| 一、药品研发机构、科研人员作为持有人的，是否可以自行销售所持有品种？ 药品研发机构、科研人员作为持有人的，具备药品经营资质的，可以自行销售所持有品种；不具备药品经营资质的，应当委托受托生产企业或者药品经营企业代为销售药品，约定销售相关要求，督促其遵守有关法律法规规定，并落实药品溯源管理责任。 二、持有人能否获发《药品经营许可证》？ 符合《药品经营许可证》申请条件的持有人，可以向相关部门申请核发《药品经营许可证》。 三、持有人如何在流通环节建立质量管理体系与风险控制体系？ 对于流通环节的质量管理体系与风险控制体系建设，持有人应当按照《药品经营质量管理规范》（GSP）的有关要求执行。 四、对于试点品种的上市后不良反应监测，持有人是否可以委托第三方机构开展？ 持有人对试点品种全生命周期的质量安全保障和药物警戒工作负责，可以委托第三方机构开展，但不免除持有人应当履行的义务与责任。 五、对于研发机构、药物研发外包服务公司以及高等院校二级单位等申请成为持有人的，对其资质是否有何细化要求？ 申请人应当属于在试点行政区域内依法设立且能够独立承担责任的法人机构，提交的申报资料应当符合《试点方案》的要求，应当参与所申报试点品种的主要研发工作，掌握全部研发汇总资料，具备对相关产品的质量控制能力以及风险防范能力。对申报新药的，申请人一般需拥有该品种的相关知识产权。 六、试点行政区域内的药品生产企业是否可以申请参加试点工作？ 可以。 七、特殊情况下，是否允许上市许可申请人（持有人）为多个主体？ 试点期间，为明确相关权利、义务与责任，申请人（持有人）仅为一个主体。 八、含特殊药品的普通复方制剂，相应特殊药品的立项申报由申请人（持有人）申报，还是由受托生产企业申报？ 由申请人（持有人）申报，也可由申请人（持有人）与受托生产企业联合申报。 九、已上市的治疗用生物制品是否属于试点药品范围？ 药品生产企业整体搬迁或者被兼并后整体搬迁的，该企业持有药品批准文号的治疗用生物制品可申请参加试点工作。 十、《试点方案》中“本方案实施后批准上市的新药”相应的批准日期具体是指？ 《全国人民代表大会常务委员会关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》（2015年11月4日第十二届全国人民代表大会常务委员会第十七次会议通过）自2015年11月5日起施行，相应的批准日期是指该日期及以后。 十一、保险合同或者担保协议的金额是否有具体要求？是否可以细化具体政策要求？ 保险合同或者担保协议的金额应当与申请人（持有人）资质、药物临床试验风险、上市后临床使用风险以及上市销售预计规模等相适应，具体由申请人（持有人）与保险机构或者担保人协商。 保险合同或者担保协议的其他具体要求，可由各试点省（市）药品监督管理部门研究制定。 十二、药品研发机构、科研人员申报原料药并申请参加试点工作的，是否需要提供担保协议或者保险合同？ 需要。 十三、受托生产企业是否可以作为试点品种的担保人？ 可以。 十四、后续是否会进一步明确细化试点品种的申报资料要求？ 《试点方案》中“三、申请人和持有人条件”中“（二）申报资料”仅针对申请人（持有人）的资质以及药品质量安全责任承担能力。试点品种的其余申报资料均按照现行《药品注册管理办法》、《总局关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告》（2016年第51号）以及《总局关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告》（2016年第80号）等法规文件执行。 十五、临床试验用药物的生产单位有何资质要求？ 申请人（持有人）对临床试验用药物的质量负责。临床试验用药物的生产单位可以是尚未取得相应范围《药品生产许可证》或者尚未获得《药品生产质量管理规范》（以下简称GMP）认证证书的单位，但临床试验用药物的制备过程应当严格执行GMP的有关要求。 十六、GMP认证后置是否可以进一步放开，如新建车间、新建企业等？ 申报上市时，受托生产企业应当持有包含相应剂型范围的GMP认证证书，原料药与生物制品除外。 十七、受托生产企业是否可以在中国境外？ 试点期间，不允许。 十八、在新药及按新药程序申报的药品注册过程中，注册生产现场检查能否与GMP检查合二为一？ 可以。根据《食品药品监管总局关于药品GMP认证检查有关事宜的通知》（食药监药化监〔2013〕224号），总局核查中心已与各省局建立相关协同工作机制。 十九、拟申请参加试点的新药，注册申请人可否为多个，是否核发《新药证书》？《新药证书》是否可以由多个主体持有？ 拟申请参加试点的新药，申请成为上市许可持有人的主体仅能为一个；若同时申请《新药证书》，《新药证书》申请人可以是多个主体，《新药证书》核发事宜按照《药品注册管理办法》以及有关规定执行，但是试点品种后续的相关变更等注册申请不再需要取得《新药证书》持有者的同意。 二十、原料药生产线或者整剂型生产线搬迁是否属于整体搬迁的情形？ 可以参照整体搬迁的情形试点。 二十一、当申请人（持有人）同时委托多个受托生产企业生产同一个试点品种时，不同受托生产企业的产品，是否核发不同的药品批准文号？ 申请人（持有人）委托多家受托生产企业生产同一试点品种的，仅核发一个药品批准文号，按照一个药品品种管理。 |
