• 阿泊替尼在携带PDGFRA D842V突变的中国GIST患者中展示出显著的抗肿瘤活性
• 阿泊替尼在中国GIST患者人群中安全性和耐受性良好，与全球其他研究结果一致
（中国苏州，2020年9月24日）-基石药业（苏州）有限公司（以下简称“基石药业”或“公司”，香港联交所代码：2616）在2020年中国临床肿瘤协会（CSCO）学术年会上公布了抗肿瘤药物阿泊替尼片（Avapritinib，简称“阿泊替尼”）中国I/II期桥接研究取得的积极结果。阿泊替尼由基石药业全球合作伙伴Blueprint Medicines公司开发。
胃肠道间质瘤（GIST）是发生于胃肠道的软组织肉瘤（肉瘤主要是来自间叶组织的肿瘤），它起源于胃肠道壁中的Cajal间质细胞，最常见的发生部位是胃和小肠，是一种罕见间叶源性肿瘤。胃肠道间质瘤的每年发病率约为10-20%，无性别差异，好发于40岁以上人群1,2。
此项桥接研究是一项开放标签、多中心的I/II期临床研究，旨在评估阿泊替尼治疗不可切除或转移性晚期GIST患者的安全性、药代动力学特征和抗肿瘤疗效。依据I期剂量爬坡研究的初步结果确定II期临床研究的推荐剂量（RP2D）。
a)截至数据截止日期2020年3月31日，共计50例中国患者纳入阿泊替尼的安全性评估，8例携带D842V突变的患者以及23例4L+患者疗效可评估，由研究者依据实体瘤疗效评价标准1.1 版 (RECIST)进行疗效评估。截至数据截止日期，6例使用阿泊替尼200 mg 每日一次治疗，44例使用300 mg 每日一次治疗。I期研究中，患者在200 mg和300 mg剂量下对该药均显示出了良好的耐受性，研究中未观察到剂量限制性毒性。在中国GIST患者中的II期研究推荐剂量确定为300 mg，每日一次口服，这与针对晚期GIST全球研究NAVIGATOR I期研究中的数据保持一致。
b)阿泊替尼在携带PDGFRA D842V 突变的患者中初步显示出了显著的抗肿瘤活性。在300 mg每日一次的剂量下，8例携带PDGFRA D842V突变的患者中，所有患者靶病灶均有缩小，有5例患者达到了研究者评估的部分缓解，总体缓解率（ORR）为62.5%，另3例患者的研究者评估结果为疾病稳定。阿泊替尼在至少接受过3线既往治疗的（4L+）GIST患者中也显示出一定的疗效，研究者评估的ORR为26.1%。
c)阿泊替尼总体耐受性良好，研究中报告的治疗相关不良事件（TRAE）大部分为 1 级或 2 级。最常见的治疗相关 TRAE 为贫血和血胆红素升高。最常报告的≥3级（均为3级）TRAE为贫血。
北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授表示：“由于现有疗法的获益极为有限，PDGFRA D842V 突变的GIST患者具有高度未满足的治疗需求。阿泊替尼在PDGFRA外显子18突变的中国晚期GIST患者中表现出了非常好的抗肿瘤活性，且安全性和耐受性良好。作为临床医生，我很高兴的看到GIST的治疗进入了精准靶向时代，同时期盼阿泊替尼能早日获批，成为这部分GIST患者新的治疗选择。”
基石药业首席医学官杨建新博士表示：“我们很高兴在CSCO会议上公布GIST精准靶向药物阿泊替尼在中国人群中的I/II期初步桥接研究结果。研究显示阿泊替尼在中国患者中耐受性良好，并证明该药对携带 PDGFRA 外显子18 D842V 突变的中国患者具有很强的抗肿瘤活性。基石药业已于今年3月和4月分别向中国TW和中国大陆监管机构递交了这款药物的新药上市申请 (NDA)，并获得中国药监局的优先审评资格。我们期待阿泊替尼可以早日造福中国患者。”
参考文献：
1.Yuval JB, Elazary R. The true incidence of gastric GIST: an update [J].
2.Obesity Surgery, 2018, 28(6): 1787. 3 Coe TM., Sicklick JK.. Epidemiology of GIST[M]. Basel: Springer International Publishing, 2017.
