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标题: 稳定性试验资料汇总（-） [打印本页]
作者: 静悄悄    时间: 2014-7-3 12:56 PM
标题: 稳定性试验资料汇总（-）
                                  稳定性试验资料汇总（-）
' R3 ~5 h- d& R+ [  _; c
% \# O2 H# ^# E* `3 Y8 L药品稳定性加速试验和长期试验相关标准# j) f+ ]7 n" y8 @

9 R0 d* i0 p% O5 l" _7 @      加速试验是在超常条件下进行的，目的是通过加快市售包装中药品的化学或物理变化速度来考察药品稳定性，对药品在运输、保存过程中可能会遇到的短暂的超常条件下的稳定性进行模拟考察，并初步预测样品在规定的贮存条件下的长期稳定性。7 d! F; u9 y, q. o( r2 J
      加速试验一般取拟上市包装的三批样品进行，建议在比长期试验放置温度至少高 15℃的条件下进行。一般可选择 40℃±2℃、RH75％±5％条件下进行 6 4 p: p1 o* w9 @
      个月试验。
7 l' B! z- b0 u$ v' f; D      在试验期间第 0、1、2、3、6 个月末取样检测考察指标。如在 6 个月内供试品经检测不符合质量标准要求或发生显著变化，则应在中间条件
2 o4 }9 y1 M) B4 C" ^0 n      30℃±2℃、RH65％±5％同法进行 6
- D( G! E, w& q: B  P( ~% I3 a      个月试验。在对采用不可透过性包装的含有水性介质的制剂，如溶液剂、混悬剂、乳剂、注射液等的稳定性研究中可不要求相对湿度。
$ p% w/ h; a" y# x( ~/ d- x       ; a5 ^* A' H8 ]6 K7 o" m
      对采用半通透性的容器包装的药物制剂，如塑料软袋装注射液、塑料瓶装滴眼液、滴鼻液等，加速试验应在 2 D# w& M% [2 H' [
      40℃±2℃、RH20％±5％的条件下进行。乳剂、混悬剂、软膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒等制剂宜直接采用 $ Q( Z6 C: C: f9 A: Z
      30℃±2℃、RH65％±5％的条件进行试验。对温度敏感药物（需在冰箱中 4-8℃冷藏保存）的加速试验可在   U) {; t, b4 |+ x
      25℃±2℃、RH60％±5％条件下同法进行。需要冷冻保存的药品可不进行加速试验。
9 O# n& W# L" ?5 C8 o: f      
6 s& A- E3 h' {1 ]" t2 }      长期试验是在上市药品规定的贮存条件下进行，目的是考察药品在运输、保存、使用过程中的稳定性，能直接地反映药品稳定性特征，是确定有效期和贮存条件的最终依据。取三批样品在
7 b$ m6 X. O4 P2 B( t6 c9 U      25℃±2℃、RH60％±10％条件进行试验，取样时间点在第一年一般为每 3 个月末一次，第二年每 6 + P# E( P! X6 C# F4 ?
      个月末一次，以后每年末一次。对温度敏感药物的长期试验可在 6℃±2℃条件下进行试验；对采用半通透性的容器包装的药物制剂，长期试验应在 / c% ^7 f( j+ o6 i
      25℃±2℃、RH40％±10％的条件下进行，取样时间同上。
/ @. e  |) `+ F7 }+ w  E3 P+ F2 I: _' i

7 e# x5 b$ w' |: L
5 p2 F, H$ O6 K1 u" l3 a
6 e6 z" o  s8 o/ `4 {: ^加速试验是稳定性试验的一种,主要是为了确定药品的有效期提供依据,保证产品在效期内不变质,所以它的做法是不能改变的,具体做法如下:
! p0 G  j) M( t3 H原料药药物稳定性试验指导原则
  I. ?7 Q* a0 |
3 U. ], W  V# e2 C$ \- L稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影3 I. c! E$ t. w0 R! S" a
响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学7 D( G7 G8 w" z, Q
依据，同时通过试验建立药品的有效期。6 ^; X8 T1 O% @& J5 A
稳定性试验的基本要求是：(1)稳定性试验包括影响因素试验、加速试验9 n+ ^3 I- l1 y5 o# g$ i. {) m
与长期试验。影响因素试验用1批原料药进行。加速试验与长期试验要求用3' s& ?9 C9 q/ i
批供试品进行。(2)原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂
5 j- v" }; O- `0 `; {稳定性实验所要求的批量，原料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一
) h8 J  q5 x8 Z致。药物制剂的供试品应是放大试验的产品其处方与生产工艺应与大生产一1 R; h6 y! A4 O- m. Z; g
致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10 000片，
4 R% V' `3 N6 C: d" R" N6 J胶囊剂至少为10000粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数
8 _! y& F2 }! b* h" E量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情% a8 h) q* l/ m1 i+ ?4 ]2 l( }! A
况另定(3)供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供7 M) x+ E* x/ T' U
试品质量标准一致。(4)加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一2 z2 a/ t7 Q. ~! e
致。(5)研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法! Y* F: ^* O6 {3 }% S# t7 U
与有关物质(含降解产物及其他变化所生成的产物)的检查方法，并对方法进行: F/ K9 Q- M6 ]* Z+ Y5 _
验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解
* m( S9 h1 c5 _6 h* l产物的检查。（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在
8 E4 L$ w4 u) i3 c获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的三批规模
8 b" K; N  D) Y+ v8 o! o7 x/ Y生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。
