与MTX患者比较未见自身抗体增加发展的模式[见警告和注意事项(5.9)]。, Q" \2 a- D5 h
其他不良反应
表3总结了在成年RA患者报道的不良反应。在PsA或AS患者所见不良反应的类型与在有RA患者所见不良反应的类型相似。
. O; p0 D' g3 h
; k- \4 p& v; C0 W/ Y6 K d1 O. S
在安慰剂-对照PsO试验中，在50 mg一周2次剂量组报告不良反应患者的百分率是相似于在25 mg一周2次剂量组或安慰剂组观察。
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* j1 r' v2 p" x/ `
8 @, Z; j. f" Z1 V6 @
在儿童患者不良反应
一般说来，在儿童患者中不良反应频数和类型与成年患者所见相似[见警告和注意事项(5)，不良反应(6)，和临床研究(14.2)]。在儿童患者中报道感染的类型是一般地轻和与在一般儿童人群中常见一致。两例JIA患者发生水痘感染和无菌性脑膜炎的体征和症状，它解决无后遗症。 n n$ _8 I1 ?$ k4 m
在有JIA儿童开放临床研究中，在那些年龄2至4岁报道的不良反应是相似于在较大儿童报道的不良反应。
6.2 上市后经验" W! @9 L' ]& T9 q* {/ c; E/ f
在成年和儿童患者的依那西普批准后使用期间曽报道不良反应。因为这些反应是自愿地报告来自人群大小不确定，它并不总是能够可靠地估计其频率或确定与依那西普暴露一个因果相互关系。
不良反应是按机体系统列出如下：# O r* U- J3 B6 e& _
血液和淋巴系统： 全血细胞减少，贫血，白细胞减少，中性粒细胞减少，疾病：血小板减少症，淋巴结肿大，再生障碍贫血[见警告和注意事项(5.5)]
心脏病：充血性心力衰竭[见警告和注意事项(5.4)]1 M/ f0 o; ]% H9 L* p( Z) H: v0 m
胃肠道疾病：炎性肠病(IBD)
一般疾病：血管水肿，胸痛
肝胆疾病：自身免疫肝炎，转氨酶升高，乙型肝炎再活化0 i4 t& {7 y. e/ A. B
免疫疾病：巨噬细胞活化综合征，系统性血管炎，结节病7 I9 \% V7 Q, C* s
肌肉骨骼和结缔组织组织疾病：狼疮样综合症
肿瘤良性，恶性和未指定：黑色素瘤和非-黑色素瘤皮肤癌，Merkel细胞癌[见警告和注意事项(5.3)]
神经系统疾病：抽搐，多发性硬化症，脱髓鞘，视神经炎，横贯性脊髓炎，感觉异常[见警告和注意事项(5.2)]
眼科疾病：葡萄膜炎，巩膜炎
呼吸，胸和纵隔疾病：间质性肺疾病7 Y) p+ U; {, H. s
皮肤和皮下组织疾病：皮肤性红斑狼疮，皮肤血管炎 (包括白细胞碎裂性血管炎)，多形性红斑，Stevens-Johnson综合证，毒性表皮坏死溶解症，皮下结节，新或恶化银屑病(所有亚型包括脓疱型和掌跖) x$ T1 ]5 R6 q0 k% k
机遇性感染，包括不典型分枝杆菌感染，带状疱疹，曲霉菌病和肺囊虫肺炎，和原虫感染也在上市后使用中被报道。7 o' Z! X# ?- Q# F
7 药物相互作用 p" A$ W" X$ [% H9 j; f4 v
未曽用依那西普产品进行特异性药物相互作用研究。
7.1 疫苗
大多数PsA接受依那西普患者能够安装到肺炎球菌多糖疫苗有效的B细胞的免疫应答，但集聚中滴度与患者不接受依那西普比较是中度地较低和较少患者有滴度中2-倍升高。不知道这个的临床意义。接受ERELZI患者可能接受同时疫苗接种，除了对活疫苗。对接受依那西普产品患者被活疫苗继发性传播感染没有课得到的数据。' X, |, J( o7 [ u
对水痘病毒显著暴露患者应暂时地终止ERELZI治疗和被考虑用水痘带状疱疹免疫球蛋白预防性治疗[见警告和注意事项(5.8，5.10)]。$ @1 Z8 \4 {3 S" O1 A6 N9 j+ }
7.2 免疫-调节生物学制品
在一项研究其中有活动性RA患者被用依那西普和阿那白滞同时治疗共至24周，观察到一个7%严重感染率，它高于用单独依那西普观察到(0%)[见警告和注意事项(5.12)]和与单独依那西普比较不导致较高的ACR响应率。最常见感染由细菌性肺炎(4 病例)和蜂窝组织炎(4例)组成。一例患者有肺纤维化和肺炎由于呼吸衰竭死亡。2%患者同时用依那西普和阿那白滞治疗发生中性粒细胞减少(ANC < 1 x 109/L)。
在临床研究中，同时给予阿巴西普和依那西普导致严重不良事件发生率增加，包括感染，而不显示临床获益增加[见警告和注意事项(5.12)]。
7.3 环磷酰胺% O1 s6 J& G; b G3 N2 d/ _
不建议在接受ERELZI患者同时使用环磷酰胺治疗[见警告和注意事项(5.11)]。
7.4 柳氮磺胺吡啶
在一项临床研究被确定患者与柳氮磺胺吡啶，对它添加依那西普，被注意到与单独或依那西普或柳氮磺胺吡啶比较发生均数嗜中性粒细胞计数轻度减低。不知道这个观察的临床意义。.; |& |8 [% a' E. E# U- T5 _