<正文完>
关于阿泊替尼
阿泊替尼是一种激酶抑制剂，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准其以商品名AYVAKITTM上市销售，用于治疗携带PDGFRA基因18号外显子突变（包括PDGFRA D842V突变）的不可切除性或转移性GIST**患者。此前，美国FDA曾授予阿泊替尼突破性疗法认定，用于治疗携带PDGFRA基因18号外显子突变的不可切除性或转移性GIST**患者。
阿泊替尼在美国还未获批用于其他适应症，无论是在中国，或者其它地区的医疗监管机构均还未对阿泊替尼的任何适应症做出批准决定。
Blueprint Medicines公司正在全球范围内针对晚期和惰性系统性肥大细胞增生症（SM）患者进行阿泊替尼的临床开发。美国FDA已授予阿泊替尼突破性疗法认定，用于治疗晚期SM，包括侵袭性SM的亚型，以及伴有相关血液肿瘤和肥大细胞白血病的SM。
基石药业已与Blueprint Medicines公司达成独家合作和许可协议，获得阿泊替尼及其它几款候选药物在中国大陆、香港、澳门和TW地区的开发和商业化权利。Blueprint Medicines将保留全球其他地区的开发和商业化权利。
基石药业已于2020年3月和4月分别向TW食品药物管理署（TFDA）和中国药监局递交了阿泊替尼用于治疗患有PDGFRA外显子18突变（包括PDGFRA D842V突变）不可切除或转移性胃肠道间质瘤成年患者的新药上市申请，并于2020年7月获得中国药监局的优先审评资格。
关于胃肠间质瘤（GIST）
胃肠道间质瘤（GIST）是发生于胃肠道的软组织肉瘤（肉瘤主要是来自间叶组织的肿瘤），它起源于胃肠道壁中的Cajal间质细胞，最常见的发生部位是胃和小肠，是一种罕见间叶源性肿瘤。
原发GIST中，约有5％至6％的病例由PDGFRA D842V突变导致，这种突变是最常见的PDGFRA外显子18突变形式。在AYVAKITTM获得FDA的上市批准之前，美国尚无针对PDGFRA D842V突变型GIST的高效治疗方法。已公布的数据显示，接受伊马替尼和其它许可药物治疗的PDGFRA D842V突变型GIST患者预后较差，中位总生存期为15 个月，中位无进展生存期为3个月，总缓解率为0%。
关于基石药业
基石药业（HKEX: 2616）是一家生物制药公司，专注于开发及商业化创新肿瘤免疫治疗及精准治疗药物，以满足中国和全球癌症患者的殷切医疗需求。成立于2015年底，基石药业已集结了一支在新药研发、临床研究以及商业化方面拥有丰富经验的世界级管理团队。公司以肿瘤免疫治疗联合疗法为核心，建立了一条15种肿瘤候选药物组成的丰富产品管线。目前5款后期候选药物正处于关键性临床试验。凭借经验丰富的管理团队、丰富的管线、专注于临床开发的业务模式和充裕资金，基石药业的愿景是通过为全球癌症患者带来创新肿瘤疗法，成为全球知名的中国领先生物制药公司。
前瞻性声明
本文所作出的前瞻性陈述仅与本文作出该陈述当日的事件或资料有关。除法律规定外，于作出前瞻性陈述当日之后，无论是否出现新资料、未来事件或其他情况，我们并无责任更新或公开修改任何前瞻性陈述及预料之外的事件。请细阅本文，并理解我们的实际未来业绩或表现可能与预期有重大差异。本文内所有陈述乃本文章刊发日期作出，可能因未来发展而出现变动。
2、全球首个BCMA靶向疗法！葛兰素史克Blenrep获欧盟批准，治疗复发/难治性多发性骨髓瘤！
葛兰素史克（GSK）近日宣布，欧盟委员会（EC）已有条件批准Blenrep（belan**ab mafodotin，GSK2857916），该药是一种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的抗体药物偶联物（ADC），适应症为：作为一种单药疗法，用于治疗先前已接受过至少4种疗法、且其疾病对至少一种蛋白酶体抑制剂/一种免疫调节剂/一种CD38单抗难治、在最后一次治疗中被证明疾病进展的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）**患者。
葛兰素史克（GSK）近日宣布，欧盟委员会（EC）已有条件批准Blenrep（belan**ab mafodotin，GSK2857916），该药是一种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的抗体药物偶联物（ADC），适应症为：作为一种单药疗法，用于治疗先前已接受过至少4种疗法、且其疾病对至少一种蛋白酶体抑制剂/一种免疫调节剂/一种CD38单抗难治、在最后一次治疗中被证明疾病进展的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）**患者。
