药群论坛
标题: “非商业化规模”的药学杂质谱研究都是浮云？ [打印本页]
作者: 论坛管理 时间: 2014-5-10 10:13 PM
标题: “非商业化规模”的药学杂质谱研究都是浮云？
古有流觞曲水，列坐其次，一觞一咏，畅叙云云。药群网的各位朋友们，我们的辩论赛正式开始了！
时间：2014年5月10日24：00-2014年5月16日24:00（结束）
奖励措施：
1.凡积极参与者奖励金币50，授予“热心会员”勋章；
2.“执牛耳”最佳辩手获金币100，并获得药群网各版主签名的《电子证书》一份；
3.获奖及参与者名单刊登在新一期的电子刊物中；
4.热心参与者有机会参与版主面试，获得论坛核心权限资格。
作者: cherryhood 时间: 2014-5-10 10:31 PM
我支持反方观点。
论据：
1.药品从研发到生产是个积累的过程，不可能等到”商业化规模“生产时才做杂质谱研究。不管从法规的要求还是企业风险的角度考虑，研发的每个阶段做充分的药学研究都是很有必要的。
2.”非商业化规模”生产时所做的杂质谱研究不一定全面，但肯定不是毫无代表性。尤其时中试规模时，有些就是在商业化生产的设备上做的，甚至投料量都一样。
抛砖引玉，欢迎讨论。
作者: 论坛管理 时间: 2014-5-10 10:47 PM
我支持正方；
理由如下：
我们真正研究讲一个产品的药学杂质谱是讲的商业化生产的，有时候小试、中试和商业化的杂质谱图差距较大。最终面向消费者的产品是商业化的，那么讲杂质谱应该是讲商业化的批次。就像我们做长期稳定性，用非商业批次的只能是参考，只有商业批次的才更真实。
因此“非商业化规模”的药学杂质谱研究没有代表性。
作者: 休休小枣 时间: 2014-5-11 08:52 AM
我支持正方观点
论据：小试中试规模的工艺路线本身就有待优化，甚至会被全盘替代；小试、中试规模的供应商提供的起始物料等物料的数量和批量均很少，物料质量的波动对成品质量的影响在该研究阶段很少实施，即使实施了这方面研究也不能代表商业化批量的情况， 于是在小试、中试规模基础上做杂质谱研究就具有了多重的不确定性，不具有代表性。
作者: 北京-丹丹 时间: 2014-5-11 11:21 AM
本帖最后由 北京-丹丹 于 2014-5-11 11:32 AM 编辑
发些CDE定义吧
中试放大批是指在中试车间模拟工业化生产所用的工艺及流程，采用操作原理一致的生产设备，且批量至少为工业化生产规模的十分之一的条件下所进行的放大研究批次，中试放大批可以用作稳定性研究和临床研究。
工艺验证批是指为考察工艺的大生产重现性与可行性，在生产线上所进行的工艺研究批次，工艺验证批可以作为稳定性试验批。
中试放大是在实验室小规模生产的工艺路线打通后，采用该工艺在模拟工业化生产的条件下所进行的工艺研究，以验证放大生产后原工艺的可行性，保证研发和生产时工艺的一致性。
作者: xiangyanghua 时间: 2014-5-11 12:33 PM
药品中的诸杂质的种类与含量被总称为杂质谱(impurity profiles) ，理想的控制理念应是针对药品中的每一个杂质，依据其生理活性逐一制定其质控限度。
杂质谱研究是一个渐进的过程，不同的阶段都伴随探索杂质谱的行为，更重要的杂质谱包含范围之广，是不能用“生产规模”来单纯评价界定的。如需要在正、反方中选择，只能选择反方，我认为根本不存在正方论题的“杂质不具有代表性”的观点。
仅就化药API做讨论
一、不受规模影响的杂质种类举例
1、合成路线在从小到大生产过程中一般不会变更，但工艺参数会随着规模放大的需求做出调整。起始物料、中间体、典型特定杂质（如光学异构体）这些杂质都是确定的。