% f  J3 s, ^0 k1 t9 z( m本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。( T9 _" Y5 D& W  U; D6 E- {  ~
一、原料药
1 G4 C4 g$ l6 d2 M# R原料药要进行以下试验。
0 `  f# [6 Z; z- e; q, ?# W(一)影响因素试验# N/ A8 z0 O; D: I) z) r
此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的: t% _4 x) S% O8 f+ B
固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为. X6 g* i$ [* k3 n1 b1 X
制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依
; r" c. L. y& o. G! U/ J4 I+ ~据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中(如称量瓶
- U# q5 w3 _9 C; K5 \或培养皿)，摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下实验。0 e1 X  R1 P& H, C3 l9 V/ b
当试验结果发现降解产物有明显的变化，应考虑其潜在的危害性，必要时应, G9 r# P" k" E$ x2 \0 [
对降解产物进行定性或定量分析。. {3 P' [' Y0 ]) I0 q2 Z& U9 j9 J
1．高温试验
, N, c- L0 x1 j7 ^+ A  ~# b% P供试品开口置适宜的密封洁净容器中，60℃温度下放置10天，于第5天
4 e* z1 z8 [3 j& j和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。若供试品含量低于规定限度/ z7 _( f& Z5 u* F, N
则在40℃条件下同法进行试验。若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。
7 c$ \6 K. Y. m$ @: Q* x$ g2．高湿度试验& e) C' P! X; h( k
供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度90％±5％条件下
& U  o' i( V' p$ n* W8 [放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时
3 [. i5 I" V* }5 u  O9 b+ Q8 m准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿
# p5 F4 R" G4 ~8 q增重5％以上，则在相对湿度75％±5％条件下，同法进行试验；若吸湿增重
! H# q6 ~+ x% s, O5％以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在
" y) d! Z) g3 g  o# R) G8 u9 l2 u密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液实现，根据不同相对湿度的要求，可( Q5 r: n4 J- y! N
以选择NaCl饱和溶液（相对湿度75％±1％，15.5～60℃)，KNO3饱和溶液(相对湿
% v8 b; x; k! C+ }6 J9 E度92.5％，25℃）。% \6 r0 ]' E% c2 G3 U
3．强光照射试验: ^' H8 x% I. h' ^5 e
供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照$ X4 C% {9 T; b) m4 r
度为4500lx±500lx的条件下放置10天，于第5和第10天取样，按稳定性重点考察6 Y) R) v/ e' U+ @: s$ T; ^2 b
项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。6 W' m" `7 e; b/ M! L7 x
关于光照装置，建议采用定型设备“可调光照箱”，也可用光橱，在箱
! h1 P* `$ N8 A  i1 `中安装日光灯数支使达到规定照度。箱中供试品台高度可以调节，箱上方
8 U3 a4 d' s. K, f( ~安装抽风机以排除光源产生的热量，箱上配有照度计，可随时监测箱内照+ B* }- F& c1 {3 J! C% U7 W) f6 d
度，光照箱应不受自然光的干扰，并保持照度恒定。同时要防止尘埃进入2 M* a6 F; m% q& R" |5 c, |
光照箱。5 Y: {* J; i8 w/ U9 l* X6 u- `
此外，根据药物的性质必要时可设计实验，探讨pH值与氧及其他条件' @( w, W6 C. |: B
对药物稳定性的影响，并研究分解产物的分析方法。创新药物应对分解产
+ I! I" N( Q" j$ ?1 U物的性质进行必要的分析。$ Z4 H  V" L% V- k7 ?) j
(二)加速试验
  y: y/ m8 J# h& Q) A. l" o此项试验是在超常的条件下进行的。其目的是通过加速药物的化学或0 T  H* A1 a: K9 \
物理变化，探讨药物的稳定性，为制剂设计、包装、运输、贮存提供必要5 @) X; i+ d6 b  x
的资料。供试品要求3批，按市售包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％0 c. ]4 {, @7 ^, x" o! a8 k* T8 c
的条件下放置6个月。所用设备应能控制温度±2℃，相对湿度±5％，并能对, A/ J/ Z  s) S& k/ z. y' R
真实温度与湿度进行监测。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分" ]9 c6 A& G$ N$ b5 T1 ]
别取样一次，按稳定性重点考察项目检测。在上述条件下，如6个月内供试+ ^9 L  ]& m6 s: L
品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度30℃±2℃，相对湿
$ [9 g( O* R  a0 J, G6 S# h度60％±5％的情况下(可用NaCrO4饱和溶液，30℃，相对湿度64.8％)进行加速试( I. X$ Q, k' U+ o- Q0 v% j  x
验，时间仍为6个月。加速试验，建议采用隔水式电热恒温培养箱(20～60℃)。( m& ^/ d# X& i3 X5 \$ Z0 g5 K* O* D
箱内放置具有一定相对湿度饱和盐溶液的干燥器，设备应能控制所需的温度，
0 i. k2 [2 P! x; _/ o1 u4 R) `1 m1 p8 [% L且设备内各部分温度应该均匀，并适合长期使用。也可采用恒湿恒温箱或其他1 V$ C. g( F& y. A  L* w, B
适宜设备。+ i5 b! g* v5 a. G
对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中(4～8℃)保存，此种药物的9 N4 s+ K8 ~) m4 R. j9 ?
