中美欧药品注册对照谈 | 浅析中美欧原辅包审评审批制度 - 药群论坛

　　2017年原国家食品药品监管总局发布的《关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告》明确，自2017年11月30日起，“各级食品药品监督管理部门不再单独受理原料药、药用辅料和药包材注册申请，国家食品药品监督管理总局药品审评中心建立原料药、药用辅料和药包材登记平台与数据库”；2019年国家药监局发布的《关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》规定，“原辅包与药品制剂关联审评审批由原辅包登记人在登记平台上登记，药品制剂注册申请人提交注册申请时与平台登记资料进行关联”。

　　依据新《药品注册管理办法》（以下简称新《办法》）第四十一条到四十四条规定，原辅包与药品制剂关联审评审批，由原辅包生产企业在原辅包登记平台登记，药品制剂注册申请人提交注册申请时与平台登记资料进行关联；在药品制剂注册申请时，选用未登记的原辅包的，相关研究资料应当随药品制剂注册申请一并申报。药品制剂注册申请与已登记原辅包进行关联，药品制剂获得批准时，即表明其关联的原辅包通过了技术审评，登记平台标识为“A”；未通过技术审评或尚未与制剂注册进行关联的标识为“I”。国家药监局药品审评中心（以下简称药审中心）向社会公示登记号、产品名称、企业名称、生产地址等基本信息，供药品制剂注册申请人选择。

　　不在境内生产、销售的原料药不纳入登记管理范围。临床试验申请阶段新药制剂（化学药品分类为1类和2.1类）的原料药，临床试验申请阶段的原料药与制剂申请一并提交相关资料，上市阶段再开展登记工作。药用辅料和药包材已不属于行政审批事项，不强制进行登记，可与制剂申请一并提交符合要求的相关资料。对于各类药品制剂与原料药使用的直接接触药品的包装材料和容器均适用。

　　原辅包登记人负责维护登记平台，并对登记资料的真实性和完整性负责。境内原辅包供应商作为原辅包登记人应当对所持有的产品自行登记。境外原辅包供应商可由常驻中国的代表机构或委托中国代理机构进行登记，登记资料应当为中文，境外原辅包供应商和代理机构共同对登记资料的真实性和完整性负责。

　　标识为“A”的原料药发生技术变更的，按照现行药品注册管理有关规定提交变更申请，经批准后实施。原辅包的变更应及时在登记平台更新信息，及时通知相关药品制剂生产企业（药品上市许可持有人），并在每年第一季度提交的上一年年度报告中汇总。药品制剂生产企业（药品上市许可持有人）接到上述通知后应及时就相应变更对药品制剂质量的影响情况进行评估或研究，对于影响药品制剂质量的，应报补充申请。

　　已获得登记号的原料药、药用辅料和药包材企业，应当严格按照国家有关要求进行管理，保证产品质量，并在获得登记号后按年度提交产品质量管理报告。

　　为保护原辅包生产企业的利益，美国联邦法规汇编21章314.420节规定“根据21章312部分要求，DMF持有人可以将DMF文件递交至FDA用于支持申请人的IND、NDA、ANDA以及其他的变更或补充申请，而不用向申请人披露保密信息”。

　　其中，I类DMF指的是生产地点、厂房设施等。2000年开始，FDA不再受理I类DMF的递交。对于II类原料药、中间体DMF文件，FDA不允许与BLAs申请关联，而是在BLAs申请时直接递交相关文件。

　　申请和审评程序方面，对于接收到的DMF申请，FDA首先会进行行政审核，审核无误后给DMF持有人发出确认信，载明DMF编号、事项、类型和持有人名称。FDA仅会在申请人提供DMF持有人LOA后，才会对药物制剂申请关联的DMF进行审评。对于支持ANDA申请的原料药II类DMF，DMF持有人需要向FDA支付用户管理费。FDA经过完整性审查之后，会收录到DMF用户费用报告中。只有收录在该报告中的DMF，才能用于ANDA的关联审评。

　　除了递交变更的信息，DMF持有人还需要递交年度报告。年度报告需要包括申请说明信、承诺性声明、相应的行政信息、自上次年度报告其报告变更的日期、授权使用者清单、撤销授权使用者的清单以及撤销日期。

