通过升高HDL降低心血管风险靠谱吗？ - 药群论坛

1929年巴斯德研究所的Macheboeuf从马血清中分离出α-脂蛋白，随后Eder从人血浆中离心分离出高密度脂蛋白（HDL）[1]，人类对HDL的认识就是从这里开始的。1956年Gofman发现血浆中缺乏HDL是缺血性心脏病的风险因子[2]，1975年Miller提出了广为人知的HDL假说[3]，血浆中缺乏HDL导致动脉壁不能有效清除胆固醇，从而加速动脉粥样硬化的形成。

HDL的主要成分是载脂蛋白A1（APOA1），由肝脏和小肠合成分泌，在血液和肠淋巴中结合胆固醇、磷脂形成圆盘状的新生HDL（pre-β HDL, 直径5.5-7.5 nm）。在卵磷脂胆固醇脂酰转移酶（LCAT）的作用下，新生HDL接收ABCA1、ABCG1转运的胆固醇并向球状HDL3（直径7.2-8.8 nm）、HDL2（直径8.8-12.9 nm）转变。

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HDL3、HDL2有三条代谢途径：（1）经CETP转化为低密度脂蛋白（LDL）、极低密度脂蛋白（VLDL）等；（2）被肝细胞表面的HDL受体摄取；（3）通过SRB1选择性摄取胆固醇。HDL将胆固醇从外周转运到肝脏，进行机体的再循环或以胆酸的形式排泄出体外，该过程即胆固醇的逆转运（RCT）。

HDL假说可以分解成两个部分：（1）胆固醇的逆转运依赖于HDL；（2）HDL水平低则冠心病风险大。由于HDL颗粒浓度无法直接测量，我们现在用HDL-C水平替代。HDL假说的提出主要是基于四条证据：

（1）高血脂患者胆固醇池（cholesterol pool）的大小与HDL-C水平呈负相关；（2）Glomset的体外实验证明了HDL和LCAT的作用；（3）冠心病风险高的患者（如吸烟、肥胖）通常HDL-C水平低；（4）冠心病患者HDL-C水平低与VLDL、LDL水平无关。

HDL假说的验证和药物研发的首要目标是降低心血管事件，这需要大规模III期临床试验，受试者通常是高事件率的急性冠脉综合征患者，好处是尽可能缩短随访时间，缺点不能证明药物可以预防最开始的脉管事件。

基于HDL的药物主要是阻止硬化斑块的形成、消除斑块或者稳定斑块，临床替代终点可以是斑块大小、斑块成分、动脉重塑，血管内超声（IVUS）比传统的冠脉造影更加有用，它能提供更加详细的信息包括斑块的几何形状与体积，帮助评价冠脉重塑特征。

升高HDL最简单直接的方法是静脉输注HDL类似物，这也是对HDL假说最直接的检验，2013年Circulation杂志有一篇系统的综述[4]。HDL输液能够快速产生HDL颗粒，增加外周组织胆固醇外排，促进肝脏胆汁酸的合成。

HDL类似物的先天缺陷是需要输液，不是慢性治疗的最佳选择，适合于急性冠脉综合征患者稳定潜在斑块。CER-001的IIb期试验入组了504例患者，这是迄今为止规模最大的HDL类似物试验，用IVUS测量斑块总体积（total atheroma volume, TAV），与基线相比达到统计学显著性，与安慰剂相比未达到统计学显著性差异。

CSL Limited 的同类药物CSL-112已完成IIa期试验，2013年底进入IIb期试验，评价该药治疗急性心肌梗死的有效性。Pfizer于2009年将自己的APOA1 Milano (MDCO-216)项目卖给了Medicines Company，首付1000万美元+里程金4.6亿美元，目前该项目仍搁置在I期。

补充胆固醇转运的关键酶LCAT也是一种策略，AstraZeneca于2013年收购AlphaCore Pharma获得MEDI6012 (ACP-501)，I期试验未发现严重不良反应，能快速升高HDL-C水平。目前该药没有任何试验正在进行，个人猜测AstraZeneca考虑开发该药用于家族性LCAT缺陷。

最近文献报道小分子BET抑制剂RVX-208能够上调APOA1基因转录[5]，从而增加载脂蛋白A1的表达，使非洲绿猴HDL-C水平增加97%。早期临床试验显示[6]，患者服用RVX-208 12周，载脂蛋白A1增加5.6% (p=0.035)，HDL-C增加3.2-8.3%（p=0.02），HDL大颗粒增加11.1-21.1% (p=0.003)，18/299的患者肝转氨酶达到3×ULN。

随后Resverlogix开展了SUSTAIN试验（NCT01423188）和ASSURE试验（NCT01067820），遗憾的是ASSURE试验未达到统计学显著性差异（见ESC2013），安慰剂组、RVX-208组载脂蛋白A1分别10.6%、12.8%（p=0.18），HDL-C分别增加7.7%、10.9%（p=0.32），心血管事件分别为13.8%、7.4%（p=0.09），粥样斑块体积百分比、斑块总体积均未达到统计学显著性差异，RVX-208组有7.1%的患者肝转氨酶（ALT/AST）达到3×ULN。

