自1986年第一只单抗进入市场以来，截至2013年，经美国FDA批准上市的单抗药物一共有46种，进入临床试验阶段的单抗则接近220多种，治疗范围涵盖肿瘤、自体免疫疾病、治疗器官移植排斥反应、抗感染、止血、呼吸道疾病等，其中又以肿瘤和自体免疫疾病药物市场最大，种类最多。2010年肿瘤和自身免疫抗体药物占据整个单克隆药物市场76%的份额。此外，抗体还应用于病毒感染、心脑血管、骨质疏松等领域。
在已批准的抗体药物中，抗肿瘤药物占42.5%，免疫性疾病药物占32.5%，器官移植药物占7.5%，心血管疾病药物占7.5%，感染性疾病药物占2.5%，其他药物占7.5%。议题 | 要点 |
研发 | 1. 抗体结构：从机制、生物活性和稳定性方面讨论抗体结构，如产品的免疫化学特征、效应功能及诱导抗体反应。 2. 细胞系：讨论细胞系的选择理由。如果是用重组DNA技术，须符合3AB1A，ICHQ5A，Q5B和Q5D的要求。慎重考虑通过细胞融合或转化获得的永生化人/非人B淋巴细胞作为单克隆细胞系。以人B淋巴细胞作为母细胞系也会带来传染性病原体的传播隐患。杂交瘤细胞系也是一种选择，其来源和母细胞特征需要详细的记录。 3. 研发过程：分离单克隆细胞系前的过程，如细胞融合、病毒转化等，无需详细描述。但关乎产品安全性和有效性的一些信息，如翻译后修饰，外源试剂和潜在污染物的使用等，需要充分提供以评价单克隆细胞系的鉴定和纯度。 |
生产 | 1. 工艺：恰当描述和验证。工艺验证至少要达到i）证明工艺有能力生产出质量一致的产品，ii）评价工艺去除杂质和病毒的能力，iii）证明每个操作单元的操作性，如纯化、无菌灌装等。 2. 中控：建立中控方法（包括产品质量属性和工艺参数），以及原液和成品质量标准，以分析产品相关杂质（如分子错配，脱酰胺，氧化，聚集等），工艺相关杂质（如HCP，DNA，蛋白A，血清和培养基成分等），以及工艺相关参数（如载量，pH，温度等）。纯化过程中如用到蛋白A亲和填料，须记录蛋白A来源和制备方法。如果蛋白A制备过程用到了IgG，须考虑IgG的质量，尤其在病毒安全性方面。 3. 平台化生产：如用平台生产的方法，需要在上市申请时进行充分的工艺验证。验证数据需要来自拟用于生产商业批的最终工艺和生产地点生产出的样品。其他来源的数据也可作为支持性数据。同时需要考察控制策略的适用性。批准后，若发生工艺变更，则需要评估变更对产品质量的影响。进一步，变更的理由需要讨论。 4. 病毒安全性和TSE：遵循ICH Q5A指导原则，工艺的病毒灭活/去除能力应该需要验证。平台化的生产数据积累可帮助减少验证研究的次数，但需要充分的证据去说明工艺的相似性。如果有来源于牛或其他TSE相关动物的生产原料，需要参考指南”Minimising the risk of transmitting animal spongiform encephalopathy agents via human and veterinary medicinal products”。 |
质量属性 | 产品需要进行全面的质量属性确证，并且在提交申请时，内部参比品的质量属性应该也已建立。 1. 物理化学：抗体类别、亚类、轻链组成、一级结构、N端和C端变异性、自由巯基、二硫键（包括完整性，错配）、碳水化合物含量及其结构、糖谱、糖基化位点、是否存在重链其他位点的糖基化、糖型结构（特别是甘露糖糖基化、半乳糖基化、岩藻糖基化、唾液酸化）、以及主要的糖型比例（G0/G1/G2）、高级结构 2.免疫学：结合实验（亲和力，免疫反应性），非目标反应性、细胞毒性、人组织交叉反应性（按照免疫组织学的程序）；如有必要，可参考非临床和临床数据；互补决定区域、抗原决定部位、补体的结合力和活性、其他效应区域（即使该功能不是目标生物活性） 3. 生物活性：用体内或体外的方法评价产品的生物活性。讨论与安全性和有效性相关的效应功能和作用机制，详细分析ADCC，细胞毒素（如细胞凋亡），补体结合能力和活性以及其他效应功能（包括Fc gamma受体结合活性，FcRn结合活性） 4.纯度、杂质和污染：纯度/杂质应采用正交的方法进行分析，比如分子量、异构体、消光系数、电泳、色谱和光谱等测定。此外，使用合适的方法定量/定性分析电荷变体，联合使用一些方法测定聚合物、不溶性微粒、和可见异物（不仅需要使用药典方法测定，其他原理正交的方法也需要去测定）。工艺相关杂质包括HCP，DNA，细胞培养和纯化残留物等。污染物包括微限，内毒素，肽聚糖等。 5. 定量：如果存在量-生物活性关系，可以通过测定抗体量而不测生物活性用于成品的标示量和生产过程中（如灌装）。 |
质量标准 | 遵照ICHQ6B。用来自于非临床/临床批次、工艺验证批次、稳定性批次和其他相关研发数据建立认可标准。 1. 鉴别：方法要有专属性，可区分在同一生产车间生产的其他抗体。也许需要不止一个方法来鉴别抗体。 2. 纯度和杂质：同质量属性。强调方法的正交性，适用性以及可接受标准。特别是糖基化的测定及其可接受标准，糖基化与产品的PK或免疫原性相关，其标准应通过与活性以及临床效果的相关性来综合判断。 3. 活性：活性分析应能体现出与产品临床效果的相关性。对于中和类抗体，测定抗原结合活性可以接受；若抗体效应功能重要的话，除了上述结合活性以外，基于细胞的效应功能分析也是必须的。需要注意的是，上述两种测定结果不可互换。比活性（单位质量的生物活性）对于证明生产工艺的一致性很有价值。 4. 定量：一般用蛋白质的含量表示 5. 其他：如外观、溶解度、pH、渗透压、装量、无菌、细菌内毒素、稳定剂含量、水分、可见异物和不溶性微粒（要符合欧洲药典要求） |
学习了，多谢版主。
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