意大利药品监管局（AIFA）检索 - 药群论坛

一、原料药进入欧美是否需要注册?
根据欧盟药法Directive 75/318/EEC规定：任何药品制剂中所用的活性物质都必须编写EDMF文件，制剂的生产厂家在欧洲当局注册登记。
二、原料药在欧盟如何注册?
原料药在欧盟注册可以通过以下两条途径
1. EDMF注册途径
2. COF认证方法
2004年3月31日，欧盟通过Directive 2004/27/EC和Directive 2004/28/EC对2001年11月6日发布的两个有关人用药品和兽用药品的法案Directive 2001/83/EC和Directive
2001/82 /EC做出了修订.这两个条款的第（f）项责任要求药品生产许可证的持有人“应符合欧盟法律规定的药品GMP指导原则和要求”，而修改后的法案：药品生产许可证的持有人“……只能将按照原料药GMP的详细指导文件所生产的原料药作为起始物料使用”。修订的法案还增加了第46a款和第50a款，把需要进行 GMP控制的原料药生产过程延续到销售商的各种活动，如重新包装、分装等。
新修订的药品法案中与药品生产现场检查相关的第111款做了大幅度修改，而修改的重点是现场检查原料药生产商和销售商，增加了向原料药生产商发放GMP证书的规定，并要求最终制剂的生产商应负责对其原料药的供应商进行持续的生产现场的监督检查。还要把符合或不符合GMP的原料药生产商都输入到欧盟的数据库信息网络中。从某种意义上讲，注册的过程是企业GMP国际化的过程
三、欧洲市场上原料药的主管单位是谁？
欧洲药品质量管理局（European Directorate forthe Quality of Medicines,EDQM）是原料药主管单位，是欧洲理事会下属单位，是欧洲药品管理系统的核心之一。欧洲理事会与欧盟不同，其拥有更多的成员国（46个），其涵括了欧盟以外的欧洲国家。其与欧盟药审局（EMEA）是不同的单位。
欧洲药品质量管理局在以下领域都开展工作
? 欧洲药典标准（大约1850个专论和280个总论）
? 欧洲药典适应性证书程序，其适用于原料药生产商
? 官方药物实验室网络（Official of nationalMedicine Control Laboratories, OMCLS），包括40多个国家，近100家实验室，其促进欧洲国与国之间结果可以互认，也保证在欧洲市场上流通的药物质量是统一的。
EDQM 有指导委员会，负责政策方针，同时还有技术顾问团，负责处理证书申请，文件审查员提出技术或科学上的问题。文件审查专家团主要负责处理化学物质和TSE风险物质(Transmissible spongiformencephalopathies的首字母缩写，即可传播性海绵体脑炎。TSE包括绵羊和山羊患的痒病、长耳鹿和麋鹿患的慢性消耗疾病、牛海绵状脑病（BSE）和人类的苦鲁病和痉挛性假硬化（CJD）。引起这些疾病的病原体可以在被感染的个体中复制，但一般都缺少有效的检测手段和整体诊断检查方法。这类疾病都经过数年的潜伏期，病原体才引起疾病发作，并可导致死亡，而且目前尚无有效的治疗方法。)
四、什么是欧洲药典适应性证书（CEP）?
由欧洲药品质量管理局（EDQM）审定的CEP证书其法律依据是欧洲公共健康委员会通过的A1-CSP（93）4号决议。CEP证书是评估判断使用欧洲药典专论，控制原料药的化学纯度、微生物品质和TSE风险的适用性。已有欧洲药典标准的原料药应选用CEP证书程序。
五、什么是CTD文件?
CTD是Common Technical Document的缩写。
CTD文件是国际公认的文件编写格式，有五个模块组成：
模块1：行政信息和法规信息
该模块中包括对各地区特殊文件，一般由每个地区相应药品注册机构规定。
模块2：CTD文件概述
该模块应对药品质量，非临床和临床试验的内容总结，一般是由具有丰富经验的并熟悉该学科的专家来编写。
模块3：质量部分
提供详细的化学、制剂和生物学诸方面的内容。
模块4：非临床研究报告
模块涵括原料药和制剂在药理学和毒理学试验方面的内容。
模块5：临床研究报告
须有该制剂在临床研究方面的内容。
可见在CTD文件中，原料药厂提交的重点是模块2，涉及到质量问题；模块3涉及到原料药的化学性质、生产工艺和质控方面的基本数据和资料。
所以这里最重要的是在CTD文件的编写，要十分注意保护厂家的技术机密，一般由申请人与厂家法人（或负责人）单独提供一份符合欧洲CTD格式的保密文件，因为模块3中提供了关于生产工艺的详细内容、生产中的质控、工艺验证和数据评价的内容，单独的整体质控概述这部分内容并没有包括在申请药品上市许可的部分内容中，这个保密文件须符合CTD格式的要求。
虽然对CTD文件格式世界各国没有统一，但因为ICH（International Conferenceof Harmonisation）的近年来多方面协调，欧美日已基本取得统一。ICH已决心采用世界统一的CTD传统格式，在2003年7月已在欧洲和日本实行，但美国FDA还没有强制性执行。
六、EDMF和COS比较
EDMF文件或COS认证是很复杂的系统工程，文件编制需非常熟悉专业的人员，还必须具有特殊文件编制的操作经验，同时还与英语水平、写作能力、计算机操作水准都有关系。这不只是单纯符合欧洲药典、美国药典的质量标准，还涉及到工艺论证、杂质考察、残留溶媒研究、理化性质检验、方法学上认证、稳定性试验和降解实验。EDMF登记和COS证书都是原料药进入欧盟市场必须的材料，但两者有诸点不同。

EDMF登记

COS证书

EDMF是单个国家机构评审，其作为制剂上市申请文本的一部分。所以针对不同国家、不同制剂、不同评审机构，对文件提出各种不同要求，因此无论EDMF是否在之前已完成登记，对不同国家都需进行评审。
适用于所有原料药品，不论其是否已收载入欧洲药典。
需由使用该原料药欧洲终端用户提出申请。
提供资料，须有稳定性资料。
申请成功后原料药厂需向负责申请登记的欧洲企业告知EDMF文件登记号。

是由欧盟专家委员会集中评审，审查通过发给COS证书，在欧洲药典委员会32个成员国范围内的所有制剂生产企业都适用。

只适用于已被欧洲药典收载的原料药、辅料。
给原料药厂直接发证书，由原料药厂独立申请。
不强调这方面资料。
药品质量管理局直接将证书发给原料药厂。

七、EDMF文件与CTD的关系
EDMF文件是原料药质量数据部分，其涵括化学性质、生产工艺和质控等方面的基本数据，应该包括：
a. 一般性信息
b. 生产
c. 特征
d. 药用物质的控制
e. 参照标准品或参比物质
f. 包装、密封系统
g. 稳定性
八、欧盟COS认证和EDMF注册的原料药品进入美国市场是否互免？
欧洲COS认证和EDMF注册与美国FDA对原料药品认证标准正在相互靠拢，以便在不久达到互免重复认证的目的。所以EDQM提出COS认证，生产企业必须保证生产符合国际公认的GMP规范，并可接受欧盟当局的检查。