2、副产物：多数的副产物，只要路线确定，就必然存在。
3、降解产物：化学结构存在如常见的酯键、酰胺或内酰胺键、季铵键等不稳定结构以及酚羟基、醛基等活泼基团都容易生成降解物。例如：甘氨酰-谷氨酰胺，在水溶液中易发生环合反应生成环-（甘氨酰-谷氨酰胺），酰胺键水解后生成的谷氨酸还可能会生成杂质焦谷氨酸，这些杂质都是质控研究的重点。
以上几个方面的杂质谱，与生产规模无关。
4、挥发性杂质。
二、从不同规模下探索的渐进过程研究
我们的杂质研究往往出现这样的怪现象：界定的特定杂质在API中结论均“未检出”，而有很多鉴定限度以下的未知杂质则可能批批都存在。
在不同的反应规模下，会观察到这种杂质的发展趋势，这对杂质谱的设定非常有意义，但这种发展，都是建立在从小到大的过程中。也包括对生产反应的挑战性试验验证所获得的杂质信息。
参考文献：
【1】胡昌勤，化学药品杂质控制的现状与展望，中国科学：化学，2010，40（6）：679～687
【2】有关物质的定性（鉴定）研究，审评四部审评七室，张震，CDE
【3】杂质谱的分析，于红，CDE
作者: 休休小枣 时间: 2014-5-11 02:02 PM
既然中试规模就是商业化规模，那么贵方认可的还是商业化规模了。
作者: 休休小枣 时间: 2014-5-11 02:42 PM
回复关于xiangyanghua提供的观点
引用如下“一、不受规模影响的杂质种类举例
1、合成路线在从小到大生产过程中一般不会变更，但工艺参数会随着规模放大的需求做出调整。起始物料、中间体、典型特定杂质（如光学异构体）这些杂质都是确定的。”
关于这一点的后半句话：与其说起始物料、中间体、典型特定杂质（如光学异构体）这些杂质都是“确定的”。 不如说它们的潜在存在性是确定的。一方面，越远离终产品的起始物料和中间体，其存在概率就会越低。另一方面，举个例子：在中试时除不去的杂质，在大生产中由于洗涤溶剂的用量大，最终这个杂质未检出，也就是说，工艺对该杂质的清除能力受到了规模的影响。
作者: xiangyanghua 时间: 2014-5-11 04:47 PM
我的第“二”点中的中心意思表示的比较清晰了，在整个杂质谱分析中是不能仅以“规模批量”来界定，这是一个过程分析，且蕴含有充分的QbD的思想在其中。
没人会给出“工艺规模对杂质无影响”这个结论，要注意哦！不要混淆了我们讨论的“点”。
我们讨论的是“非商业化....都是浮云”，我们要举证的就是：商业化之前工艺规模下的论证研究，都是具有极大价值并对后续商业化规模极大指导意义的行为。
作者: 休休小枣 时间: 2014-5-11 06:45 PM
请问 “对生产反应的挑战性试验验证所获得的杂质信息” 是怎样规模的试验？
作者: 休休小枣 时间: 2014-5-11 06:58 PM
我非常赞同你的观点，可是即便是QbD已经提出了，从小试、中试到试产的延续性研究行为中间还是会出现裂痕，如果企业中研发者还是习惯性地不为后续大生产的可行性进行考虑谋划，那么他的研究带给别人的问题会更多于他的贡献。
作者: glitterring 时间: 2014-5-11 07:26 PM
对于一个产品的研究开发，均是从小试、中试再到放大的过程，在此过程中，需要对起始原料的质量影响进行研究，并对工艺进行研究，对于可能产生的杂质，或者起始原料本身潜在的带入的杂质，均会有一个全面的分析与剖析，运用风险控制意识来进行小试、中试及放大之后的杂质控制研究，所以我同意反方的观点
作者: Selina 时间: 2014-5-11 09:16 PM