今年8月初，Blenrep通过优先审查程序获得了美国FDA的加速批准，适应症与上述相同。根据肿瘤缓解率数据，该适应症通过加速审批程序获得批准。针对该适应症的持续批准，将取决于验证性试验中临床益处的验证和描述。
值得一提的是，Blenrep是全球获批的第一个BCMA靶向疗法，这是一款首创（first-in-class）的人源化抗BCMA疗法，适用于那些接受当前标准护理但病情进展的患者。Blenrep采用多方面的作用机制靶向BCMA，这是一种细胞表面蛋白，在浆细胞存活中起重要作用，并在多发性骨髓瘤细胞上表达。
尽管在临床治疗方面已经取得了进展，但多发性骨髓瘤（MM）仍然是一种无法治愈的毁灭性疾病，患者继续面临着循环治疗，每次复发都会导致预后恶化。
Blenrep是全球第一个被批准的抗BCMA疗法，具有一种全新的作用机制，代表了一种新的治疗方法，当患者对其他标准疗法停止反应时，可以求助于Blenrep治疗，该药有潜力变革目前选择有限的复发或难治性骨髓瘤患者的临床治疗。在美国和欧盟，Blenrep分别被授予了突破性药物资格（BTD）和优先药物资格（PRIME），是第一个被授予BTD和PRIME的BCMA靶向制剂。
葛兰素史克首席科学官兼研发总裁Hal Barron博士表示：“Blenrep的批准标志着欧洲患者向前迈出了重要一步，欧洲每年诊断出近5万例多发性骨髓瘤。不幸的是，这些患者中的大多数会复发或停止对现有疗法的反应，因此我很高兴今天的新闻将使治疗选择有限的患者能够获得第一个批准的抗BCMA疗法。”
此次批准，基于关键性性DREAMM-2研究的数据，包括13个月的随访数据。这是一项随机、开放标签、双臂II期研究，共入组了196例既往过度治疗的（heavily pretreated）R/R MM患者，这些患者尽管接受当前的标准治疗但病情恶化、既往接受的治疗方案中位数为7种、对免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂难治、并对抗CD38抗体难治和/或不耐受。研究中，患者被随机分为两组，接受每三周一次（Q3W）2.5mg/kg或3.4mg/kg剂量Blenrep治疗。
研究数据显示：Blenrep 2.5mg/kg Q3W单药治疗的总缓解率（ORR）为32%、中位缓解持续时间（DoR）为11个月、中位总生存期（OS）为13.7个月。安全性和耐受性与先前报道的Blenrep数据一致。2.5mg/kg组发生的最常见的不良反应（≥20%）为角膜病变/微囊样上皮改变（MEC；71%）、血小板减少症（38%）、贫血（27%）、视力模糊事件（25%）、恶心（25%）、发热（23%）、天冬氨酸转氨酶（AST）升高（21%）、输液相关反应（21%）、淋巴细胞减少症（20%）。
对于接受当前可用的标准护理疗法但疾病仍在进展的R/R MM患者，治疗选择非常有限，预后也很差。DREAMM-2研究的最新随访结果进一步证明了Blenrep的潜力。该药的批准上市，将为这些患者提供一个重要的新治疗选择，帮助解决重大未满足医疗需求。
belan**ab mafodotin作用机制
DREAMM临床开发项目共包括10项临床研究（DREAMM-1至DREAMM-10），正在评估Blenrep作为单药疗法以及用于组合疗法一线、二线及多线治疗MM的疗效和安全性。之前公布的来自首个人体临床研究DREAMM-1的更新数据显示，在BCMA阳性R/R MM患者中，Blenrep治疗的总缓解率（ORR）达到了60%。
在今年5月底召开的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，GSK还公布了DREAMM-6研究的数据。该研究在接受一种或多种疗法难治或治疗后病情复发的R/R MM患者中开展，调查了Blenrep（2.5mg/kg，Q3W）联合硼替佐米/地塞米松（BorDex）的疗效和安全性。
