讨论:关于DMF文件问题 - 药群论坛

根据FDA和EDQM下发的缺陷通知信，发现一些常见的错误，很值得总结一下，以便进一步提高。以下内容是以DMF文件CTD格式模块三的质量部分为指导的。

一、S1.3 一般特性：

DMF文件中往往信息不全，特别是与疗效有关的理化性质，例如Pka值，多晶型，异构体，手性等往往被遗漏。这些重要的理化在该产品国内外的研发阶段都会有详细的报道。只要认真查阅便可以查到。
二、S2.2；生产工艺的描述
常见的错误是只了解主反应，而不了解副反应。事实上每一个有机反应都有副反应。副反应的产物便是工艺过程中所产生的有机杂质。这种杂质有带入成品中去的潜在可能。国外药品的审批部门非常关注这一点。如果我们对副反应有很好的了解，我们就能清晰地了解在反应的过程中可能产生那些潜在的杂质，这杂质是在什麽条件下产生的以及在下面的反应中或在精制中如何除去。副反应必须写得正确，需要很强的根据性，需要丰富的有机化学知识和文献的支持。切忌猜测。那样会经不起药政部门的追问，陷入非常被动的局面。
三、S2.3；原辅材料的质量控制
容易出现的问题是一些关键起始原料规格标准不完善，控制不严格。我们提到的起始关键原料是经过反应后成为原料药结构的一个部分。所以这些起始原料本身存在的杂质和有机残留有可能带到最终的原料药中去。所以这也是国外药政管理部门非常关注的问题。措施是：（1）我们要了解关键原料的合成工艺，从而我们可以推导出该产品可能含有的有机杂质。（2）这些关键原料的质量标准要严于其他的原料尤其是含量，有关物质，干燥失重，灼烧残渣等项目要有较高的要求，严格把关以确保成品质量。（3）关键原料的含量用HPLC方法测定，要测定主峰的峰纯度，以确定没有杂质峰在主峰内。（4）有一个以上的供应商，要统一起质量标准和检验方法。（5）关键原料的无机杂质可以通过干燥失重和灼烧残渣来控制。（6）加强对关键原料供应商的审计。
四、S2.4.1：关键工序的控制
  这方面出现的问题是描述不详细，E-DMF文件的公开部分和保密部分发生过不一致的情况。改进措施是：DMF文件完稿后要组织有关人员和部门的审查，以确保DMF文件上的描述与实际完全的一致。
五、S2.4.2生产工艺的中间控制
这是一个比较薄弱的环节，有些中间体检测缺乏专有性。改进：大多数的中间体可以采用TLC方法测定，但方法要经过验证。在工艺初期可以适当放宽，越到API要求越要严格，最好能有含量和有关物质两项要求，方法提倡用HPLC。

六、S3.1结构确认
在做结构确认时，除了必要的四大图谱外，还必须要做多晶型，差热分析，晶型X衍射等项目。目前知识产权方面的竞争日趋激烈。药品的专利除了产品专利，工艺专利外，最近也出现了晶型方面的专利。这样做是为了避开晶型专利纠纷。
七、S3.2杂质：
这一部分是ＤＭＦ文件中最难的的一部分．常见的问题是已知杂质没有标准品，未知杂质超过０.１％的没有做液质分析来鉴别其结构．已知杂质可以通过合成或者提取来制备杂质的标准品．未知杂质大于０.１％的可以通过液质连仪来鉴定其结构．最好是通过工艺上的努力把未知杂质降到０.１％以下。这一部分可以参考ICH指南Q3A 和Q3B部分。
八、Ｓ４质量标准：
　常见的问题是质量标准局限于药典的标准，没有将客户的许多物理方面的指标列入其中，例如颗粒度，松密度，紧密度等．企业要制定高于药典的标准．当然如果标准有变化，要做好变更工作．