8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠/ M5 Q* L. o s9 W4 k: T+ g3 l) |
风险总结
对妊娠妇女中依那西普使用已发表有限数据是不够充分告知药物相关风险。已发表在妊娠期间使用依那西普的研究没有报道一个明确的依那西普和重大出生缺陷或流产风险的关联。根据有限数据，在分娩时脐带血中依那西普浓度显示依那西普小量跨越胎盘[见临床考虑]。在大鼠和兔中进行发育毒性研究在剂量范围从60-至100-倍较高于人剂量和已揭示没有由于依那西普对胎儿危害证据[见数据]。因为动物生殖研究并非总能预测人反应，在妊娠期间这个要问只有明确需要才应使用。# z4 G0 _& ~% h' r
不知道对适应证人群重大出生缺陷和流产的估算背景风险。所有妊娠有出生缺陷，丢失，或其他不良结局。在美国一般人群，重大初始缺陷和临床上认可妊娠的估算背景风险分别是2-4%和15-20%。$ t4 q Y6 c- e% f# v# \
临床考虑
胎儿/新生儿不良反应
依那西普以小量跨越胎盘[见数据]。不知道婴儿在子宫内暴露于依那西普产品的临床意义。9 U& v) B9 t! `$ G9 z$ w% ]: S
数据
人数据9 n% L, N, _) O9 J% F
来自上市后研究已发表数据没有报道妊娠期间使用依那西普时，依那西普和重大出生缺陷，流产，或不良母体或胎儿结局明确关联。但是，这些研究因为方法学限制，包括小样本大小和不一致对比组不能确定地确定缺乏任何依那西普-关联风险。% @+ ?# u/ |& c+ G; \% [* b! i
三例报告显示在妊娠期间母体给予依那西普分娩时所生婴儿脐带血依那西普水平，是在母体血清水平的3和32%间。
动物数据
在大鼠和兔中曽进行发育毒性研究在剂量范围从60-至100-倍较高与人剂量和未揭示由于依那西普对胎儿危害的证据。; h1 b3 V T+ M5 r
8.2 哺乳
风险总结8 y- K0 b+ V! g1 w: p' J
来自已发表文献有限数据显示依那西普在人乳汁中存在低水平和最小地被哺乳喂养婴儿吸收。没有对哺乳喂养婴儿影响，或对乳汁生成影响数据。哺乳期间有限的临床数据阻碍明确确定哺乳期间依那西普产品对某个婴儿的风险；所以，应一并考虑哺乳喂养的发育和健康获益与母亲对ERELZI临床需求和哺乳喂养婴儿来自ERELZI或来自母体所患情况任何潜在不良影响。 e# W- N) x8 j: ?& ?: O
8.4 儿童使用
尚未在< 2岁有JIA儿童中研究依那西普。尚未确定在有PsO儿童患者依那西普的安全性和疗效。) O/ A1 v$ r A2 u: H
在接受依那西普JIA患者曽报道罕见(< 0.1%)IBD病例，对IBD的治疗无效[见不良反应(6.2)]。4 ]- ]7 @4 v; e% n$ ]
不知道给予活或减毒活疫苗在被暴露婴儿的安全性。给予被暴露婴儿活或减毒活疫苗前应考虑风险和获益。( @% r% a3 z9 K. {
8.5 老年人使用
在临床试验中曽研究总共480例年龄65岁或以上RA患者。在PsO随机化临床试验，总共138/1965例用依那西普或安慰剂治疗患者是年龄65或以上。这些患者和较年轻患者间未观察到安全性或有效性中总体差别，但老年PsO患者的数量太少不能确定他们反应是否不同于较年轻患者。因为在老年人群中一般说来存在感染较高发生率，在老年人治疗中应谨慎使用。/ A" g: B3 a+ `2 Y
8.6 在糖尿病中使用
接受对糖尿病药物患者中依那西普开始后曽有低血糖的报道，这些患者中有些需要减低抗糖尿病药物。
10 药物过量6 g9 g/ j& L6 _# d% U2 p
在猴中曽进行毒理学研究在剂量至人剂量30倍无剂量限制毒性。依那西普的临床试验期间未曽观察到剂量-限制毒性。在一项内毒素血症曽给予健康志愿者单次IV剂量至60 mg/m2(约推荐剂量2倍)无剂量限制毒性的证据。
11 一般描述/ ]2 Q& U9 j( x$ u; A
ERELZI(依那西普-szzs)是一个二聚体融合蛋白由人75千道尔顿(p75)肿瘤坏死因子受体(TNFR)的细胞外配体结合部分连接至人IgG1的Fc部分组成。依那西普-szzs的Fc组分含CH2结构域，CH3结构域和铰链区，但没有IgG1的CH1结构域。依那西普-szzs是通过重组DNA技术在一个中国仓鼠卵巢(CHO)哺乳动物细胞表达系统生产。它由934氨基酸组成和有一个表观分子量约150千道尔顿。
在单剂量预装注射器与BD UltraSafe被动护针和单剂量预装Sensoready笔中ERELZI(依那西普-szzs)注射液的溶液是透明和无色至浅黄色，无菌，无防腐剂，和在pH 6.3 ± 0.2被制剂化。ERELZI是为皮下使用。