加速试验，可在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下进行，时间为6
3 R& v  P" a$ U3 K个月。0 p9 G& |* U' j8 b5 O8 K; R
(三)长期试验" A/ ?8 C) _  ^/ g+ ~" q3 M7 W+ ?
长期试验是在接近药物的实际贮存条件下进行，其目的为制订药物的有; O7 L1 c; x  Y9 E/ e
效期提供依据。供试品要求3批，市售包装，在温度25℃±2℃、相对湿度60％, Z- ]2 [( p& t& w8 S8 ~# @
±10％的条件下放置12个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、
. F7 ~& W: }( O! G/ ~/ v9个月、12个月按稳定性重点考察项目进行检测。12个月以后仍需要继续考察，
, y" U8 Y1 ]0 }0 s- o2 v! C# r分别于18个月、24个月、36个月仍需继续考察，取样进行检测。将结果与0月比
) @( H! c* Z: m2 z7 {& a较，以确定药物的有效期。由于实测数据的分散性，一般应按95％可信限进行0 y0 t4 a, ?) |" ?7 @
统计分析，得出合理的有效期。如3批统计分析结果差别较小，则取平均值为- M( T4 T/ ?! n5 V' C
有效期，若差别较大则取其最短的为有效期。如果数据表明，测定结果变化很
/ F/ i( y6 c/ `# x4 B8 }小，说明药物是很稳定的，则不作统计分析。
$ A& n$ b% ^% _( [  y/ K对温度特别敏感的药物，长期试验可在温度6℃±2℃的条件下放置12个; Q) h4 f) f. O; D
月，按上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制订
2 d; e3 H2 H1 d2 z3 ?在低温贮存条件下的有效期。- _  G+ L3 d  z9 `+ a8 z' Y' |% C
长期试验采用的温度25℃±2℃、相对湿度为60%±10%，是根据国际气候带5 X8 h  M% V' z" v6 ^- r1 F
制定的，国际气候带见下表。
1 `& w  a' O5 W2 j( b3 L表 国际气候带
, {$ G1 |/ ~7 a. X( H( X* l  `计算数据 推算数据' l. ]) r  _1 @9 ^  v6 V
气候带 ———————————————————————————————————
' X, I6 X1 W1 v( E温度①/℃ MKT② ℃ RH/% 温度/℃ RH/%
! i( M1 y# ^3 D2 x& F+ m
5 @$ }6 E: H+ b' B7 |Ⅰ温带 20.0 20.0 42 21 456 K; ]- g  E  ^
Ⅱ地中海气候、亚热带 21.6 22.0 52 25 609 A4 ^! T* ~& u5 h" V
Ⅲ干热带 26.4 27.9 35 30 35
' G: v) D* A( h7 J# P- CⅣ 湿热带 26.7 27.4 76 30 70
) L( A, L# [+ I* N4 R. q①记录温度。- v9 e- f2 ~2 t+ Z' u( g
②MKT为平均动力学温度。/ ?, h0 l/ C# x  P9 w3 s
温带主要有英国、北欧、俄罗斯；亚热带有美国、日本、西欧（葡萄牙—5 ~- v9 T/ S: P4 F0 w/ {% M* o
希腊）；干热带有伊朗、伊拉克、苏丹；温热带有巴西、加纳、印度尼西亚、
* S( l3 I  m4 J3 n尼加拉瓜、菲律宾。中国总体来说属亚热带，故长期试须采用温度为25℃±2℃、
: l& e' X" T4 a4 n相对湿度为60%±10%，，与美、日、欧国际协调委员会（ICH）采用条件基本
- T/ I' V/ `) a2 v/ K: c' F# M' m是一致的。* L  E9 [. _! y! N8 t" c+ r
原料药进行加速试验与长期试验所用包装应采用模似小桶，但所用材料与
, Y+ M' j* u9 |- l封装条件应与大桶一致。
: t# W$ }) y9 ]& n. o二、药物制剂0 W" c* X$ ^4 J) z5 H
药物制剂稳定性研究，首先应查阅原料药稳定性有关资料，特别了解温度、3 g0 i0 u, A8 k4 N) q* A$ e- s
湿度、光线对原料药稳定性影响，并在处方筛选与工艺设计过程中，根据7 S1 e' U. h* T
主药与辅料的性质，参考原料药的试验方法，进行必要的稳定性影响因素试验，# e4 l6 \2 \& X) Z( [9 b4 i
同时考察包装条件。在此基础上进行以下试验。! [9 \. }5 W2 q% I3 A
(一)加速试验; @3 {9 ?! I, }/ S
此项试验是在超常的条件下进行，其目的是通过加速药物制剂的化学