初步结果显示，Blenrep联合BorDex（B-Vd）治疗的总缓解率（ORR）达到了78%（n=14/18；95%CI:52.4-93.6），50%为非常好的部分缓解（VGPR）、28%为部分缓解（PR）。获得临床受益（最小缓解或更好）的患者比例为83%（95%CI:58.6-96.4）。中位治疗18.2周时，中位DoR尚未达到。3级或以上不良事件包括角膜病变（MEC；56%）和血小板减少（61%）。无4级MEC病例。这些初步结果，证实了Blenrep联合治疗在多发性骨髓瘤早期患者中的潜力
BCMA为靶点的在研MM免疫疗法（来源文献—PMID：31277554）
多发性骨髓瘤（MM）是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常见血液学恶性肿瘤。近年来，尽管在化疗、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂沙利度胺衍生物和CD38靶向抗体方面取得了很大的进展，但几乎所有患者最终仍会复发。因此，对新治疗方案存在着迫切需求。MM市场2017年接近140亿美元，预计2027年将达到近290亿美元。
BCMA是一种极其重要的B细胞生物标志物，广泛存在于MM细胞表面，近年来已成为MM和其他血液系统恶性肿瘤的一个非常热门的免疫治疗靶点。目前，针对BCMA开发的免疫疗法超过20种，主要分为3类：嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T，百时美施贵宝/蓝鸟生物、诺华为代表）、双特异性抗体（BsAb，安进为代表）、抗体药物偶联物（ADC，葛兰素史克为代表）。
Blenrep是一种新型人源化Fc-改造过的抗BCMA单抗与细胞毒制剂MMAF（monomethyl auristatin-F）通过一种非裂解链接子（药物链接技术从西雅图遗传学取得授权）偶联而成的ADC药物。Blenrep通过抗BCMA单抗靶向结合MM细胞表面的BCMA，之后迅速被MM细胞内化，在溶酶体中降解并在MM细胞内释放出非渗透性的MMAF发挥作用。MMAF是一种有丝分裂抑制剂，为抗微管蛋白化合物，能通过阻断微管聚合抑制细胞分裂，可使肿瘤细胞停止于G/M期并诱导caspase-3依赖的细胞凋亡。此外，Blenrep还能诱导NK细胞介导的ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用），同时诱导巨噬细胞介导ADCP（抗体依赖性细胞介导的吞噬作用）。
Blenrep通过多种细胞毒作用机制选择性作用于MM细胞，将为该类癌症提供极具潜力的下一代免疫治疗选择。目前，Blenrep也正被开发用于其他表达BCMA的晚期血液系统恶性肿瘤患者。（生物谷Bioon.com）
原文出处：European Commission approves BLENREP (belan**ab mafodotin) for the treatment of patients with relapsed and refractory multiple myeloma
3、增加心肌细胞中的新型lncRNA可抑制心力衰竭的进展
近日，发表在《Nature Communicati**》上的一项研究中，来自日本熊本大学领导的研究团队确定了一种新型lncRNA，即Caren（心肌细胞丰富的非编码转录物），它在心肌细胞中大量表达，激活心肌细胞中的Caren有望开发新的治疗心力衰竭的方法。
近日，发表在《Nature Communicati**》上的一项研究中，来自日本熊本大学领导的研究团队确定了一种新型lncRNA，即Caren（心肌细胞丰富的非编码转录物），它在心肌细胞中大量表达，激活心肌细胞中的Caren有望开发新的治疗心力衰竭的方法。
心力衰竭是指心肌泵血功能（收缩和扩张）降低，无法向身体泵出足够的血液，它也是一种预后较差的疾病。目前，全世界心力衰竭患者的数量正在增多，因此，有必要制定有效的新治疗策略。
熊本大学研究团队发现了一种在小鼠心肌细胞中大量表达的新型lncRNA，并将其命名为Caren。他们还发现，小鼠心肌细胞中Caren RNA的数量因压力而减少，这可能会导致心力衰竭。对Caren在小鼠心脏中的功能进一步分析显示，它抑制了心脏的泵血功能。
研究人员认为，老化和压力减少Caren RNA的数量，从而降低其作用，促进线粒体功能紊乱和DNA损伤的激活。随后，研究人员通过基因工程改造了一种非致病性腺相关病毒，以选择XG染心肌细胞并表达Caren。他们将病毒感染心力衰竭模型小鼠与对照组的小鼠相比，心肌细胞中Caren RNA的数量增加，线粒体数量增加，DNA损伤反应的激活受到抑制，从而抑制小鼠心力衰竭的进展。
