干货｜美国FDA仿制药生物等效性研究管理与启示 - 药群论坛

我国仿制药的质量和安全有效性一直是监管重点，为解决仿制药与原研药之间的差距问题而提出的“仿制药一致性评价”正如火如荼的进行中，同时明确了仿制药体内生物等效是判断仿制药与原研药质量和疗效一致的金标准。生物等效性（bioequivalence，BE）是指，在相似的试验条件及合理试验设计前提下，给予相同剂量的药物等效体或替代体，其活性成分或活性基团在药物作用部位的吸收速度和程度不存在显著差异。BE的作用是证实等量同种药物的2种制剂生物利用度完全相同，最终使得在替换使用相关的2种制剂时，具有相同的有效性和安全性。目前国际公认BE研究是证明仿制药与原研药生物等效的金标准，本研究针对FDA仿制BE研究管理的发展情况、当前BE研究指南体系进行分析介绍，为我国仿制药BE研究管理发展提供借鉴。

在美国仿制药申请生产企业可以提交ANDA，施行“一报一批”，申报者可直接进行BE研究，为了避免不必要或不恰当的研究，FDA建议申请人计划开展BE研究之前，可以提交研究试验方案进行咨询，许多药物也会进行BE预实验，FDA将对研究设计是否恰当、标准物质是否恰当以及拟定化学和分析方法是否充分进行审核，如果合理即可进行，如果存在问题将会给出改进意见，并且FDA接受所有符合GCP的CRO实验数据。

ANDA申请包括申报材料受理和评审2个阶段。申报材料受理时要核实BE研究的完整性，如不完整申请人将会收到“拒收”信，拒收信上将列出BE研究有所遗漏的资料。通过申报受理后进入申报材料评审阶段，此阶段中也包括对BE研究的深入评审。FDA要求申报者提供片剂、胶囊剂、肌内注射剂等具有潜在生物利用度问题的BE试验详细数据资料。同时FDA也允许申报者对口服液体、静脉注射针剂、滴眼剂等生物利用度明确的剂型进行BE减免。这种情况下，仅申报其仿制药品和参照药的配方和溶解度对比即可。还有些药品，例如透皮制剂，则要求做直接有效性的临床效果对比。

2002年，FDA颁布了《食物对生物利用度的影响以及餐后生物等效性研究指南》。2003年，FDA颁布了《口服制剂生物利用/生物等效性（BA/BE）研究的总体考虑指南》，且针对具体药物FDA均给出了非常详尽的指导意见。2013年12月FDA又颁布了《以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指南》，该指南修订并替代了上述2个指南中有关仿制药BE研究的内容。不仅如此，FDA还颁布了许多关于生物等效性方面的指南（详见表），包括研究方法、生物样品的处理和保存、统计分析、方法验证、数据资料提交、安全、生物等效性研究的豁免等方面，形成了较为完整的仿制药生物等效性研究管理体系。

FDA在官网公布特定具体药品品种BE评估的建议和要求，公众可以发表意见和建议，并逐月公布最新公布的指南的草案要求和最终要求；每当新的指南公布，FDA发表通告在Feaeral Register（FD）上以便于告知公众，并给予公众一个时间段，对此指南发表意见和建议供FDA斟酌采纳，采纳的建议将会被纳入该药物BE评估的最终指南中；后期也会对BE评估指南进行修正，以确保公众能够得到指南的最新要求；截至2016 年7月FDA已公布了1400多份特定具体药物的生物等效性评估要，该工作仍在进行之中。

合理的仿制药生物等效性的研究方法是BE成功的关键，大体分为体内和体外的方法进行衡量。FDA的公开数据库可供ANDA申请人参考，并可以与他们进行沟通来选择合适的方法，但是需要申请人明确的部分包括：研究目的、可获得的分析方法以及药物性质等。FDA按照“准确性、敏感性和可复制性”从高到低排序，给出了以下可接受的用于确定生物利用度或生物等效性的体内和体外方法：①不同时间人体体内检测到的活性成份、活性部分以及活性代谢物在全血、血浆、血清或其他适当的生物体液中的浓度。②不同时间人体体内检测活性部分以及活性代谢物的尿液浓度。③不同时间人体体内检测活性部分以及活性代谢物的适当药效。④良好的对照用于证明药物的安全性和有效性的生物利用度临床试验，或用于证明生物等效性的设计恰当的比较临床试验。⑤FDA可以接受的确保人体体内生物利用度且目前可以采用的体外测试（通常是溶解速率测试）。⑥FDA认为足以检测物利用度或证明生物等效性的其他方法。

