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标题: 原料药的有效期和复验期怎么区分 [打印本页]

作者: xiaoxiao 时间: 2017-5-25 08:44 PM
标题: 原料药的有效期和复验期怎么区分

关于有效期和复验期我们可能会有很多疑问，比如：
1）有效期和复验期是通过什么确定的？
2）如果制定了有效期还需要制定复验期吗？或者相反，制定了复验期还需要制定有效期吗？
3）在规定有效期或者复验期内的产品使用前是否需要检验？
4）超出有效期的原辅料，如果检验合格，是否能继续使用？
以上4各问题，是我浏览过很多论坛后总结出来的最典型的疑问，以下是我个人的理解和依据，如果有什么不合理的地方，欢迎大家指正：
retest period和expired date的讨论已经在很多地方都有涉及了，但是都没有给出最清楚的解答，今天正好查到了一些美国FDA关于这方面的材料，正好利用这个机会，想和大家分享下我的想法，并请高手解决一下我的疑问。

首先给出这两个名次的定义(特指原料药)：
expiry date :the date placed on the container/label of an API dedignating the time during which the API is expected to remain wthin established shelf-life specification if stored under defined conditions and after which it should not be used.有效期：标识于原料药的包装或标签上，表明在规定的储存条件下，在该日期内，原料药的标准应符合规定的要求，并且超过这个日期就不能再使用。
retest date:the date when a material should be reexamined to ensure that it is still suitable for use.复验期：在该日期后必须要复测才能继续使用。

（以上定义出自FDA guidance:drug substance chenmistry,Manufacturing and control information）
基于上面两个定义，

第一个问题：Q7a上已有非常明确的规定：“11.61 An API expiry or retest date should be based on an evaluation of data derived from stability studies. ”可见有效期和复验期都是基于稳定性试验数据而制定的。

第二个问题：通常有效期和复验期只需要指定一个即可，并且对于原料药来说，更倾向于使用复验期而非有效期，这也在Q7a上可以找到证据：“11.61...Common practice is to use a retest date, not an expiration date.” 那么，既然Q7a上推荐使用复验期，何时使用有效期呢？其实这个问题我们可以在FDA的一篇指南上找到答案：“For most biotechnological/biological substances known to be labile, it is more appropriate to establish a shelf life than a retest period. The same may be true for certain antibiotics (VICH GL3).”（出自FDA guidance:drug substance chenmistry,Manufacturing and control information）。由此可见，到底使用有效期还是复验期，关键在于原料药是否稳定，对于大多数原料药推荐使用复验期，但是对于生化制品或部门抗生素类产品，由于其性状通常不稳定，应使用有效期。
第三个问题:从Q7a和FDA的指导思想来看，在复验期和有效期内的原料药都不需要检验就可以使用（当然如果比较临近有效期或复验期，取样检验也是可以接受的），但是从国内的实际情况来看，情况并非如此（详见后面的讨论）。

第四个问题：从定义就可以明显看出，超过有效期的是无法继续使用的，即使检验符合要求。那么超过复验期呢？再超过下个复验期呢？是否只要检验合格一直可以使用下去？对于这几个问题，FDA的指南上也给出了解答：“A batch of drug substance can be retested multiple times and a different portion of the batch used after each retest, as long as it continues to comply with the specification.”（出自FDA guidance:drug substance chenmistry,Manufacturing and control information）由此可见，对于规定了复验期的原辅料，只要复验合格，就一直可以使用下去。
以上观点，都是基于Q7a和FDA的指导思想得出的结论，联系我们国家的实际情况，就出现问题了：很多原料药厂对原料既规定了有效期，也规定了复验期（复验期<有效期），我们不禁要问：如果有效期和复验期都来源于稳定性数据，那么如何去界定何时为复验期、何时为有效期？这个问题恐怕很多厂家都没法解释，因为实际情况来说，他们的复验期大多数是从经验而非稳定性数据而定（有些厂家则直接没有原因地内定）。但是，这种模糊思想却造成了我们制药界极大的浪费。因为给所有原料都制定有效期，就必须受到“超过有效期无法使用”这条规则的制约。其实美国人之所以发明复验期这个概念，看来很多国人都没有彻底理解人家的精髓：在保证质量基础上的节约！（前面已经讲了，超过复验期只要检验合格是可以继续使用的，并且可以循环下去）