  a3 L5 B" f  n% f4 m$ u4 D或物理变化，探讨药物制剂的稳定性，为处分设计、工艺改进 、质量研究、
' ]  w$ T  l$ M包装改进、运输及贮存提供必要的资料。供试品要求3批，按市售包装，在温
' P- G9 x2 _3 b度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置6个月。所用设备应能控制温度1 P) D  d( E+ W) J
±2℃，相对湿度±5％，并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间第1个月、
. V0 Q4 n' v4 j0 \5 q7 w2个月、3个月、6个月末取样一次，按稳定性重点考察项目检测。在上述条件0 e( d7 a/ q' ]7 r5 M
下，如6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件(即温度' O0 _9 l6 d9 k$ F; q7 V9 b
30℃±2℃，相对湿度60％±5％的情况)下进行加速试验，时间仍为6个月。溶液剂、6 J8 ?' t/ c1 L7 S6 e; d! S
混悬剂、乳剂、注射液等含水性介质的制剂可不要求相对湿度。试验所用设备
8 j/ W8 M! y  n# ?& k1 O2 U. }- V与原料药相同。
: I: n# `0 t8 r' C! d( p对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱(4～8℃)内保存使用，此( q9 m3 F, Q  E! B9 e9 z& M
类药物制剂的加速试验，可在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下进
  @+ t0 Y. E# Z3 T4 [0 f) Q6 [行，时间为6个月。
( \3 H$ H5 f- v/ N" O8 u6 d乳剂、混悬剂、软膏剂，乳膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾
/ c5 ]/ B! l% V. C% d) G! r# B' B2 n" w剂、泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度30℃±2℃、相对湿度60％±5％的条件进
" o$ a5 f: @/ p0 I! y行试验，其他要求与上述相同。! E5 d4 b; |7 f2 X& w+ V
对于包装在半透性容器的药物制剂，则应在温度40℃±2℃、相对湿度20％
: ^' M& @& y2 c) x& T' Y±2％的条件（可用CH3COOK.1.5H2O饱和溶液）进行试验。
2 [. {% T; _( C. S; L; [% P(二)长期试验5 o9 v- T. V) Y1 z+ x! m
长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行，其目的是为制订药品
9 m9 X  q4 U/ @( J4 W8 L的有效期提供依据。供试品要求3批，市售包装，在温度25℃±2℃，相对湿
: s$ Q. K7 R  K' {) N+ x度60％±10％的条件下放置12个月。每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、) S& ^- ~1 p" \6 m$ }/ v
6个月、9个月、12个月，按稳定性重点考察项目进行检测。12个月以后，仍+ _6 e5 ~( X' E) E" T
需继续考察，分别于18个月、24个月、36个月取样进行检测。将结果与0月比
! }' X  L0 D- W. g# U3 N% T较以确定药品的有效期。由于实测数据的分散性，一般应按95％可信限进行
9 B$ k8 v- s! M. ^9 C统计分析，得出合理的有效期。如3批统计分析结果差别较小，则取其平均值
$ i9 a$ U  r6 d: i# X" `1 U- ^为有效期；若差别较大，则取其最短的为有效期。数据表明很稳定的药品，
% B0 c6 e5 w# ]  W不作统计分析。2 X0 J: l8 ~" X* X1 }! l
对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度6℃±2℃的条件下放置12个
& L3 q1 h) o% Z3 u* R3 f月，按上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制订
5 z- V) y5 A5 `, d在低温贮存条件下的有效期。% O) b4 O4 M0 f/ Z
此外，有些药物制剂还应考察配制和使用过程中的稳定性。
8 p: M% i4 z! W3 u6 U4 ]% ?三、稳定性重点考察项目
. E3 |$ u: W; G' k7 m原料药及主要剂型的重点考察项目见附表，表中未列入的考察项目