研究人员还发现Caren RNA存在于人类心肌细胞中，其数量与心力衰竭患者心脏组织中标记基因的表达水平呈负相关。在Caren RNA水平较低的心脏组织中，心力衰竭标记基因表达水平较高。此外，他们还发现减少由人类诱导性胚胎干细胞（ips细胞）生成的心肌细胞中Caren RNA的数量会降低线粒体的能量生产能力，增加损伤反应，进而导致心力衰竭的发展和恶化。
研究人员表示，他们下一步将验证人体Caren是否具有相同的效果，这将有望开发出一种新的心力衰竭治疗方法。
4、iScience：相比于CAR-T细胞，CAR-NK细胞有望更安全地治疗实体瘤
在一项新的研究中，来自加拿大麦克马斯特大学的研究人员开发出一种很有前途的新型癌症免疫疗法。
在一项新的研究中，来自加拿大麦克马斯特大学的研究人员开发出一种很有前途的新型癌症免疫疗法，它利用在体外经过基因改造的自然杀伤细胞（NK细胞）来寻找和摧毁恶性肿瘤。这些经过基因改造的NK细胞能够区别癌细胞和健康细胞，虽然肿瘤内和肿瘤周围通常混杂着健康细胞，但是它们仅破坏癌细胞，即便在携带类似标志物的健康细胞存在下，也是如此。相关研究结果近期发表在iScience期刊上，论文标题为“Expanded human NK cells armed with CAR uncouple potent anti-tumor activity from off-tumor toxicity against solid tumors”。
这种实验性疗法是嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法（CAR-T）的替代物，后者于2017年获得美国食品药品管理局（FDA）的批准。在CAR-T细胞疗法中，在体外经过基因改造的T细胞对一些血源性癌症非常有效，但不能有效区分癌细胞和非癌细胞，因此尽管它们提供了重要的好处，但它们并不适用于所有形式的癌症。在实体瘤患者中，这些T细胞可能导致破坏性的，甚至是致命的副作用。
在这项研究中，这些作者希望有一种具有与CAR-T同样力量但可以安全地用于治疗实体瘤的治疗方法。他们首先对从乳腺癌患者血液中提取的NK细胞进行增殖。NK细胞的功能与免疫系统中的T细胞相似。他们随后对NK细胞进行基因改造，使它们在细胞表面上表达识别肿瘤抗原HER2的特定CAR受体，从而获得表达CAR的NK细胞（下称HER2 CAR-NK），并在实验室中针对来自乳腺癌患者的肿瘤细胞成功测试了HER2 CAR-NK细胞。
论文第一作者、麦克马斯特大学医学系博士生Ana Portillo说，“我们希望能够攻击这些对其他治疗方法具有极强抵抗力的恶性肿瘤。我们在实验室中观察到的HER2 CAR-NK细胞的疗效是非常有希望的，看到这项技术是可行的是非常重要的。如今，我们对实体瘤有了更好、更安全的选择。”
图片来自iScience, 2021, doi:10.1016/j.isci.2021.102619。论文通讯作者、Portillo的导师、麦克马斯特大学医学教授Ali A. Ashkar说，“这些HER2 CAR-NK细胞在某种程度上有点聪明，因为它们只杀死坏细胞，而不是碰巧有相同标志物的好细胞。这些细胞清醒地再三考虑，即：‘我认识这个靶标，但这个靶标是健康细胞的一部分还是癌细胞的一部分？它们能够不打扰健康细胞，仅杀死癌细胞。’”
论文共同作者、麦克马斯特大学肿瘤学副教授SukhbinderDhesy-Thind说，“这是非常令人兴奋的结果，因为到目前为止，免疫疗法对乳腺癌的益处一直落后于其他恶性肿瘤。这些经过基因改造的CAR-NK细胞是朝着在这一大群患者中拥有一个可行的免疫疗法选择迈出的重要一步。”
Ashkar说，有充分的理由相信该技术对与肺癌、卵巢癌和其他癌症相关的实体瘤也会有类似的效果。将该疗法推向临床使用的下一步是进行人体试验，这些作者目前正在安排这方面的研究工作。
参考资料：
Ana L. Portillo et al. Expanded human NK cells armed with CAR uncouple potent anti-tumor activity from off-tumor toxicity against solid tumors.iScience, 2021, doi:10.1016/j.isci.2021.102619.
