【观点】拥挤的抗黑色素瘤新药研发市场 - 药群论坛

2014-07-04 浮米hfoom

黑色素瘤虽然在中国发病率很低，但在美国和欧洲主要五个市场2014年预计有11万新诊患者。遗憾的是在2011年之前，采用细胞毒素达卡巴嗪化疗是治疗恶性黑色素瘤的主要疗法。达卡巴嗪是一种DNA烷基化制剂，不仅副作用大，而且应答率只有10%左右，1年生存率大约只有36%。2011年Yervoy和Zelboraf两个突破性新药的上市改变了黑色素瘤的治疗现状。前者由施贵宝开发，是抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA4）的单克隆抗体，虽然Yervoy和达卡巴嗪相比的应答率改善不大，但明显改善患者的总生存期。后者是小分子BRAF抑制剂，不仅应答率明显提高到57%，且和达卡巴嗪对照组相比也能改善患者的生存期，但采用Zelboraf半年之后通常产生耐药性。两年之后，me-too类BRAF抑制剂Tafinlar、首创MEK抑制剂Mekinist、以及这两个药的复发组合相继获得美国FDA批准上市，抗黑色素瘤研发领域因此也日趋拥挤（见表1）。所以，Zelboraf“无论从哪个角度讲都是一个突破性药物，但生不逢时”，不仅受到免疫疗法ipilimumab的挤压，2013年的销售额只有1.27亿美元，远远小于后者的5.77亿美元，而且还会随着新一代免疫疗法免疫哨卡抑制剂的上市进一步萎缩。因为Tafinlar、Mekinist、以及二者复方制剂都没有解决耐药性问题，上市伊始的销售虽然还可以，分别为2700万和1700万美元，估计商业前景也非常暗淡。

表1、目前主要抗黑色素瘤疗法

FDA批准上市时间

总生存期/生存率

2013年销售额（亿美元）

拜耳/Southern Research Institute

细胞毒素（DNA烷基化制剂）

2006年达卡巴嗪用于治疗转移性黑色素瘤

2011年前不能手术切除恶性黑色素瘤的主要用药

Ipilimumab（Yervoy）

1年总生存期46%相比gp100对照组的25%

30% BRAF阳性患者

不能手术切除的晚期、恶性黑色素瘤。每位患者每年12万美元

Vemurafenib（Zelboraf）

和达卡巴嗪相比总生存期的中位数长3.9月

BRAF突破患者占40-50%

BRAF V600E突变的，不能手术的黑色素瘤，

半年以后产生耐药

dabrafenib（Tafinlar）

BRAF V600E突变的晚期黑色素瘤

trametinib（Mekinist）

BRAF V600E突变的晚期黑色素瘤

Dabrafenib/ trametinib复方

BRAF V600E/K突变的晚期黑色素瘤。皮肤过度增生性事件和单药相比下降

目前处于晚期临床开发的还有包括Cobimetinib、Binimetinib、Encorafenib等BRAF-MEK-ERK通路抑制剂，这些me-too类在研产品虽然有不错的临床表现，甚至对NRAS突变的患者也展现一定应答率，但是免疫疗法—包括PD-1在内的免疫哨卡抑制剂既不受变异基因的限制，而且应答要持久的多，估计不久将成为黑色素瘤市场的主要产品（见表2）。迄今为止免疫哨卡抑制剂的开发主要集中在黑素瘤和非小细胞肺癌的治疗。但很多临床结果表明，免疫疗法将来也会被用于治疗膀胱癌、乳腺癌、胃癌、脑癌、结肠直肠癌和胰腺癌等。甚至一些人相信免疫疗法将治愈癌症，整个市场有望高达350亿美元（见图1）。

