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标题: 【时光机】复合维生素 [打印本页]
作者: 静悄悄    时间: 2014-9-23 10:59 AM
标题: 【时光机】复合维生素
发布日期 20100607
栏目 化药药物评价>>综合评价
标题 13种复合维生素制剂处方合理性
作者 王涛
部门 审评四部
正文内容       注射用复合维生素类药物研发思路，与其他治疗性药物不同，医学会和药政管理当局在其中发挥重要作用。以美国为例，该类品种开发的基本思路是：（1）根据营养学会发布的膳食推荐指南，美国医学会（AMA）和美国食品药品监督管理局（FDA），制定并以FDA名义发布肠外多种维生素补充推荐指南。（2）企业依据FDA相关指南研发品种。（3）该类品种上市后，企业根据FDA更新指南更新处方。
5 G" N7 C2 m6 W, L      目前国内多种维生素类品种研发,主要是照搬不同国家处方,以注册分类3类药物在国内申请上市，而没有对中国营养学会和中华医学会发布的指南进行过考量，而这些指南恰恰是国内申报的基础。目前申报现状是：不同国家的不同处方在中国共存。针对国内注射用13种复合维生素或13种复合维生素注射液申报现状，CDE于2010年4月19日在北京江西大厦组织了专题讨论会。邀请临床营养学专家与药品审评中心共同讨论，并达成初步共识，CDE会后进行了整理。
) a0 M' E2 A# j- o) l7 Z; y: p& `      1．处方合理性
. |; ]& C: L! S% G3 A5 z      应依据《中国居民膳食推荐指南》和《肠外肠内营养临床指南》对处方合理性进行考察。
' {! M4 N: d/ t      2007年中国营养学会发布了《中国居民膳食推荐指南》（2007年版），对维生素参考推荐量进行了规定（见下表2）。经与美国营养学会制定的参考摄入量（RDA）（见下表1）比较，中国维生素参考摄入量与美国基本一致，不存在种族间推荐差异。+ c1 a( L6 d$ ]8 t, c3 h
      2006年中华医学会肠外肠内营养学分会发布了《肠外肠内营养临床指南》（2006年版）。就维生素需要量，在该指南第二部分“成人营养素需要量”进行了论述：①迄今为止，国内尚未明确制定危重患者需要额外补充微量营养素的规范；②推荐意见为：重症疾病状态下是否需要增加维生素与微量元素的供给量，目前无确定性结论。在合理用药的前提下，可参照美国FDA推荐剂量，根据医生的判断，结合患者需求，调整部分维生素的应用剂量。（推荐级别为D）。- u5 ]8 [8 @: A, H9 O0 R* f
      国内多种维生素类品种，应参照国外思路、依据上述两个指南进行研发。由于国内该领域研究基础较为薄弱，《肠外肠内营养临床指南》建议参照美国FDA肠外维生素补充指南（见下表1）对维生素进行补充。也即，美国FDA推荐剂量可作为国内推荐剂量的重要参考。8 [$ k. L. e5 k
      FDA多种维生素推荐剂量的产生过程。1975年美国医学会营养学组（NAG-AMA）依据美国营养学会RDA数据，提出9种水溶性维生素和4种脂溶性维生素处方指南。1985年FDA和AMA肠外多种维生素工作组推荐增加维生素C、硫胺（维生素B1）、维生素B6、叶酸的处方量，同时推荐成人处方中增加维生素K1。2000年FDA对处方再次修订并发布（见表.1），其维生素含量为：维生素A3300 IU、维生素D3200 IU、维生素E 10 IU、维生素K 150μg；维生素C 200mg、维生素B16mg、维生素B23.6mg、烟酰胺40mg、维生素B6 6mg、维生素B12 5μg、右泛醇15mg、叶酸0.64mg、生物素60μg。企业根据FDA处方指南开发多种维生素注射制剂。/ U* f' \+ p) ?5 r( u' `; X0 |  k