小试、中试规模的药学杂质谱研究确实对终产品的杂质研究有助益，但产品杂质的最终确定还得以大生产条件来决定。因为小试、中试和商业生产规模的不同导致相同参数下物质反应条件不尽相同。因此，本为认为产品杂质研究是从小试开始直到稳定性试验结束的一个漫长过程。而正、反两方观点并不相悖，因此我选择中立。
作者: 休休小枣 时间: 2014-5-12 07:01 AM
请回答问题，什么是挑战性试验，它的规模是怎样的
作者: 一场梦 时间: 2014-5-12 08:50 AM
裁判能参与嘛？怎么裁判些成正方代表了呢
作者: henryyelei 时间: 2014-5-12 02:10 PM
我支持正方观点，我们研究杂质的目的是什么？是为了研究杂质而研究杂质吗？是为了迎合CDE而研究杂质吗？显然不是，我们研究研究杂质的目的是为了更好的保证我们药品的安全性，而与这个药品安全性相关的杂质谱是小试的杂质谱？中试的杂质谱？显然是否定的，只有商业化规模的杂质谱才能代表药品的安全性，而非商业化规模的杂质谱是不具备这个代表意义的。所以我认为对方辩友一味的强调小试，中试的杂质谱的重要性，是不是有点，走的路太远了，而忘记了当初为什么而出发！
作者: henryyelei 时间: 2014-5-12 02:19 PM
我想引用谢沐风老师的一句话：杂质不是高科技。欧洲药典可以详细的列出每种原料药的杂质种类，却从来不公布相应制剂的标准就可以得出这样的结论。真正的技术核心人家才不会白白公布出来呢。我们研究杂质的目的是控制药品的安全性，没有代表性的批次的杂质谱与药品的安全性挂的上钩吗？小试工艺有10个杂质，最终商业规模只有3个杂质，对方辩友，你难道非到把小试的十个杂质的来龙去脉都搞清楚才罢休吗？你这不是“上天入地，走火入魔吗？”
作者: henryyelei 时间: 2014-5-12 02:32 PM
我不同意这样的观点，合成线路不变，工艺参数做出相应的调整，杂质就不会变？这只是一种推理，活生生的例子就是我做的一个品种，上了生产验证之后，就多了一个杂质，而且还很大，如果按照这位辩友的观点，那个杂质根本不会存在，只研究小试和中试的杂质，研究个半天，费力费神，商业规模出现其他杂质，你能以小试中试的为准吗？这样研究杂质，无穷无尽，真是要累死分析人员啊！
作者: henryyelei 时间: 2014-5-12 06:21 PM
请对方辩友，睁大眼睛看清楚今天的辩题，我方观点是非商业规模的杂质研究没有代表意义，而对方辩友说来说去都没有对我方观点进行正面反驳，商业规模当然是从小试，中试而来，但是对杂质具有代表意义的，请注意，是有代表意义的，只有商业规模的批次，其他都是浮云，所以我认为对方辩友说一些指导原则，质量标准之类无法反驳我方观点，正因如此，我方认为小试、中试的杂质研究意义有限，不是没有意义，更不是对方辩友所称的非常有意义
作者: henryyelei 时间: 2014-5-12 10:06 PM
我想请这位辩友再次看看今天的辩题，我想请问，研究药品杂质的目的是什么，是不是为了保证药品的安全性；小试，中试的样品根本不能代表最后上市的药品，竭尽全力的研究小试，中试的杂质，能保证上市药品的安全性吗？我再次重申我方观点，我们并不否定小试，中试的杂质研究，但小试，中试的杂质研究意义有限，并不是反方辩友所称的非常有意义，只有商业规模的杂质，才能代表上市药品，重点研究商业规模批的杂质才能保证上市药品的安全性！我只想看看药典中某个品种的标准，没必要把药典从头读到尾吧！研究要掌握个度，不是越全越好，而是要抓重点，这种累死分析人员的主张，俺是从来不会采纳滴