这个道理，我相信很多中国制药界的前辈和领导们都是深知的，但是，为什么没有法规上的改进呢？希望得到大家的指正和指导！！

分析的很透彻，国人对这两个概念，解释得不清楚，不但造成原辅料的浪费，还造成检验费用的提高。实在是死板教条。

同意，我进口国外原料很多用的就是retest date，出口国内的API好像现在接触用的都是 expire date。
很多东西的改变是需要一个过程的，但是贵在我们已经发现了问题。

我觉得国内在有效期之外制定"复验期"是一种质量管理的进步,但注意这确实与国外的"复验期"是有区别的.即使在良好的储存条件下,药品(包括原料药)也不可能长期使用,检验并不是放行的唯一指标.其所制定的有效期取决于稳定性实验数据的可靠性,而为了防止效期内储存期间出现问题,制定复验期也是更保险更符合国情的办法;在国外各种大环境使其有实行灵活管理的条件,而国内则是"一放就乱",情况不同嘛.为什么老外为了节省就是合情合理一片叫好,国内为了保险(至少初衷是这样吧)反而死板教条一片叫骂呢?很多东西都是不能照搬的!

在日常生产中，遇到物料的几种情况，我感觉没有办法判定它们的有效期，现在写出来由大家出下主意，先谢谢啦！

以下所称的物料均指进入药厂的外来物料，如：原料、辅料、内包材、外包材等
1.无有效期的物料，检验合格后怎么制定有效期？

2.有效期到后复检合格，但又暂时用不到，这时怎么制定有效期？

3.厂家制定了有效期，如：3年，厂家报告时从2009年5月起算；而我们检测合格后是2009年8月，那么是从5月起算还是从8月起算有效期呢？

file:///C:/Users/1/AppData/Local/Temp/ksohtml/wpsB5A3.tmp.jpg有效期的定义是从生产完毕开始计时，跟使用方质检无关。物料没有有效期这件事情是不是不太正常？

有效期的确定是由生产方来确定的，而不是使用方来定。如果使用方想定义其有效期，我认为他需要出示该物料在有效期时间段内其性质的相关参数。

现在无有效期的物料几乎没有了，可在2002年附近，是有些辅料买进后无有效期规定的。

还有一个到有效期后的物料复检合格后怎么制定有效期呢？

file:///C:/Users/1/AppData/Local/Temp/ksohtml/wpsB5A4.tmp.jpg

对于有“有效期”（Expiry date）规定的物料，过期即表示“失效”，即过期不得使用；“复验期”（Retest date）不同于“有效期”，它指物料可贮存条件下不变质的期限，到期后复验符合质量标准则可使用，但复验后的期限没什么规定，个人认为应该是经验证的一个较原复验期短的期限，而且复验合格后最好尽快使用，因为复验并不是无限期的，一般情况下只能复验一次（个人观点，没看到依据）。有效期或复验期都是从原生产厂家生产日期起开始计算，不能从检测日期或者报告日期起算。

在原料药的生产过程中有如下的情况:将几个小批(生产批)混合成一个大批(销售或商业批),包装后剩余的零头如何处理?

我们是将混合后的零头（合格的）累积到一定数量后再次混合,重新给一个批号进行销售,生产日期以其中生产日期最早的日期算;但客户审计时,审计官认为这样做不对,他认为再次混合属于返工(Reprocess),应按返工程序来处理。

如果按返工程序处理，则在批号上要加一个“R”，这样，销售就有问题了，大多数情况下客户不能接受！

返工（为Reprocess，依据Q7A（P884））：简要理解为将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品的一部分或全部返回到之前的工序，采用经过验证的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。

重新加工（为Rework，依据Q7A（P884））：简要理解为将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品的一部分或全部，采用不同于常规的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。

作者: zzgfh 时间: 2017-5-29 10:05 PM
谢谢你的发言` 非常有意义

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