7 {# K. i2 w8 N6 Y( N及剂型，可根据剂型及品种的特点制订。
' g' k$ R1 [1 @+ W8 r) x附表 原料药及药物制剂稳定性重点考察项目表- F' u* Z8 A7 H) z, Y2 Q6 [# x
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# X$ F' a3 G. X( o剂型 稳定性重点考察项目9 Z, [' l  X+ O( k2 J# k6 ~
─────────────────────────────────────────────────────────1 k5 ?, u# {$ O
原料药 性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据药品性$ p( E4 d; H6 }0 W' \  t
质选定的考察项目
0 j) j0 `- n2 N片剂 性状、含量、有关物质、崩解时限或释放度
8 U& r6 C  e# R* w5 e3 A  q3 n胶囊剂 性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出3 T3 T9 l8 O9 c  a
度、水分。软胶囊要检查内容物有无沉淀
3 |$ X; H+ t1 c% U# X5 B6 N注射剂 性状、含量、pH值、可见异物、有关物质、应考察无菌
8 B4 u* F9 P0 C9 G) f& ~! Q栓剂 性状、含量、融变时限、有关物质
4 _1 g& {; F+ S7 f1 i" c软膏剂 性状、均匀性、含量、粒度、有关物质
, K) w  I) ?4 W: _, z乳膏剂 性状、均匀性、含量、粒度、有关物质、分层现象3 x) }& u( n- O
糊剂 性状、均匀性、含量、粒度、有关物质、, g# G9 n; ]$ _& }* Q! ?
凝胶剂 性状、均匀性、含量、粒度、有关物质、乳胶剂应检查9 b- T; F7 T  D: U' _) e6 w3 m
分层现象
" I# {- ?0 {. F# f9 c/ X眼用制剂 如为溶液，应考察性状、澄明度、含量、pH值、有关物
9 Y. n. j* K' i) M* r- j质如为混悬型，还应考察粒度、再分散性；洗眼剂还应考7 N, e% U4 t& f9 d. x
察无菌度；眼丸剂应考察粒度与无菌度。
8 c% j' a! q$ r7 W' o丸剂 性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限 - {6 S6 \! |, l" U$ j: Q
糖浆剂 性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、pH值
; k6 e9 k% V% F8 M3 n+ X! n/ Q/ G口服溶液剂 性状、含量、澄清度、有关物质
0 u. |6 g# L) _5 V; b6 V  H口服乳剂 性状、含量、分层现象、有关物质
( y8 L6 `$ m& y7 Y) `  ^口服混悬剂 性状、含量、沉降体积比、有关物质、再分散性; V" K. X  C4 R
散剂 性状、含量、粒度、有关物质、外观均匀度
0 y2 t0 I0 Y+ V: F气雾剂 泄漏率、每瓶主药含量、有关物质、每瓶总揿次、每揿
3 m3 w9 u0 N5 m7 L1 _" \主药含量、雾滴分布, \& L+ T/ \& g5 ?0 Z
粉雾剂 排空率、每瓶总吸次、每吸主药含量、有关物质、雾粒分布
0 a% Y9 e% _8 m8 X喷雾剂 每瓶总吸次、每吸喷量、每吸主药含量、有关物质、雾滴分  S7 I! V, m. c, |# {8 F
布! B4 ^  c1 Q- P" l
颗粒剂 性状、含量、粒度、有关物质、溶化性或溶出度或释放度
5 o/ F* w5 g/ x9 u6 E2 E/ M$ A（贴剂）透皮贴剂 性状、含量、有关物质、释放度 、黏附力% q' M& z2 n; v
冲洗剂、洗 性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性（混  W3 W1 A0 @; F
剂、灌肠剂 悬型），冲洗剂还应考察无菌
# h: m6 L! L& H3 \' |/ g2 R搽剂、涂剂、 性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性（混* W3 C+ x5 m6 q" I
涂膜剂 悬型），涂膜剂还应考察成膜性
: j6 f3 p' S, l耳用制剂 性状、含量、有关物质，耳用散剂、喷雾剂与半固体制剂分+ g$ n3 G5 d. Y; \5 A/ ~# r0 X
别按相关剂型要求检查6 H7 T# C! z7 T8 _& N8 M
鼻用制剂 性状、pH值、含量、有关物质，鼻用散剂、喷雾剂与半固体制! ^6 x5 x7 |# W: }: X3 o3 z" \6 g
剂分别按相关剂型要求检查, A. J8 S" P# e5 O" }