经典的升HDL药物是烟酸（维生素B3, 维生素PP），每天摄入1-3 g的烟酸可以升高HDL-C 15-45%，作用机理目前仍不明确。2010年的meta-分析[7]显示烟酸能够显著减少冠心病事件，但随后的大规模临床试验AIM-HIGH试验[8]和HPS2-THRIVE试验[9]都显示烟酸无法在他汀疗法的基础上进一步降低心血管风险，这更是直接导致了Merck的Tredaptive撤市。

PPARα激动剂（贝丁酸类）能从多个方面调节脂蛋白代谢，包括减少VLDL的合成，增加载脂蛋白A1、载脂蛋白A2的表达，可能还增加ABCA1的表达，这类药物降低甘油三酯（TG）的同时升高HDL-C水平。

Helsinki Heart试验[10]显示，对于non-HDL-C ≥ 200 mg/dl的患者，吉非罗齐降低冠心病事件34%；VA-HIT试验[11]显示，对于HDL-C < 39 mg/dl、LDL-C < 140 mg/dl的患者，吉非罗齐降低冠心病事件22%。但BIP试验[12]和ACCORD试验[13]研究非诺贝特时，未发现统计学意义的心血管事件下降。最近的meta-分析[14]显示非诺贝特降低主要心血管事件10%，降低冠脉事件13%，但对卒中没有临床获益。

曾经最热门的当然要数CETP抑制剂了，Pfizer、Roche、Eli Lilly、Merck的项目均进入III期临床。CETP是一种疏水性的血浆糖蛋白，其功能是在HDL之间转移胆固醇酯，或者将胆固醇酯从HDL转移到含载脂蛋白B的脂蛋白（如VLDL、LDL、CM）。

1990年科学家发现CETP突变失活[15]，导致HDL-C水平升高，于是有了通过抑制CETP预防冠心病风险的想法。虽然临床证据显示CETP缺陷患者的HDL-C水平是升高的[16]，但冠心病风险却是增加的，然而这没能打消大伙开发CETP抑制剂的念头，因为小鼠转入CETP基因后可诱导严重的动脉粥样硬化[17]。

Pfizer公布了CETP抑制剂的第1项III期试验结果[18]，torcetrapib治疗12个月后HDL-C增加72.1%，LDL-C降低24.9%，但心血管事件风险增加了25%，全因死亡事件增加了58%，平均血压升高5.4 mm Hg。Roche的dalcetrapib活性比torcetrapib低，Dal-OUTCOMES试验显示[19]，对LDL-C、血压没有太大的影响，HDL-C水平升高31-40%，遗憾的是dalcetrapib也不能降低心血管风险。

近年流行病学数据显示，临床心血管风险或冠心病事件与CETP活性无关或呈负相关[20]，也就是说抑制CETP可能增加心血管风险。现在看来，抑制CETP不太可能降低心血管风险，除非它降低LDL-C的量足以产生临床收益。

目前anacetrapib和evacetrapib的III期试验仍在继续，这两个都是高活性的CETP抑制剂，可实现80-90%的抑制。单用evacetrapib可降低LDL-C水平13.6-35.9% [21]，增加HDL-C水平53.6-128.8%；单用anacetrapib可降低LDL-C水平40%[22]，增加HDL-C水平153%，不过停药2-4年后仍然能检测到低浓度的药物[23]。

也有人开发LXR激动剂，如T0901317、GW3965、LXR-623、GW6340、AZ876、ATI-111，虽然在啮齿动物上能够观察到抗动脉粥样硬化作用，但这种效应很难在表达CETP的物种上复制出来，而且会升高TG、LDL-C并导致脂肪肝[24]。

HDL假说提出至今已经有近40年，但通过升高HDL来降低心血管风险一直未得到临床验证。烟酸虽然能升高HDL-C，但两项大规模临床试验显示它也不能在他汀类的基础上降低心血管风险。CETP抑制剂已经有两个在III期临床失败，靶点可行性更是受到流行病学的挑战。直接升高HDL的两种疗法中，CER-001在IIb期失败，希望CSL-112的IIb期试验和III期试验给出答案。

[20] Circulation. 2009, 120, 2414-2420; Am J Cardiol. 2010, 106, 451-456; Eur J Clin Invest. 2010, 40, 616-622; Circulation. 2010, 121, 366-374; Atherosclerosis. 2013, 228, 230-236; Pharmacogenet Genomics. 2012, 22, 95-104.

在研药物	类型	适应症	厂家	状态
CER-001	HDL类似物	急性冠脉综合征	Cerenis Therapeutics	Phase IIb failed
CER-001	HDL类似物	HoFH	Cerenis Therapeutics	Phase II
CSL-112	HDL类似物	急性心肌梗死	CSL Limited	Phase IIb
MDCO-216	载脂蛋白A1	急性冠脉综合征	Pfizer/Medicines Company	Phase I
APP018	载脂蛋白A1	动脉粥样硬化	Novartis/Bruin Pharma	NA
MEDI6012	重组LCAT	动脉血栓形成	AstraZeneca	Phase I
RVX-208	BET抑制剂	冠心病	Resverlogix Corp	Phase IIb
torcetrapib	CETP抑制剂	高风险心血管病	Pfizer	Phase III failed
dalcetrapib	CETP抑制剂	急性冠脉综合征	Roche	Phase III failed
evacetrapib	CETP抑制剂	高风险血管病	Eli Lilly	Phase III
anacetrapib	CETP抑制剂	动脉粥样硬化	Merck	Phase III