| 备受业内关注与期待的《药品上市许可持有人制度试点方案》（以下简称试点方案）于日前经国务院同意发布，这是继国务院《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号），以及全国人大常务委员会《关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》发布后，有关上市许可持有人制度真正落地的标志性文件，试点方案充分体现了药品注册管理制度向上市许可持有人制度转变的核心理念，即鼓励新药创制，促进产业升级，优化资源配置，落实主体责任。该方案关键点如下： 第一，改变药品批准文号与生产企业捆绑的模式。 以往，我国实行药品批准文号与生产企业捆绑模式，药品研发机构无法获得药品批准文号，药品上市前后全生命周期安全性有效性保证责任主体不明。试点方案中，上市许可持有人范围包括了药品研发机构和科研人员，药品研发机构或者科研人员没有药品生产资质，也可以申报药物临床试验申请和药品上市申请，取得药品上市许可和药品批准文号；但在提交药品上市申请时，应提交受托生产企业信息及药品质量安全责任承诺书，担保协议或保险合同等能够证明具备申请持有人能力的相关资料。 第二，上市许可持有人资质依申请获得。 试点方案中明确了申请人和持有人条件，对药品研发机构和科研人员提出了限制条件，主要包括区域限制和责任承担能力限制。对于药品研发机构设立和科研人员工作地点均应在10个试点省（市）行政区域内，药品研发机构应具备依法独立承担责任能力，科研人员应具备中国国籍。申请中应提交相应的资质证明文件和药品质量安全责任承担能力相关文件，包括责任承诺书、担保协议和保险合同等。 第三，允许跨试点区域委托生产。 允许申请持有人与生产企业不是同一主体，有利于申请持有人承担全生命周期的药品安全性有效性保证责任义务，有利于资源优化配置。试点方案中明确允许申请持有人在10个试点区域内优化生产资源配置，允许持有人委托受托生产企业生产药品，体现了上市许可制度的优势，即由持有人根据市场需求决定资源的配置方式，给予持有人高度的自主权。 第四，简化技术转让与受托生产企业审批。 试点方案允许临床试验申请或上市许可申请批准前后变更持有人和生产企业，并规定了变更申请程序。方案规定变更持有人以补充申请方式办理，相当于原来的技术转让审批，意味着药品安全性有效性保证责任和义务的转移。而变更生产企业补充申请则属于生产场地变更范围，相当于原来的委托生产审批，应根据已有规定实行相应的基于风险的审批管理。持有人和生产企业变更由原来的独立行政许可，转变为上市许可的补充申请，是简化行政许可的重要体现。 第五，试点范围涉及面广，涵盖了化学药品、中药和生物制品。 与试点方案征求意见稿相比，药品品种试点范围扩大，既考虑了新旧注册分类，也考虑了新药和仿制药（具体见试点方案）。上市许可持有人制度对于各类药品无本质差异，主要优势在于明确责任主体，减少资源重复建设，鼓励创新。对于新药研发来说，持有人不再受自身生产资质的限制，可以尽快的通过委托生产方式将药品产业化，但需要承担因此带来的专利等技术秘密泄露的风险。对于仿制药，持有人不必再去提交重复药品上市申请获得批准文号，这将有利于培育一些质量体系完善、社会信誉好、专注于委托生产的药品生产企业。可以预见的是，在试点工作期间，试点区域内的药品重复申请数量将有所减少。 第六，申请人、持有人与药品生产企业责任明晰。 申请人、持有人是药品上市许可的责任主体，承担药品全生命周期的安全性有效性保证义务，包括注册、生产、流通、监测和评价、质量追溯、信息公开等，某些义务可以与生产企业进行约定，但最终责任应该由申请持有人承担。试点方案强化申请人和持有人的主体责任，建立药品质量安全责任追究的利益链条，申请人在选择研发、生产、销售等合作伙伴时将更加慎重，以避免日后出现药品质量安全法律责任纠纷。可以预期，试点方案将有助于企业和个人行为规范和诚信体系的建立。 第七，药品上市后监督管理措施有力。 试点涉及跨区域监管问题，即持有人与生产企业所在地不在一个试点区域，方案中采取两者所在地省级药品监督管理部门联合延伸监管模式。在监管措施上，引入约谈、告诫信、限期整改、修订说明书、限制使用、召回、撤销批准证明文件，暂停研制、生产、销售、使用等风险控制措施，并对持有人和生产企业追责，同时追究相关责任人责任。多种风险控制措施联合使用，由单位追责扩展至个人追责，是建立药品上市许可责任体系的有效机制。 总之，试点方案借鉴和吸纳了国际先进经验，强化申请人与持有人责任主体地位，体现质量源于设计的药品质量全生命周期控制理念，必将激发药物创新积极性，优化资源配置，重塑并促进我国药品产业发展。 *作者简介： 杨悦，女，博士，教授，博士生导师。是我国第一位药事管理方向药学博士学位获得者。主要从事药事法规与药品政策研究研究。国家食品药品监督管理总局《药品管理法》修订专家组成员，参与国家食品药品监督管理总局《药品管理法》修订研究工作，近年来的主持的课题主要涉及药品管理法修订、药品上市许可持有人制度、药物临床试验管理制度、药品风险管理、突发事件应急管理等领域。目前为国家食品药品监督管理局高级研修学院专家；国家药品抽验评审专家；商务部中国医药保健品进出口商会专家，辽宁省食安办食品安全风险管理专业委会主任委员。 |
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