作者: henryyelei 时间: 2014-5-13 10:12 AM
对方辩友，我方从来就没有否定过小试，中试过程中杂质的研究，但只是强调其意义有限，而非反方所述的具有非常大的意义，对方辩友一再强调小试中试对工艺改进的作用，从而推论小试中试是商业化规模的基础，我认为对方辩友在混淆概念，今天我们在辩论的是杂质而不是工艺，小试中出现的杂质，中试中出现的杂质并非会一定在商业化规模中体现，而且大小也会有较大的变化，从小试中试的结果推理商业化规模的杂质情况无疑是空中楼阁，实践才是检验真理的唯一标准，只有商业规模的杂质谱才能代表样品的安全性，其他都是浮云
作者: henryyelei 时间: 2014-5-13 11:34 AM
对方辩友，所有杂质来源都基于工艺？原辅料带来的杂质就不是杂质？对方辩友几次三番把工艺等同于杂质，是不是在混淆概念？对方辩友的立场看上去和CDE非常一致嘛，什么基因杂质，你倒退十年看看，想当年残留溶剂和现在的基因毒性杂质一样很流行的类。我想问对方辩友一个问题，如果一个0.1mg规格的药品，含量已经达到99.5%以上，你认为需要根据工艺研究出多少杂质才能满足，残留溶剂？基因杂质？
作者: henryyelei 时间: 2014-5-14 09:12 AM
对方辩友照搬ICH，指导原则，一个0.1mg的品种，99.5%的含量，就算剩下的是0.5%杂质都是毒物（比如农残），吃下去的量可能还不如吃一个苹果，吃进去的农残来的多吧，这样控制有意义么？这样做不是照搬指导原则又是什么呢
作者: henryyelei 时间: 2014-5-14 09:20 AM
好像有点扯远了，我方从来没有否定小试，中试研究杂质的意义，而是说意义有限，对方辩友提到的那些都是有限意义里面的，比如工艺参数确定，杂质可能产生的途径，可能存在的潜在杂质（个人认为这种疑神疑鬼的可能完全可以不用理会）而不是非常有意义，所以我方认为这点就足够正面回答对方辩友所提观点，我只想问对方辩友一个问题，中试、小试能不能代表上市药品，商业化规模的样品能不能代表上市药品，请对方辩友正面回答，能还是不能。
作者: xiangyanghua 时间: 2014-5-14 10:46 PM
说我本人在挑战性试验的规模
1、小试规模下（不低于商业化1/10）。
2、从来没考虑过在商业化规模去做这种验证。
作者: henryyelei 时间: 2014-5-15 08:45 AM
说到杂质谱，非商业化规模的杂质谱很有意义？照对方辩友的观点，我们还做工艺验证干什么，直接研究小试，中试的杂质谱不就OK了？正因为非商业化规模的杂质谱无法代表最终商业化规模的杂质谱啊！所有小试和中试的杂质谱最多只能是推测最终商业化规模的杂质谱，但推测终归是推测，不做出真正商业化规模的样品，谁能保证最终产品的杂质谱是怎么样的呢？所以说非商业化的杂质谱意义有限，而只有商业化规模的杂质谱才真正具有代表性！
作者: xiangyanghua 时间: 2014-5-15 09:14 AM
先说下对谢老师的敬意，谢老师希望在杂质研究方面再次引领一个思潮的发生，非常之期待，但这次一定不如溶出度的变革那么水到渠成。
H战友，你的观点就如“只吃最后半张饼就饱了”一样，以您所述10个杂质和3个杂质来说下
之所以能确定商业化规模下的3个杂质，完全是建立在对之前的10个杂质的研究基础上才实现的。
任何药品的杂质研究，都是渐进过程，可能我们来说说创新药的研究会更易于接受这种思想。
我们在做创新药的时候，从一开始就会对小试难去除的杂质、明显的结构降解物等杂质进行必要的毒理学研究，这些工作的建立才能严格的归属到“杂质谱”研究的范畴。