表2、部分处于晚期开发的恶性黑色素瘤新药

BRAF-MEK-ERK通路抑制剂

87%（早期临床、未经BRAF抑制剂治疗患者）

和vemurafenib联合用药治疗BRAFV600E或BRAFV600K突变的恶性黑色素瘤

Encorafenib（LGX818）

单药或与binimetinib联用治疗BRAFV600E或BRAFV600K突变的恶性黑色素瘤

Binimetinib（MEK162）

20%（NRAS和BRAF突变患者）

单药治疗NRAS突变的，或与encorafenib联合治疗BRAFV600E或BRAFV600K突变的恶性黑色素瘤

免疫哨卡抑制剂

41%/总生存期中位数20月

单药或与lipilimumab联合治疗作为恶性黑色素瘤的一线或二线用药

Pembrolizumab（MK-3475）

单药治疗耐或未经lipilimumab治疗的恶性黑色素瘤患者

其它免疫疗法或疫苗

Nivolumab/ Ipilimumab

53%/总生存期中位数40月

laherparepvec（T-VEC）

16%/总生存期中位数23.3月相比对照组GM-CSF的18.9月，但不具统计学区分

无法手术切除的晚期黑色素瘤

Laherparepvec/Ipilimumab

41%（其中21%完全应答）

无法手术切除的晚期黑色素瘤

图1、抗黑色素瘤药物预期美国销售额

药物	药厂	类别	FDA批准上市时间	应答率	总生存期/生存率	适应患者	备注	2013年销售额（亿美元）
达卡巴嗪	拜耳/Southern Research Institute	细胞毒素（DNA烷基化制剂）	1975年5月	10%	1年总生存率36%	2006年达卡巴嗪用于治疗转移性黑色素瘤	2011年前不能手术切除恶性黑色素瘤的主要用药	不详
Ipilimumab（Yervoy）	施贵宝/Medarex	CTLA4抑制剂	2011年3月	11%	1年总生存期46%相比gp100对照组的25%	30% BRAF阳性患者	不能手术切除的晚期、恶性黑色素瘤。每位患者每年12万美元	5.77
Vemurafenib（Zelboraf）	罗氏/Plexxikon	BRAF抑制剂	2011年8月	57%	和达卡巴嗪相比总生存期的中位数长3.9月	BRAF突破患者占40-50%	BRAF V600E突变的，不能手术的黑色素瘤，半年以后产生耐药	1.27
dabrafenib（Tafinlar）	葛兰素史克	BRAF抑制剂	2013年9月	52%	PFS 8.8月	BRAF V600E	BRAF V600E突变的晚期黑色素瘤	0.27（当年）
trametinib（Mekinist）	葛兰素史克	MEK抑制剂	2013年5月	22%	PFS 6-7个月	BRAF V600E/K	BRAF V600E突变的晚期黑色素瘤	0.17（当年）
Dabrafenib/ trametinib复方	葛兰素史克	BRAF/MEK	2014年1月	67%	PFS 9.3月	BRAF V600E/K	BRAF V600E/K突变的晚期黑色素瘤。皮肤过度增生性事件和单药相比下降	未有销售

产品类别	在研药	厂家	作用机制	应答率/PFS	备注
BRAF-MEK-ERK通路抑制剂	Cobimetinib	罗氏/基因泰克	MEK	87%（早期临床、未经BRAF抑制剂治疗患者）	和vemurafenib联合用药治疗BRAFV600E或BRAFV600K突变的恶性黑色素瘤
	Encorafenib（LGX818）	诺华	BRAF抑制剂		单药或与binimetinib联用治疗BRAFV600E或BRAFV600K突变的恶性黑色素瘤
	Binimetinib（MEK162）	诺华/Array	MEK	20%（NRAS和BRAF突变患者）	单药治疗NRAS突变的，或与encorafenib联合治疗BRAFV600E或BRAFV600K突变的恶性黑色素瘤
免疫哨卡抑制剂	Nivolumab	施贵宝	PD-1	41%/总生存期中位数20月	单药或与lipilimumab联合治疗作为恶性黑色素瘤的一线或二线用药
免疫哨卡抑制剂	Pembrolizumab（MK-3475）	默克	PD-1		单药治疗耐或未经lipilimumab治疗的恶性黑色素瘤患者
其它免疫疗法或疫苗	Nivolumab/ Ipilimumab	施贵宝	PD-1/ CTLA4	53%/总生存期中位数40月	不良反应增加
	Talimogene laherparepvec（T-VEC）	安进	载体病毒疫苗	16%/总生存期中位数23.3月相比对照组GM-CSF的18.9月，但不具统计学区分	无法手术切除的晚期黑色素瘤
	Talimogene Laherparepvec/Ipilimumab	安进	复方	41%（其中21%完全应答）	无法手术切除的晚期黑色素瘤