在上述研究方法中，以药动学研究方法准确度、精确度和重复性最为良好，效力最高。一般情况下，体内生物利用度研究是在标准条件下在正常成年人群中进行，其基本设计取决于以下因素：待回答的科学问题、待检测的标准物质和剂型的性质、分析方法的可用性以及在人体内做测试的利益-风险考量。根据药物特点，可选用：①两制剂、两序列、两周期、单剂、交叉试验设计。②单剂、平行试验设计。③重复序列设计。对于一般药物，推荐选用第1种试验设计，纳入健康志愿者参与研究。在这种设计中，每位受试者依照随机顺序服用受试制剂和参比制剂。对于半衰期较长（>24h）的药物，可选择第2种试验设计，即每个制剂分别在具有相似人口学特征的两组受试者中进行试验。第3种试验设计是前2种的备选方案，重复序列设计是指将同一制剂重复给予同一受试者，可设计为部分重（单制剂重复，即三交叉）或完全重复（两制剂均重复，即四交叉）。重复序列设计在药物变异性较高的情况下很有用，优势在于纳入较少的受试者进行试验，即可获得相似的统计效力。对于上述3种试验设计，推荐采用药动学参数的均值进行生物等效性统计分析（average BE）。FDA关于生物等效性的接受标准为，如果仿制药的吸收速率和程度在参比品的80%—125%（根据曲线下面积或峰浓度参数衡量），则可认为仿制药和参比品的生物利用度没有明显不同，可认为具有生物等效性。

FDA为了保证审评工作的效率，指导申请人在申请时如何提交相关的材料及数据。OGD鼓励申请人根据药品注册国际协调会议（ICH）对于人用药物的注册技术要求，即通用技术文件（CTD）的格式，提交ADNA。格式根据科学的原则设计为5大模块，其中模块2的ANDA应该包含药品质量的高度总结和生物等效性表格。生物等效性数据表的说明可以在FDA官网上找到。模块5是临床研究报告，对于ADNA，生物等效性信息在这个部分体现，包括：①生物等效性研究。②体外-体内相关性研。③生物分析方法开。模块5中也包括案例报告，包括不良反应/事件报告。

基于我国目前仿制药管理的现状以及存在的问题，非常有必要加强对仿制药生物等效性研究管理工作，我们可以在FDA的经验基础上，从仿制药申请生物等效性注册管理、生物等效性研究指南制定、试验数据资料提交等方面入手，探索我国仿制药生物等效性研究管理方法，从而促进我国仿制药管理的科学发展。

我国仿制药申请数量巨大、占比很高，目前国家审评审批严重积压，而我国却没有专门的仿制药审评审批机构，所以目前简化仿制药申请程序，建立独立仿制药审评机构十分必要。生物等效性的审查是简化仿制药申请程序的关键部分，我们可以学习美国FDA在仿制药独立审评部门下设仿制药生物等效性办公室，负责生物等效性研究的全面审查，并负责技术指导原则制定。

虽然目前我国仿制药已实行“一报一批”，但是生物等效性试验却仍然需要进行备案，美国 FDA制定了特定药品品种的生物等效性研究指南，生物等效性研究不需要备案，但是申请人可以就关于生物等效性实验的实施情况以及进行生物等效性预实验向FDA进行询问，以免进行不必要和不恰当的研究。所以我国可以鼓励申请人在生物等效性备案时进行生物等效性预实验，并与监管机构进行沟通达到生物等效性备案的简化，也能防止企业进行不必要和不恰当的研究。仿制药的安全性多数已得到临床验证，在我国现有条件下，建议时机成熟时也可以考虑取消生物等效性备案!建立生物等效性品种研究指导原则，简化许可程序更有利于申请人根据生物等效性结果确定真正意义上药学等效的稳定的处方工艺。同时，也建议学习美国接受符合GCP的临床研究机构的生物等效性试验结果，采用备案制!取消生物等效性临床研究机构GCP认证的限制，这将能够保证在仿制药一致性评价期间生物等效性试验的正常展开，降低生物等效性试验费用的同时，确保申请人有足够的资金进行充分的生物等效性研究，提高仿制药与原研药质量和疗效一致性的成功率，并逐渐形成仿制药生物等效性研究的常态化管理。

CFDA有科学合理引导仿制药生物等效性研究的责任，也可以控制生物等效性研究的审评工作难度，针对申报者，CFDA可以根据国际标准和申报关注重点等建立科学合理的指。生等效性研究的通用指南是仿制药普适原则，要在科学的基础上具有一定的引导作用。目前我国关于生物等效性研究的指南有2016年3月CFDA发布的《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和2016年5月发布的《人体生物等效性试验豁免指导原则》，主要是针对生物等效性研究方法及生物等效性豁免。在数据资料方面，仅在10年之前的药审中心电子刊物上提出了对生物等效性资料的要求说明。此外，我国目前缺乏生物等效性试验生物样品的处理和保存、统计分析、方法验证等方面的专门指南，建议参考美国FDA并结合目前科学的发展现状，拟定专门的指南来指导申请人进行科学的生物等效性研究和资料提交。

CFDA于2015年11月发布了《关于征求化学仿制药CTD格式申报资料撰写要求意见的通知》，列有生物等效性试验CTD资料格式要求。随后，CFDA于2016年5月发布的《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》中，正式明确了生物等效性数据资料按照CTD格式提交的要求，体现了监管机构力争生物等效性研究科学性和全面性规范的决心。但其目前并无广泛应用，甚至于目前可能尚不存在按CTD格式申报的仿制药申请，其在实际应用中的适用性和可能出现的问题还需要一定的积累，建议CFDA建立生物等效性试验申报资料应用评估体系，为全面施行ICH的CTD资料做充分的铺垫和准。此外，除了生物等效性资料内容和格式的要求，我们还应考虑制定相关生物等效性试验科学管理的规定，对于如何保证生物等效性试验数据的真实性、准确性和完整性进行科学合理的指导，避免因管理失误或数据造假导致批准的仿制药实际上与原研药不等效。