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" _2 X% i* W0 m/ w' F, B注：有关物质(含降解产物及其他变化所生成的产物)应说明其生成产
' a8 `' y6 e4 h% v8 u, _物的数目及量的变化。如有可能应说明有关物质中何者为原料中的中间
' n2 B/ |- N9 M/ d体，何者为降解产物。稳定性试验中重点考察降解产物。
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$ \  ^$ d+ D# m- Y" B, k稳定性试验与药品的有效期3 R  m8 D$ \0 ~8 w+ @9 U
审评三部  霍秀敏
6 b# P6 k3 o0 {[摘要]  本文根据药物研发规律，阐述了不同规模样品进行稳定性试验的目的和意义，并从如何判断药品的外观性状、理化性质、化学性质和微生物性质是否发生变化；如何确定或推算药品的有效期；以及确定药品有效期时需注意的问题等方面谈了自己的看法，目的是与业内人士探讨新药稳定性研究结果分析和评价的思路，以及在现有注册申报情况下如何对有限的稳定性试验数据进行合理的分析，预测药品的有效期，为后续阶段的研发工作提供药品稳定期限的技术支持，最终通过对生产规模的样品进行长期留样的稳定性试验，以确定产品的实际有效期。% b3 n' R0 x4 B) d( F/ m; a5 ~0 Y
[关键词]  稳定性试验；药品；有效期! W) q- d/ r* b' U" y' @6 t* V
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众所周知，稳定性试验包括影响因素试验、加速试验和长期留样试验。影响因素试验的目的是明确药品可能的降解途径、初步确定药品的包装、贮藏条件和加速试验的条件，同时验证处方的合理性和分析方法的可行性；加速试验的目的是明确药品在偏离正常贮藏条件下的降解情况、确定长期留样试验的条件；长期稳定性试验的目的是确认影响因素试验和加速试验的结果，明确药品稳定性的变化情况，确定药品的有效期；应该说长期留样试验是稳定性试验的核心。' r3 G8 a! R6 a6 e7 r0 ]$ G, [
但是，药物研发是一个系统工程，从研究、开发到生产上市，要经历许多个阶段，包括基础研究、模型的建立与开发、临床前研究、临床试验，以及注册审批与生产上市等阶段，药学研究则要经历由小试、中试到大生产逐级放大的过程，如何认识不同研发阶段不同规模样品进行稳定性试验的目的和意义，以及不同规模样品稳定性试验结果对确定或推算产品有效期的价值，是我们药品研发者和评价者应思考的问题。另外，稳定性试验的考察指标主要包括外观性状、理化性质、化学性质和微生物性质等方面，那么，这些考察指标变化到什么程度仍被认为是稳定的，这个限度是确定药品有效期的关键。下面就不同规模样品进行稳定性试验的目的和意义；如何判断药品的外观性状、理化性质、化学性质和微生物性质是否发生变化；如何确定或推算药品的有效期；以及确定药品的有效期时需注意的问题等方面谈一谈自己的看法，与业内人士共同交流和探讨。. j% _8 F. T) W9 j, h
1  不同规模样品进行稳定性试验的目的和意义. E+ k7 |8 Z8 W$ n# a
在药物研发的早期阶段，药学研究还在进行不同处方剂型的比较研究，无法提供不同批次，不同生产规模样品的完整的稳定性试验数据。小试样品应进行影响因素试验、加速试验和长期留样的稳定性试验。影响因素试验考察一批样品，时间是10天；加速和长期留样试验样品的批次和时间不作硬性规定，重点关注加速试验的结果，以及与长期留样试验结果的比较，稳定性研究结果应能确保样品在相应研发期间质量的稳定性。
1 E* g0 J6 h9 ]$ `随着药品研发的进程，研究用样品的需要量不断增大，处方工艺基本确定，工艺在不断地放大，研究者需对工艺放大的样品进行相应的药学研究，包括稳定性研究。此时，应对三批拟上市包装中试或中试以上规模的样品进行加速试验和长期留样试验，时间应能保证相应研发期间样品的质量符合要求。( T, X) Z) M1 Q1 b& n& @2 O
药品申请注册时，应提供三批拟上市包装中试或中试以上规模样品加速试验和长期留样试验资料，加速试验6个月，长期试验至少12个月，其结果为确定药品的包装、贮藏条件和药品的初步有效期提供技术支持。
) H) D3 E& q5 q% E# b9 _" L药品上市后，继续对生产规模的样品进行长期留样的稳定性试验，以确定产品的实际有效期。
0 n7 A5 r" g: p1 e2  外观性状变化的判断  J5 F) b- }! x9 F/ X* `
我们经常碰到的情况是外观性状发生了变化，但主药含量和/或降解产物没有变化，这表明药品中的有效成分没有损失，如果该变化在质量标准中外观性状规定的范围内，且不影响产品的质量和疗效，则应在标签中注明：“在存储过程中药品可能会发生一些外观的变化，但这些变化不会影响产品的质量和疗效”。
