如何制定注册起始物料（RSM）的质量标准 - 药群论坛

1、主要考虑因素：

合成工艺或来源

应根据注册起始物料的合成工艺或来源评估需要制定的检测项，例如用到的有机溶剂，我们可以在API中检测，也可以在注册起始物料中制定残留溶剂检测项。如果注册起始物料中不能符合法规的要求，可以在API中检测，但应评估确保API合格的注册起始物料中允许的限度值。

外观：通常需要制定

溶解性、熔点、比旋等其他物理化学参数：一般情况下不需研究，特殊情况根据1中的考虑因素确定是否需要制定。

一般需要制定；

注册起始物料的有关物质可以用面积归一法检测，只要有相应的研究数据支持即可。

如果注册起始物料中含手性中心，一般应制定异构体检测项，从源头控制API的异构体杂质

例外的情况：注册起始物料是天然产物或者是天然产物的简单衍生物，其构型是确定的，天然氨基酸就不需要制定异构体检测项。

有必要的情况下应研究注册起始物料中无机盐的含量。

可以是炽灼残渣检测项，也可以是具体的离子的限度检查，例如工艺中用到硫酸盐，则检测硫酸盐限度。

如果用到ICHQ3D中规定的金属，应评估它的残留，如钯、铯等。

3、限度的确定

各个检测项都有相应的法规或指南的要求，如果注册起始物料相应的检测结果符合法规的要求，则限度可以按照法规制定。如不符合，则需要通过试验证明某个限度值以下仍能确保API的质量符合法规的要求。

若注册起始物料中某个特定未知单杂含量为1%，将其投入反应，生成的中间体符合质量标准的要求，则可以将该特定未知单杂的限度定为1%。其他如无机盐、残留溶剂、基因毒性杂质的研究思路均类似于此。

来源：网络文章

考虑因素	选择原因
合成工艺或来源	应根据注册起始物料的合成工艺或来源评估需要制定的检测项，例如用到的有机溶剂，我们可以在API中检测，也可以在注册起始物料中制定残留溶剂检测项。如果注册起始物料中不能符合法规的要求，可以在API中检测，但应评估确保API合格的注册起始物料中允许的限度值。
对API的影响	制定注册起始物料的检测项目应评估对API的影响。
自身质量控制的要求	注册起始物料的某些质量属性对API的质量没有什么影响，就无需研究，但如果从其自身质量控制的要求来看，有些时候是需要控制的。
基于风险的考虑	注册起始物料的质量研究过程就是一个风险管理的过程，是一个动态的过程。应基于实际的风险来制定注册起始物料的质量标准。

项目	选择依据
性状	外观：通常需要制定溶解性、熔点、比旋等其他物理化学参数：一般情况下不需研究，特殊情况根据1中的考虑因素确定是否需要制定。
有关物质	一般需要制定；注册起始物料的有关物质可以用面积归一法检测，只要有相应的研究数据支持即可。
异构体	如果注册起始物料中含手性中心，一般应制定异构体检测项，从源头控制API的异构体杂质例外的情况：注册起始物料是天然产物或者是天然产物的简单衍生物，其构型是确定的，天然氨基酸就不需要制定异构体检测项。
残留溶剂	用到的有机溶剂，需评估对API的影响，根据实际影响确定是否需要制定和如何制定。
无机杂质	有必要的情况下应研究注册起始物料中无机盐的含量。可以是炽灼残渣检测项，也可以是具体的离子的限度检查，例如工艺中用到硫酸盐，则检测硫酸盐限度。如果用到ICHQ3D中规定的金属，应评估它的残留，如钯、铯等。
基因毒性杂质	应评估注册起始物料合成过程中用到的或产生的疑似基因毒性杂质的残留，如果根据化学性质和合成工艺可以判断风险极低，可以不定入检测项；否则应根据相应指导原则研究（如《ICHM7》）在注册起始物料中的残留，如在注册起始物料中不符合规范的限度要求，应研究在API中的残留，并确定一个API合格的注册起始物料允许的限度值。
其他项目	如粒径、晶型、含量等检测项目，根据考虑的因素确定是否需要制定。

考虑因素
法规要求	各个检测项都有相应的法规或指南的要求，如果注册起始物料相应的检测结果符合法规的要求，则限度可以按照法规制定。如不符合，则需要通过试验证明某个限度值以下仍能确保API的质量符合法规的要求。
试验研究	若注册起始物料中某个特定未知单杂含量为1%，将其投入反应，生成的中间体符合质量标准的要求，则可以将该特定未知单杂的限度定为1%。其他如无机盐、残留溶剂、基因毒性杂质的研究思路均类似于此。