九、Ｓ７；稳定性的测试：
　常见的问题是稳定性的规格标准不够完善，因而导致了数据表格的不完善．要完善杂质的规格标准并做好相应的变更工作．

Module 3: Quality       . p4 }" q; h6 f0 d
" K$ |; D# W# W( _1 ?3.2. Body of data    5 |4 v; F8 t7 U7 Q- `2 J: k" t; y
3.2.S Drug substance
  k. L; @: H  @! ~9 C2 v: @( X3.2.S.1 General information    : `- N, F' Q: g' g* `7U0 i
( H. B3 t% r% M+ l6 d" t3.2.S.1.1 Nomenclature    / ]) ?9 c: Q& {& X4 O
3.2.S.1.2 Structure    7 y$ \( x  y4 E' r4 ]- [5 T
3.2.S.1.3 General properties
! x4 f1 |9 C  }7 [+ D3 d# ~% e3.2.S.2 Manufacture       x5 F& Y1i. ^( G* \7 r: |: K8 n5 {4 {" P* t% j
3.2.S.2.1 Manufacturer    0 [/ F: R& j1M  H
8 b6 X: I9 N- A+ j4 r. t% {3.2.S.2.2 Description of Manufacturing Process andProcess Controls
# Z% ]4 h1 Z: R. N3.2.S.2.3 Control of materials       6 }) ?$ E9 P7 g. }4 O4 l5 r) E  h
- G! K' C3 O( w2 M3.2.S.2.4 Control of critical steps and intermediates    2 O2 b8 @7 {: R$ f8 U( }( O5 J
3.2.S.2.6 Manufacturing process development
; U0 G* k5 R3 s7 m; o  |* _3.2.S.3 Characterization    0 E, @9 f1 C: P- d2 j% \1|- H2 x1 Y5 Y8 j% V$ b# a, P
3.2.S.3.1 Elucidation of structure and othercharacteristics       % P. w5 }  Z; s. Y& ~
0 p1 E* C9 m, T, i3 z$ {3.2.S.3.2 Impurities       \  |$T$ x, K3 r
  g5 k; z/ t2 X9 E; t9 U3.2.S.4 Control of substance    & m6 S9 [/ {7 q- f.d- `
) u5 m. f9 w7 {+ d( o+ I% F. v3.2.S.4.1 Specification    ) u3 h: p" N' m3 K1 ~( f
3.2.S.4.2 Analytical procedure    8 B7 m& q- M  u( [' O0 {
3.2.S.4.3 Validation of analyticalprocedure       + [8 w9 w% y3 m) [8 g
8 i6 u% L* A+ l5 l! S% W* s3.2.S.4.4 Batch analysis    9 i) @9 a# K. E: t
# V& m- f$ H* M9 U3.2.S.4.5 Justification of specification    ) H0 `) a+ U' a! F) a# a& [7 k& e+ O: x; U1 u
3.2.S.5 Reference standard or materials
2 S1 v7 J2 e2 I4 U2 q: b3.2.S.5.1 Evaluation of referencestandard       * i5 H4 }* ^& W# V: f+ y$ E7 C" m2 p4 v- m/ H
3.2.S.5.2 Evaluation of working standard      w* h' H! o& O$ g8 v  b/ \0 r2 _
3.2.S.6 Container closure system    ! q" n% N2 ~: ^,c  h7 k
) A5 A9 |# C0 t3 A  ~. B3.2.S.7 Stability    ) A) `) {; ?0 z
3.2.S.7.1 Stability summary andconclusion       * n) M# P8 S; ~, l- Z! n$ D
3.2.S.7.2 Post-approval Stability Protocol andStability Commitment       + r! X7 o8 z; a' a1 d  r! ^8 ?# S8 @9 x
3.2.S.7.3 Stability data
# F7 B8 M: L9 B8 r4 C) d, I3.2.S.R Regional information    6 D. h; M- B( ^& [2c' v5 F8 k; b( o2 i$ h9 Y9 N1 m
3.2.R.1.S Executed batch production record
* X! ^4 E' w& ?7 ^! @3.2.R.2.S Translated executed batch production record       ; t6 r1 j( P/ y3 o
4 \& L  j2 v% `! q这基本上是CTD格式的DMF文件目录，其中红色部分就是保密部分（主要是工艺方面的），其它都可以称作公开部分。目录大项是定的其它可以根据内容适当更改。

3、关于欧盟 DMF 文件的查询问题

- U: C ~ h; I; J$ u' T1 T o; ?

关于DMF的申请信息查询，很抱歉，在欧洲没有像美国FDA式的透明信息可以查询。因为各个成员国都有自己的database,当然，有的根本没有。并且这些database都不是对外开放的，只对authority内部开放。如果从MA申请上来看DMF申请只可能得到一个大致的信息。欧洲虽然有Harmonization，但是DMF申请的信息不对其他成员国公开的，是无法统一查询的。很抱歉。我们考虑过是否可以向IMS购买数据，但是很抱歉，他们没有，其他咨询公司也没有这种服务。

这里有几个成员国的药监局网址，供您参考：

丹麦，有完善的英文网页。此页面上有两个Excel表格，是丹麦近两年的药物市场申请信息http://www.dkma.dk/1024/visUKLSArtikel.asp?artikelID=732

德国, 也有完善的英文网页。http://www.pei.de/cln_108/nn_162428/EN/drugs/drugs-node-en.html?

美国FDA DMF查询：

[url=美国FDA DMF查询： http://www.fda.gov/CDER/dmf/index.htm

CEP查询：http://www.edqm.eu/site/Databases-10.html

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5 @1 ^; n/ q' p

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附件：

原料药注册法规要求与DMF文件编写及ICHQ7系统回顾

大家有什么值得给我们分享的经验都可以跟帖讨论哈，我只是汇总了我所看到的资料。