. e; \# W% e' Z( W7 q. e0 g如果产品的外观性状发生了变化，且超出了质量标准中外观性状规定的限度，例如：颜色由微黄色变为黄色，颜色的上限就是黄色，而且可以被确定（尽可能使用比色图），则应判断药品失效。. w; s# V9 X+ t# w
也就是说，判断药品外观性状是否发生变化，主要依据药品的质量是否发生变化，以及质量标准中外观性状的描述和规定的范围。* y9 c8 `+ X8 i
3  理化性质变化的判断
: I7 G2 U0 h* K) o$ @5 b. l这里所说的理化性质是指药品的物理化学性质，通常包括理化常数、酸碱度（pH值）、脆碎度、崩解时限、融变时限等。+ |' L% X+ r4 }- V* L
迄今为止，还没有找到反应动力学与理化性质的数学关系，故用反应动力学推算药品理化性质的变化是不可能的。目前认为，在加速试验中没有变化的测试项目，在长期留样条件下也不会发生变化。  `; W0 t" O- q' ?* H$ |  D
另外，为理化性质变化确定限度也是一项非常困难的工作，尤其是我们不清楚这些理化性质的变化对药物的生物利用度是否有影响。
# ?- A1 i9 B6 n) U综上，判断理化性质是否发生变化主要依据药品的质量是否发生变化，以及质量标准中规定的限度和药典通则的相关规定。
% m! k3 l* v2 y, C0 g3 Q: H+ _4  化学性质变化的判断
. h% [5 ]$ k6 H" u3 e5 Y在大多数情况下，主药含量可以根据加速试验的结果用反应动力学的方法推算出来，将主药含量限度定为在整个有效期内不低于标示量的90%目前也被普遍接受，当然，10%的含量变动范围仅仅适用于主药降解产物的安全性可以接受的情况。
. t4 h9 d( n- z1 Q反应动力学是推算药品有效期的有力工具。不管进行推算的数据来自加速试验还是长期留样试验，都必须根据C＝f（t）的图表确定样品的反应动力学类型（零级，一级，二级……）；然后，根据不同气候区温度（21℃、31℃和41℃，某些情况下4℃）推算主药的含量，在由此得出的主药含量变化的曲线图上，沿平行X轴方向在主药含量90%处作一条直线，曲线和直线的交叉处即是不同气候区药品的推算有效期。
- D0 q/ T! R% ?' b4 @# d# [: s如果在温度和主药含量间没有找到相应的数学关系，或者药品性质的改变有时间依赖性，则只能对稳定性试验数据进行回归分析确定产品的有效期，而不能推算药品的有效期。此时，长期留样试验的时间和结果就是决定产品有效期的唯一依据。6 J/ X, \* _" Q; r1 M
5  微生物性质变化的判断1 W" z" k0 A; W7 d
对非无菌制剂，应对其中的微生物进行控制。对处方中不含防腐剂的产品，判断微生物性质是否发生变化主要依据药典通则的相关规定。对处方中含有防腐剂的产品，则应控制防腐剂的含量，确保其在产品有效期内都能发挥作用；防腐剂的含量变化不受标示量90%的限制。对无菌制剂，应进行容器密封性挑战试验，以确保产品在有效期内达到无菌要求。但是，微生物性质不能从1～2批样品的研究结果进行外推，因为微生物的影响因素很多：如活性成分、辅料、生产环境和包装等均可影响产品的微生物性质，这一点应特别注意。
6 m; ^# S0 `2 X1 V6  确定药品有效期时需注意的问题
3 A% e3 S4 R( U& ^! c) E6.1  有效期适用于该产品，因此，仅依据一批产品的稳定性就做出结论是不够的，至少应对三批产品的稳定性进行研究，而且最好包括不同规模样品的稳定性试验数据。0 J3 P! D  Z0 |! e% u' M  @
6.2  在进行稳定性试验数据分析时，应对所有可以定量的质量指标进行方差分析，以确定不同批次样品之间是否存在统计学差异，如果没有统计学差异，则可以得出相应的结论。对小试、中试和大生产样品稳定性数据进行方差分析尤为重要，如果不同规模样品的稳定性试验数据没有统计学差异，则可以认为将来生产时不同批次产品的稳定性没有差异，因为相同规模产品的质量差异不会大于不同规模产品的质量差异。! P2 I% X$ ?8 W0 k) `$ Q/ N% r
6.3  产品稳定性的重要信息主要来自确定处方样品的加速试验，根据反应动力学要求设计加速试验，3个月就基本可以预知产品的有效期。根据长期留样试验数据预测产品有效期时需与加速试验推算的结果进行比较，如果6个月后长期试验结果与反应动力学计算的主药含量变化一致，则需继续考察两种方法的结果能否在产品的整个有效期内一致。
) @4 M* H2 x8 g5 g% A6.4  因不同国家和地区的气候条件不同，长期留样试验条件的设定主要依据药品注册国家或地区的气候条件，若药品在全球上市或者销售的地域气候差别较大，其稳定性试验应在尽可能多的国家和地区进行。因为温度和湿度的变化将会影响药品的有效期，有试验显示温度升高2℃，产品的有效期将会缩短20%。