　　与美国FDA不同，欧盟原料药、辅料和包装材料并未执行DMF登记制度。对于欧洲药典专论中已经收载的原料药和辅料，持有人可以向欧洲药品质量管理局（European Directorate for the Quality of Medicines，EDQM）申请欧洲药典适用性**（Certification of suitability to the monographs of the European Pharmacopoeia，CEP）。药品包装材料以及欧洲药典专论没有收载的原料药、辅料，在制剂的上市申请中一并提交相关技术资料。

　　关于CEP审评程序，CEP递交5个工作日后，EDQM会向申请人发出受理确认函，审评开始计时。对于首次申请，EDQM的审评时限为5个月。如果EDQM要求补充其他关键资料和信息，申请人应在6个月内补充递交；对于行政信息或微小问题，申请人需要在1个月内补充递交。EDQM会在4个月内完成对补充递交资料的审评。如果审评结束后EDQM没有其他要求，则会在一个月内颁发CEP**。

　　CEP**可以支持药品制剂在欧盟的申请，此外，加拿大、澳大利亚、新西兰、突尼斯和摩洛哥等国家/地区的药品监管机构也认可其CEP**，可用于支持药品制剂在本国的上市许可。

　　对于药品包装材料，EMA并未采取DMF登记的管理制度。申请人需要在药品制剂申请资料中，递交详细的包装材料信息，体现在CTD申报资料模块三的3.2.S.6、3.2.P.2.4和3.2.P.7部分。对于直接接触药品的塑料类包装材料，除了递交一般信息和质量标准之外，药品制剂申请人还需开展溶出、相互作用、迁移和吸附等相关研究。必要的时候，还需要提供毒理学研究资料。

　　活性物质主文件（Active Substance Master File，ASMF），其目的是保护原料药生产商的知识产权，以及督促药品制剂持有人履行制剂质量和原料药质控的职责。只有在支持药物制剂上市许可（MAA）或上市后变更许可（MAV）时，原料药生产企业才被允许递交ASMF，所有递交均为向EMA进行eCTD在线递交。

　　1.ASMF只被接受的欧洲国家（欧盟成员国）所认可，而CEP则被所有欧洲药典签约国认可，包括欧盟成员国以及欧洲药典大会观察成员国；

　　3.ASMF与药品制剂的批准相关联，应与药品注册申请同时递交至相关监管机构，通过审评给予ASMF号；CEP是一个独立的过程，由原料药厂商独立提出申请，通过审评和现场核查，即获得独立的**；

　　4.ASMF申请适用于所有的原料药，无论是否收载于欧洲药典，均可以通过ASMF的方式进入欧洲市场；而CEP**只接受欧洲药典已收载的原料药或辅料；

　　5.ASMF包括公开部分（AP）与保密部分（RP）两个部分，以及原料药的稳定性研究资料；CEP则是将所有资料放在同一个档案中，并且不强制要求原料药的稳定性研究资料。

　　我国原辅包登记制度充分借鉴了美国FDA的DMF登记制度，同时也考虑了中国的实际情况。与先前原辅包的文号制相比，DMF登记关联审评解决了文号闲置、垄断和审评积压问题，解决了原辅包生产企业“一对多”信息不一致的问题，从而使药品制剂的审批更加科学。同时，笔者认为，我国现行的原辅包登记制度还可以进一步改进，建议如下：

　　1.对DMF登记事项进行实时动态管理。对于不符合规定或出现产品质量问题的DMF，状态重新调整为“P”，并简要说明原因。DMF持有人经过整改，可以重新调整为“A”。对于严重违法、产生恶劣影响的DMF予以剔除并公示。相关过程需要在登记平台留痕，以便制剂生产企业参考决策。

　　2.原料药建议借鉴EMA的AP和RP制度，原料药DMF持有人仅向制剂申请人提供公开部分（AP），用于制剂申请人的研发和注册申报。这样才能充分保护原料药生产企业的知识产权。

　　3.矫味剂、香精、香料、色素、pH值调节剂、无机盐、油墨等原材料属于可免登记的产品目录中的辅料的范畴，可以不按照146号公告要求进行登记，但是目前药品申报过程中要求递交此类辅料的备案登记号。期待随着相关法规的出台，对这一问题予以明确。（李军徐娜 DIA中国药品法规事务社区核心成员）