' c( I' m n+ ?, w; t4 w1 c新的无菌分装品种时是否可以借鉴已有的验证资料？是否需要单独为申报新品种再做上述验证工作？2 B# C* V5 M! i2 s: U
【答】无菌分装工艺验证需进行培养基模拟灌装试验，培养基模拟灌装试验实际上是对整个生产线的系; k4 ~, n. p0 w
# i+ U, M' t2 k
; X2 u; Y4 J+ s4 Y / K `5 f f6 F6 R H8 t，使用尚未经国家食药监局按注射途径批准生产或进口的辅料，除下述情况外，均应按新辅料与制剂一 * i8 V6 v, v7 I. a 0 _& m* P8 k( I5 ^! ^3 g 9 M; |8 B f( E并申报注册。% t5 {5 j7 U8 [. I
1 h3 Z r8 U& v* H' ? # S2 V8 H P1 U" |- W/ C4 V' f8 z（1）使用国外公司生产，并且已经在国外上市注射剂中使用，但尚未正式批准进口的辅料，在申请临床! _. C% f' p4 T
6 K% b5 I+ [1 k& {* C" V! o5 b* M - `' p) g$ j" ~研究时可暂不要求提供《进口药品注册证》，但须提供该辅料的国外药用依据、执行的质量标准及检验9 x+ V k6 D* I
M) G9 }4 t+ ]6 s, H& c$ s! @ : e1 U" E, [# @# u% _& ?$ a报告。在制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册。' y0 V2 Y. p, r$ a6 g) l+ }
% U! |- Z! k7 ^5 {9 u
$ ]- ?3 u) U& l; X \
（2）对于注射剂中有使用依据，但尚无符合注射用标准产品生产或进口的辅料，可对非注射途经辅料进+ e, F$ g4 v* h2 x! O' j* v: L* n% T
. M! R4 ^4 G% e2 `
& P1 k, l" T' n, b0 p0 d; }
行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准。申报资料中应提供详细的精制工艺及其选择依据、内控1 Y, o( Y# w. J- k5 l' [# L- I5 l$ t. O
& a L' g( `9 A2 r/ {0 h/ J9 ^9 B$ D+ f
标准的制定依据。必要时还应进行相关的安全性试验研究。+ F6 u7 h4 T: b5 X2 y
, }9 j/ l6 \% l( |% N) B# N
/ S1 \. Y" V- s6 l以聚山梨酯80为例，国内生产聚山梨酯80的多为化工企业，在中国药典2005年版二部收载的聚山梨酯80 3 Z0 r. L& r* X7 X6 j; ~2 \' f8 N
% `2 M- q0 K0 B4 S也不是注射用标准。需首先对聚山梨酯80进行精制处理，结合日本药典（JP）、欧洲药典（EP）和英国 + B Z; @, O6 A9 B' n+ K/ v, k( \. w7 y 6 }" ^7 J6 Y- ^' s8 C- g; n8 h! t7 X
药典（BP）相关要求制订（供注射用）内控要求，同时注意以下问题： ①对聚山梨酯80反应物环氧乙烷 ! T6 F+ v2 m# m ; J I" c9 E- |- |5 _7 P+ t9 H% A4 A
及其含有的杂质二氧六环、2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇总量应进行控制，残留溶剂检查增加环氧乙烷、0 O8 y4 i3 }; ^/ b' A
% r0 l: T, ^$ z2 e" T
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二氧六环、2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇总量的检查，限度分别为1ppm、10ppm、10ppm、0.25% ；含量测 5 _. q F$ t. f# D$ g1 k ( o8 q7 X% c# R% Y # _& m9 g; }% P; t6 P6 l定油酸限度60.0％以上，其他脂肪酸限度和项目可参考BP。③ 由于聚山梨酯80的颜色和其质量关系密切4 j: P* Y- }) e# q2 j+ c' l
$ k6 Q( Y/ U/ e; @; L! b
8 D1 u0 U/ M( A/ ]* n V
，颜色过深可能与所含杂质有关(如不同脂肪酸残基混入、更高分子量高聚物的产生、降解产物等），需 " ~8 I8 `, Q$ T. }; ~, e( `; j- N) O , E1 L/ v# ?, `/ ]$ h' L4 z% @# ]& f }5 |' V) I' k' [
注意对其颜色进行控制（如可参考JP的颜色规定）。, A0 ]* a4 V+ s* o
, p/ U. M3 E* i: r; T
0 O/ _8 \, a3 F' P
其他非注射途径辅料的质量控制可参考国食药监注[2008]7号文的技术要求。需要说明的是，很多辅料组 ; T7 r* ] a2 b7 Q' A! v9 ^; ], w# I3 G5 l
4 l0 L0 K, Q" ~1 T/ q7 e; O. ^# I9 Q' q& ?5 g* |1 C
。此时，对辅料进行进行精制处理尚不能保证其符合注射用要求，需根据辅料具体情况进行必要的研究 3 ~. ^/ y6 I/ v M0 E" h+ L; Q6 B : `) p* \0 m3 ]1 V/ l1 G4 z + z: ^. {% y9 z- Q2 S工作，包括安全性评价。% @: }* @" y; q; J