4 ^) q. A3 A, u2 p- H6.5  每个气候区产品的有效期是根据相应的稳定性试验结果确定的。虽然每个气候区的平均热力学温度在设定时已经将该气候区一年中可能存在的温度波动考虑在内，但因一些产品对短时间内较高的温度敏感，因此对这类产品要求明确存储温度的上限。" n: q- r- E9 h
下面是美国FDA颁布的标准，可在确定药品有效期贮藏条件时参考：必须在＋25℃以下保存；必须在＋20℃以下保存；必须在＋8℃以下保存；必须在＋8℃以上保存；必须在干燥处保存；必须避光保存。特殊情况下也会使用以下标准：必须在＋30℃以下保存；必须在＋15℃以下保存。3 G. `5 o$ M2 C5 ~& M: I
6.6  在改变处方和生产工艺时，常常无法获得2～3批样品的稳定性试验数据，此时研究者应设法证明处方工艺改变前后产品的稳定性没有差异，则可以借鉴处方工艺改变前的稳定性试验数据。如果处方工艺的改变可能会对产品的有效期产生影响，则应对多批样品进行稳定性研究，获取较完整的稳定性信息，以推算产品的有效期。! s- z( E- ^$ V/ F' ]
6.7  稳定性试验测试批次样品未采用最终产品的包装，研究者可在现有包装条件下稳定性试验结果的基础上，结合外在气候条件可能产生的影响和最终产品包装的特性，推断出产品的有效期。& e7 x4 p0 ]! N
但是，无论是改变处方工艺或是测试批次样品未采用最终产品包装，研究者均应对改变处方工艺后样品和采用最终包装样品进行长期留样的稳定性试验，以确定产品的实际有效期。1 \* q3 E$ Y7 v8 h+ x5 \
以上就新药研发过程中不同研发阶段不同规模样品进行稳定性试验的目的和意义，以及不同规模样品稳定性试验结果对确定或推算产品有效期的价值进行了阐述，仅代表个人观点，目的是与业内人士探讨新药稳定性试验结果分析和评价的思路，以及在现有注册申报情况下对有限的稳定性试验数据进行合理的分析，预测药品的有效期，为后续阶段的研发工作提供药品稳定期限的技术支持。
7 m+ n- m3 X2 i但是，根据稳定性试验数据，采用反应动力学方法推算产品的有效期，通常为药品注册申报时有效期的确定提供参考；通过对样品稳定性试验数据进行分析，推算产品的稳定期限，其结果只是预测值，并不代表产品实际的有效期，研究者仍需对上市产品继续进行长期留样的稳定性研究，以验证并确定产品实际的有效期。: N6 H$ L2 \7 i- \1 j- _
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飞飞看到晚上很多这块的讨论帖，大家也可以回帖讨论和完善这些内容。; J7 C  O* D6 u& V0 a3 _
不过讨论的依据还是下面这些法规脱离不了的呢
; a9 p0 ~/ |4 h% b+ n相关的CDE指导原则：
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' n& A" [" |6 ^4 m6 b6 j. Y0 g1 j- B5 D# @
1、化学药物稳定性研究技术指导原则.pdf      [url=http://www.cde.org.cn/zdyz.do?method=largePage&id=2068]http://www.cde.org.cn/zdyz.do?method=largePage&id=2068[/url]
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9 ^" j. c2 B5 d# t2 t  g1 w% ?
$ F( ?$ ~, B4 z! ~  p! p* N, N2、中药、天然药物稳定性研究技术指导原则.pdf http://www.cde.org.cn/zdyz.do?method=largePage&id=29$ J6 U, m4 h" |% K& }
' f, W" V% B% Z0 M, h& X
3、化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则(20130205上网征求意见稿).docx http://www.cde.org.cn/zdyz.do?method=largePage&id=184' K- O2 o( g: e/ z1 \

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9 }  J6 K8 `; f0 a: v# ~0 Y6 b
作者: vivian_冰淇淋    时间: 2014-7-3 01:29 PM
谢谢楼主，最近正在看稳定性考察呢
作者: Cristina    时间: 2014-7-3 03:53 PM
好资料，正好需要再学习一下！
作者: woodyo63    时间: 2014-7-3 04:54 PM
谢谢楼主，一直在关注稳定性方面的问题，最近在做工艺变更
作者: 北京-丹丹    时间: 2014-7-3 08:25 PM
感谢楼主分享！支持！



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