只是因为商业化之前研究的杂质种类与商业化时出现了不一致而否认之前的研究就是无意义的，这种观点是不是跟“只该吃最后半张饼就饱了”一样呀。在你的研究中，放大生产又出现了一个从未有过的杂质，这种情况很多见，放大效应在小规模是难以体现的，无论该效应的趋势是好是坏。当遇到这种情况的时候，你要做的是什么？如果是我，会立即分析该杂质来源、结构，而要消除放大效应的不良结果所需要设计的试验，你一定是还要回到实验室，或更小规模的反应体系内先做预试验，才能重回商业化规模。这正是反方观点的体现。
另外，我想补充一下“药品中的诸杂质的种类与含量被总称为杂质谱(impurity profiles) 理想的控制理念应是针对药品中的每一个杂质, 依据其生理活性逐一制定其质控限度”这句话不是我说的，是最早提出杂质谱理念的Görög S教授所言（胡昌勤译）。
杂质研究经历纯度控制、限度控制，到现在的杂质谱控制的三个阶段，H战友可以思考一个，是怎样的研究历程推动这你的杂质谱控制，更深层的理解杂质谱控制的内涵，以及限度控制与杂质谱控制的本质区别是什么。
作者: henryyelei 时间: 2014-5-15 12:08 PM
我方从未完全否定小试，中试中杂质研究的意义，只是强调，这样的研究意义有限，对方辩友也称，如果商业规模出现了之前没有的杂质，还是要回过去再研究，是不是已经承认只有商业规模的样品才有代表性这一观点呢？
对方辩友想让我谈谈对杂质控制的内涵，我就扯个闲篇，我的理解是杂质控制是为了药品的安全性，而不是显示自己的研究水平有多高。我还是想举那个让对方辩友无语的例子，一个0.1mg规格的药品，原料药含量99.5%以上，杂质需要怎么样的控制？我走个极端，哪怕这0.1mg全是甲醇，吃下去对人体的危害性有多大？我们每天接触的有毒有害物质恐怕还不止0.1mg吧，何况含量已经达到99.5%，我个人认为残留溶剂都没有必要进行研究了，又何必上天入地，为了几个可能存在杂质（美其名曰潜在杂质）疑神疑鬼，惶惶不可终日呢，以上离这次的辩题有点远了，纯属闲篇
作者: lqing2008 时间: 2014-5-15 01:20 PM
我支持反方的观点。只有对小试和中试规模的产品进行了深入全面的研究后，对杂质产生的条件及产生的途径有了明确的认识后，才能对商业化规模的产品的杂质情况有一个更加深入全面的认识。虽说小试和中试的条件不能与商业化的条件相比，但是商业化的条件是从小试和中试的条件得到的，商业化生产的产品虽说质量会更好，但是对杂质产生的条件和途径并没有很大的影响。故只有对小试和中试，特别是中试产品进行杂质分析后，才能对商业化的产品杂质有更好的控制。因此小试和中试对杂质的研究非常有意义。
作者: lqing2008 时间: 2014-5-15 01:29 PM
贵方观点，只是从产品的一个方面对杂质进行分析。虽说商业化批次才是面对的消费者，但是只有在上市前对产品有了非常深入详细的认识，对其杂质谱有了明确的认知后，才可能上市。即使小试和中试产品中的杂质和商业化批次上的杂质有一定的差别，但是不可能完全不一样，至少对其中的绝大多数杂质有了明确的认识和归属，商业化批次上即使杂质比较少，你可通过对上市后的产品进行稳定性考察，观察产品的杂质情况，如果确实有一些杂质不产生或者减少，我们可对产品质量标准修订。也就是说小试和中试杂质谱研究是对商业化规模产品的杂质谱的提前认识。从药品研发和上市的过程看，小试和中试研究还是很有必要和意义的。
| 欢迎光临 药群论坛 (http://www.yaoqun.net/) |
Powered by Discuz! X3.2 |