      对组方中维生素K1含量的考虑。美国肠外与肠内营养学会（ASPEN），认为成年人肠外多种维生素处方变化尚无肯定结论：①从临床考虑，医学界表达了对新处方中添加维生素K1的担心：家庭肠外营养病人长期使用会出现血管通路堵塞的并发症。通常情况下，该类病人需要长期口服抗凝药物（如华法林）以维持血管导管通畅。但是，低剂量（0.5-2.0mg）维生素K1就能逆转华法林的抗凝效果。即使将更低剂量（从0到0.15mg）的维生素K1加入到新处方中，仍有抵消抗凝药物抗凝作用、造成静脉通道堵塞，进而导致病人死亡的担心；而且肠切除或营养不良综合征病人抗凝药物口服吸收都很困难。②从病人考虑，病人乐意接受含K1的多种维生素制剂，而且还可以延缓代谢性骨病发生（骨钙素为骨中最为丰富的非胶原性蛋白质，为维生素K依赖性）。添加150μg维生素K1到多种维生素注射剂中，有如下潜在优势：①持续低剂量每天给予对华法林抗凝作用影响较小；②更接近生理剂量，血药浓度波动小，提高与维生素K相关凝血因子的合成效率；③接近生理剂量，便于由肠外营养向肠内营养转换；④有更好的依从性。FDA在指南中，表述了对添加150μg维生素K1到多种维生素注射剂中利大于弊的观点。与会专家认为，国内维生素K1推荐量应与美国相同，剂量过大会增加干扰华法林抗凝效果的担忧，建议维生素K1添加量为150μg。3 ~) J6 C3 ~: E  K& O' P2 L
表1.RDA、NAG-AMA和FDA肠外维生素补充指南
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仅肠外使用处方
维生素
RDA
NAG-AMA**
FDA***
维生素 A
800-1000 IU
3300 IU
3300 IU
维生素 D
200 IU
200 IU
200 IU
维生素 E
12-15 IU
10 IU
10 IU
维生素 K
65-80 mcg
　
150 mcg
维生素C(C)
60 mg
100 mg
200 mg
硫胺(B1)
1.0-1.2 mg
3 mg
6 mg
核黄素(B2)
1.2-1.7 mg
3.6 mg
3.6 mg
烟酸(B3)
13-19 mg
40 mg
40 mg
吡哆醇(B6)
1.6-2.0 mg
4 mg
6 mg
叶酸
180-200 mcg
0.4 mg
600 mcg
维生素B12(B12)
2 mcg
5 mcg
5 mcg
右泛醇
4-7 mg*
15 mg
15 mg
生物素
30-100 mcg*
60 mcg
60 mcg
*代表安全和足够的每日膳食摄入量；** NAG-AMA 1975年推荐处方；***FDA2000年指南$ p) B) Y8 b5 B& ^
      2．推荐建议! c$ ~( ~! X' Z( o
      根据国内《中国居民膳食推荐指南》、《肠外肠内营养临床指南》和临床营养学专家意见，并参考FDA指南，确定一个13种维生素注射剂处方（具体见下表2），其中维生素K建议使用维生素K1，维生素K1推荐剂量为150μg。+ {$ g* Z3 k+ D4 l3 w& [
表2、中国13种维生素注射剂处方- V& l+ j; x0 x! N
　
成人参考摄入量（中国营养学会）(2007年)
儿童型
成人型
维生素A（棕榈酸酯）
800 IU
2300 IU
3300 IU
维生素D3
200 IU
400 IU
200 IU
维生素E（醋酸）
14 IU
7 IU
10 IU
维生素K1
2μg/kg公斤体重
0.2mg
150μg
维生素C
100 mg
80mg
200mg
硫胺素（HCl）（维生素B1）
1.4mg(女1.3mg)
1.2mg
6.0mg
核黄素（核黄素磷酸钠）
1.4 mg
1.4mg（1.9mg）
3.6mg（4.9mg）
(维生素B2)
烟酰胺（维生素B3）
14 mg
17mg
40mg
吡多醇（HCl）（维生素B6）
1.2mg
1mg
6.0mg
维生素B12
2.4
1μg
5 μg
右泛醇
5 mg
5 mg
15 mg
叶酸
400 μg
140μg
600 μg
生物素
30 μg
20 μg
60 μg
      为有效防止国内13种维生素申报混乱现象，建议应采用行政干预：确立上述一个处方标准，不建议有多个处方标准共存，也不建议确定处方正常值范围（否则，会派生出无数个处方组合，给管理上带来混乱）。如果申报人执意要开发不同于标准处方品种，应使用临床数据来证明该组方优势。) \! `8 u4 t& `6 @( J
      申办人还应关注国内开发该类品种时抗氧剂和助溶性的使用。: J9 O' i* R* r) }: D) r1 p
      以上是药品审评中心目前关于复合维生素研发与评价的观点，供参考。* H$ a  E3 h# e' m, }2 ]! s" \! @' m