, G0 V. o% Z' T0 W/ h1 y8 Q+ M T
8 q2 d6 k q$ G; p8 M% u/ I6 `' l
17、对于注射剂变更包材的同时变更灭菌工艺条件，但F0值相同，是否为灭菌工艺变更，即应在包装容 & K8 {# J1 o9 J- X 6 u6 P' N! v7 D 2 p& j) q' j* w( `6 h4 W- ` p器变更同时申请工艺变更？( r- @1 I8 Y0 q) k: m# L" a6 K
【答】灭菌工艺变更包括灭菌设备变更、灭菌工艺过程变更和增加生产过程质量控制方法或严格控制限 P# N& M, w' t3 u: X6 p3 m
9 ]5 B: ~/ }( J& Q
7 n- I1 x, ~) z/ M8 O0 c
度。其中灭菌工艺过程变更包括变更灭菌条件、变更除菌工艺过程、变更灭菌柜中药品的装载量和装载 ; n' g) A2 e8 N* W8 j. @ 9 U! H9 z6 N1 a3 g9 M * K1 W% ~1 }6 a. C$ M9 J" ^0 m3 p方式，且变更的装载量和装载方式超过原验证范畴。 y" f2 g, r) Y' J) {+ \- r" t3 N- ^4 q, y" n B
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灭菌工艺条件变更，虽然F0值未变，仍属于灭菌工艺变更。因灭菌条件不同，可能对药品的质量和稳定+ A. ?2 L; x& D# p/ I/ H; d8 I
& S8 [5 T) p/ m# y& Y/ H' J
5 J, R; e/ p/ G
性的影响不同，故应进行工艺条件变更前后产品质量的对比研究，并进行相应的灭菌工艺验证。即应在1 Z& |% [0 c5 i. X+ M
3 w+ { ^! j8 E9 U6 m7 L+ x- F 6 H, c- i% n# ]+ t: [$ }) A F! X包装容器变更同时申请工艺变更，并提供相应的研究与验证资料。4 Q- R. B+ ^3 W6 ~- P# U9 z
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另外，在欧盟灭菌方法选择决策树中明确要求：（1）无菌药品生产企业，首先应根据特定的处方选择最 0 K& Y, `" K* n+ ^. M * O) ]- x K7 e, | 1 z0 H, Y2 R3 U! Y+ h7 s, n7 x/ b. g佳的灭菌方法，然后再选择包装材料；（2）使用热不稳定的包装材料不能作为选择无菌生产工艺的理由 F* w z( }' o }" s
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1 C+ [+ }. D! s. H6 o；（3）因其他因素选择的包装容器不能进行最终灭菌，药品生产企业仍有责任不断寻找可接受的替代容" Q' T4 N3 a. e9 s4 V
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器，使得产品可以在可接受的时间范围内采用最终灭菌的方法；（4）任何商业考虑均不能作为不使用具- Z8 }- l% U% t5 M, d. n; @1 C3 K. x
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有最高无菌保证水平的最终灭菌方法的理由。欧盟灭菌方法选择的原则，供申请人在变更包材时考虑。9 d% H& f, b6 l b
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y2 b% v2 M3 e! y" _$ h2 r4 u8 x
18、小容量注射剂采用“100℃流通蒸气灭菌30分钟”是否会强制性要求改为更高的温度条件？7 L. \5 F0 N5 |. i
0 m! P. N2 R9 y" b ; G2 ^' n4 h8 X; o【答】根据“关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知（国食药监注[2008]7 : B* Z! R; M- F9 ?& w, Y; T9 C. L( H1 V0 y& o
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号）”要求，小容量注射剂灭菌工艺选择原则为：（1）应首选终端灭菌工艺；（2）如有充分的依据证: R! r" Y9 S, m. v0 w) b
) k+ F& S, U* h' P, M9 `: Y 9 c3 k; [. L6 b5 B明不能采用终端灭菌工艺，且为临床必需注射给药的品种，可考虑采用无菌生产工艺；（3）对于过滤除2 D1 g- k6 x/ a
1 \' k5 M7 D; {1 H l5 Z
" @; V$ Y; ~/ D
菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌的品种，建议修改为终端灭菌工艺，对确实无法采用终端灭菌工艺 ! n; c! }( F9 z ^. P- h, b% j, n3 P$ }1 i( V4 _7 A4 v7 z$ v, G* O* Y
' b, M. q! n/ Y- Q的品种，应修改为无菌生产工艺。) ]0 o) e: t1 n0 }
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对采用“100℃流通蒸气灭菌30分钟”的小容量注射剂，应按照以上原则进行灭菌工艺的变更。申请人应* e( M! K( w6 f# y4 ?
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根据药品的热稳定性，选择灭菌工艺，如果药品的热稳定性较好，则应采用最终灭菌工艺（F0≥8，产品/ f. m \; g* C% }. l2 {
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微生物残存概率＜10-6）；如果药品的热稳定性较差，经充分研究确实不能采用最终灭菌工艺且为临床- _0 O& x0 k+ [0 |
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必需注射给药的品种，可考虑选择无菌生产工艺。同时应按照二○○七年八月十日国食药监办[2007]504 / F- c* b& ~9 ^$ L : G5 w# w/ z! |( w6 K 1 x D7 a$ ^; p2 t号“关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知”的要求，进行变更研究和申报。 2 G. ^8 O u3 U ( [3 l# J1 L; X% l7 u - P+ M$ L: @9 n0 x7 D* n" ^19、我公司的一个缓释胶囊，生产设备从包衣锅变更为流化床，变更前后药物释放行为等关键理化性质 1 O, y$ E& Y" e4 U" c" f) M3 C1 i b2 O$ F' t
/ K {7 G: k% y* T6 r0 o
一致，这属于II类还是III类变更？是否还需要进行人体生物等效性试验？ : w, l6 p. I9 U* m; Z( q7 H【答】根据变更研究技术指导原则，上述变更属于制备工艺III类变更的范围。依据处方工艺变更研究总 q5 j) h# j2 x H
3 M% n) i# k8 X7 v: N0 y
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体思路，该制剂属于缓释制剂，III类工艺变更可能会对产品的质量、疗效和安全性产生比较大的影响，- _' z7 ^, _$ U3 f
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a1 ^% A/ E8 p5 o3 ?8 t) H! d" ]; S; Q7 [4 x8 W
【答】由于不同申报单位申报的相同品种可能存在处方、工艺的差异，有可能带来产品稳定性的差异， 5 B2 [& y% V" o& s5 M/ w% T+ F5 I$ {! B! d
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所以不进行相关的稳定性研究不可以直接套用其它产品的储存条件。; M6 T5 B/ b, G' g0 O6 C
. V$ x9 g/ J. B3 u
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对于这种由冷处改为阴凉处保存的变更，属于放宽储存条件的变更申请，应提供变更前后两种贮藏条件2 k0 g; f2 W. t* Y' m
1 \' Z6 j; }1 Z+ k, k- O; V, l8 a: P7 ^6 t( P+ Z/ n. K) u' d
下相同三批样品的稳定性对比研究资料，以分析药品稳定性的差异，考察指标需全面。只有通过稳定性2 o6 m" [4 t, g! K- B
, ]: P8 A- M0 g) ~ 3 D: r: r1 E: ~$ ~. I/ |. N# q研究证明这种放宽储存条件的变更不降低药品的稳定性，这种变更申请才能被批准。 8 H. F& O+ H" n3 l& Y ; p, @" h. v; ^; U $ R5 E8 T8 j# U! u. B25、变更包装材料/容器生产厂，属于几类变更，需进行哪些研究验证工作？1 L. v# c" D8 t' \6 J# y
6 e Z' q$ a' T2 ~' R3 x2 `( k; w/ y: P" X7 |" X* t- k! s3 O) B
【答】对于非无菌制剂/原料药，变更包材生产厂属于Ⅰ类变更，一般无需进行研究验证工作。但是由于5 q4 F6 X) n; I2 H5 A' c! h( \
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$ T7 v5 ^; k3 ], [( H+ }0 q
目前包装材料的质量标准制定不够完善，仅仅通过检验说明包材符合国家标准的要求还不能证明不同厂 9 g+ L7 J" F6 }. `& n n' e4 [0 \5 a
+ X7 E; B; b% Q3 l- c% d
家包材质量的一致性，故仍建议研究者在更换包材生产厂时，进行变更前后包材详细的质量对比研究工 . l% ?2 R; y$ [4 `' ] t: B& F1 _. v% {1 f' A \# I" D" v3 J
2 m" z4 Z f/ w. j$ d: w7 @
作，尤其是需要考察和产品特性密切相关的指标。8 M2 H8 M8 \" E# X% i1 n0 E* @& ]
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`, T9 f* H7 Q0 K+ ^
对于无菌制剂/原料药，变更包材生产厂属于Ⅲ类变更，需要进行详细的研究验证工作。首先要进行变更' E, i# R S* X+ O
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Y5 i' m, b+ _. {: [
前后包材详细的质量对比研究工作，其次要进行新包装下的密封性考察，再者要进行新包装下的稳定性. b/ U$ v' m9 ^% C/ Q7 J* A# j: ?; j
f( ]8 T$ _! H$ s& n' R' I' m1 c* ~7 u D) v: g0 ?* g% U e
考察，其中需结合产品特点和包装材料特点考虑必要的相容性研究。2 Y8 ]: q9 X/ w. {9 v. h, i @9 B( U
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26、变更大容量注射液包材时，对于不同规格的同一产品，如何开展研究，是否需要进行所有规格的考 , F& Z) Z' W4 d1 \' Q: J3 u8 ^3 K) L: X" V- l# u) J. z
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察？8 i; ^) D$ d4 a5 u