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; N, X( N# i- T( Xhttp://www.cde.org.cn/dzkw.do?method=largePage&id=311744! R, P- U. N4 X& ~
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发布日期 20020521
栏目 化药药物评价>>综合评价
标题 有关复合维生素的研讨
作者 审评三部
部门
正文内容     2002年5月14日审评三部全体人员同审评四部与会同志对复合维生素进行了研讨。具体内容如下：
8 O2 Y9 {: R/ _% y1 p我们随时倾听大家的意见和建议。 2 W' j) f# C) o. g& T
联系地址：国家药品监督管理局药品审评中心审评三部 010-68585566-525
: Z+ R, {6 U! u* f类别:审评三部
备注

9 P  H+ o* O" }! a
作者: 静悄悄    时间: 2014-9-23 11:00 AM
国家食品药品监督管理局提醒关注维生素K1注射液的严重过敏反应  : J7 T! Y& I! t7 `$ K
" c, l, O( [5 Y- e; ?
发布日期：20111226     来源：国家局网站
2 ~. b. I) ?" I$ N- Q      日前，国家食品药品监督管理局发布了第43期药品不良反应信息通报，提醒医务人员和患者关注维生素K1注射液引起严重过敏反应的风险。+ x7 s7 s5 I1 ~+ x  Y, N( r2 H
      维生素K1注射液是2009版国家基本药物目录品种,主要用于各种维生素K缺乏引起的出血性疾病的治疗。. [9 t+ h# a' U- K; w; c
      2004年1月1日至2011年5月31日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有维生素K1注射液严重不良反应/事件报告893例，其中过敏性休克328例（占36.7%），严重过敏反应是维生素K1最为突出的不良反应。数据深入分析显示，维生素K1注射液临床使用中存在一些不合理现象，如超适应症用药、超剂量用药、不适宜的给药途径等，这些不合理使用加大了维生素K1注射液安全风险。7 u8 R1 Y, e. f/ }: _& x
      国家食品药品监督管理局建议：
, A4 w! u2 ~% D9 u+ W0 v" |$ x      1.医务人员在用药前应详细询问患者的过敏史，对维生素K1及注射液所含成份过敏者禁用，过敏体质者慎用。在给药期间应对患者密切观察，一旦出现过敏症状，立即停药并进行救治。
/ d5 Z3 d  j) L" K      2.医务人员应严格掌握维生素K1注射液的适应症，权衡患者的治疗利弊，谨慎用药；严格按照药品说明书规定的用法用量给药；选择合理的给药途径，并严格控制给药速度。- @% F9 l/ r' K/ o0 `3 L/ t
      3.生产企业应对说明书相关内容进行修订，增加不良反应描述，尤其是严重过敏反应；加强临床合理用药的宣传，确保产品的安全性信息及时传达给患者和医生；实施主动监测，制定并实施有效的风险管理计划，保证用药安全。
) I- d) L2 V) \3 L( z, S+ Z* a4 m      如需了解详细信息，请登陆国家食品药品监督管理局网站（http://www.sfda.gov.cn）或国家药品不良反应监测中心网站（http://www.cdr.gov.cn）。
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* y/ Z  I8 N- a* o3 ^0 N【相关链接】% |" J- D& j9 q% K: h# q
药品不良反应信息通报（第43期）警惕维生素K1注射液的严重过敏反应
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! L; J8 |  l" Q, Xhttp://www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=312566



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