在治疗方面,由于便秘有程度、类型以及病因和诱因之分, 因而对便秘患者进行分级、分层的诊治分流,有利于对患者进行积极有效的诊治。在用药方面,目前市场上治疗便秘的药物分中西药两种,西药有渗透性、刺激性、润滑性、容积性泻剂等多种机制的药物,而中药则按虚秘和实秘的不同症状用药有所差别。
润滑性泻剂能润滑肠壁、软化大便,药物以开塞露等为主;蓖麻油等则属于刺激性泻药,机制是在小肠内释放出有刺激性的蓖麻油酸,引起肠蠕动增加;渗透性泻剂以聚乙二醇等为主,通过增加局部渗透压,使水分保留在结肠腔内,致粪便软化;有些促动力剂如西沙必利等因有促胃肠动力作用,也用于肠易激综合征及部分假性肠梗阻。米内网消化道泻药(化药)年销售趋势图显示,2009~2013年此类药物年销售额保持两位数的增长,从品种来看渗透性泻剂占绝大多数份额。
图1 2013年泻药(化药)销售TOP5品种情况
中医治疗便秘有几千年的历史,中医把便秘分为虚实两大类。实秘为邪滞肠胃、壅塞不通所致,治疗原则以祛邪为主,给予泻热、温散、通导之法,使邪去,便通;虚秘为肠失润养、推动无力而致,治疗则以扶正为先,给予益气温阳、滋阴养血之法,使正盛便通。治疗实秘的代表方有麻子仁丸加减、六磨汤加减及温脾汤合半硫丸加减等。治疗虚秘的代表方有黄芪汤加减、润肠丸加减、增液汤加减及济川煎加减等。治疗便秘的中成药市场与化药一样,近年来呈现快速增长,从品种来看,治疗虚秘的芪蓉润肠口服液多年来坐稳了头把交椅。
图2 2013年泻药(中成药)销售TOP5品种情况
而零售市场最能体现老百姓买药的主观意愿,同时也显示出企业对OTC市场的投入力度。从通便药物的零售排名来看,广告效应对市场有不可估量的作用,碧生源牌常润茶通过广告明星效应,多年来在通便药物零售市场排名第一。
图3 2013年通便OTC销售TOP5品种情况
当然,因季节变换导致的轻微便秘不需要进行药物治疗,多喝些加蜂蜜的温水,多吃一些水果蔬菜有助于缓解便秘现象。
“将通过统一的国家科技管理平台进行宏观统筹，破科技计划‘碎片化’，政府部门重点负责规划、布局和监督，构建新的科技计划布局”
10月20日，由国家科技部、财政部共同起草的《关于深化中央财政科技计划（专项、基金等）管理改革的方案》（下称《方案》）获批，即将发布实施。据悉，改革将就科技计划“碎片化”和科技项目取向聚焦不够等问题提出解决之策，重构中央财政科技计划管理体系。今后政府将不再直接管理具体项目，而是通过统一的国家科技管理平台宏观统筹，依托专业机构管理。政府从项目的具体管理和资金分配中“解放”出来，重点负责规划、布局和监督，构建新的科技计划布局。
厉兵秣马促创新
近年国家科技计划有很大贡献，但其产出与国家发展的要求仍有差距，很多重要领域亟需真正具有标志性、带动性，能够解决制约发展“卡脖子”问题的重大突破。为此，《方案》提出“建立以目标和绩效为导向的科技计划管理体制”。
“重大专项更加高效地配置资源，能极大限度地激发科研人员的创新热情。”恒瑞医药副总经理沈灵佳在申报2015年国家重大新药创制课题时解释道，“若能获批，除资金支持，更让企业看中的是国家层面的认可。”
年初，2015年度重大新药创制课题申报新增了针对恶性肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病、重大感染性疾病等10类重大疾病的研究工作。由于此前财政监督难以延伸到对企业补贴资金的追踪绩效监管，对重大项目的绩效评价也不到位，科技计划管理尚待破局。鲁先平表示，“经过两个五年计划，新药创制项目和平台建设大浪淘沙，培育了一批真正有研发实力的创新企业，今后资金投向将更注重解决临床重大需求。”
某不愿具名的药企高管坦言，以前科技专项实施部门既是裁判员又是运动员，不利于资源有效配置。现在更强调资金过程管理，是很大的进步。这位高管指出，“做创新药需要丰富的研发和管理实战经验，熟知全球药品管理技术法规与专利策略，了解中国市场，有科学的预测力。”
具体至细分领域，未来对神经精神系统疾病（BACE等靶点）、肿瘤靶向及免疫治疗（WNT等靶点）新机制和新靶点药物的研究会提速。中药类则重点支持开展临床优势突出的创新中药临床研究。生物药领域支持新结构抗体、全新结构蛋白等创新品种。沈灵佳说，“重大新药创制对靶点要求很细，若想找到好的前导化合物或靶点，企业必须有相应的技术储备，同时科技资源聚焦也是创新提速的重要支点。”
聚焦核心共性技术
在人口红利减少，环境、资源压力增加的多重影响下，医药行业必须依靠创新驱动。科技部科研条件与财务司司长张晓原表示，国家以科技计划改革为突破口，将带动科技其他方面的改革向纵深推进，从体制机制上为创新驱动发展战略的实施建立好的生态体系。
科技计划要解决重大问题，包括基础、前沿、共性关键技术，把有限的资源利用好。记者注意到，相比往年，新开题的重大新药创制专项更注重支持全新机制且无上市药物的创新品种研发。2015年在“三重原则”基础上更关注提高药物成药性的核心共性技术，基于细胞药物等筛选模型及针对细胞内靶向药物的成药性评价技术等。
鲁先平称，“国家应帮助企业解决瓶颈性问题的关键技术和具有战略作用的培育性技术研究。做原创风险很大，很多时候并不是技术领域的问题，更多是体制等方面的掣肘。微芯生物是重大新药创制的受益者，国家扶持使得公司的一款肿瘤药马上就要上市了，新型胰岛素增敏剂也在Ⅲ期临床阶段。改革科技管理体制能有效加速创新药研历程，降低开发风险。”
重大新药创制正在释放活力。以贝达药业1.1类新药盐酸埃克替尼为例，上市才3年的单品销售额就已超过5亿元。石药集团多个产品进入创制项目，其中受国家重大科技专项“创新药物和中药现代化项目”支持的一类新药恩必普单品年销售额已超10亿元。目前，“十三五”重大新药创制项目规划编制正紧锣密鼓进行。
“以需求为导向，产品和技术为主线，协同创新为动力，完善体制机制为支撑，产出标准型成果为目标，研发链和产业链合力将提升自主创新、成果转化以及市场竞争能力。”前述高管坦言，目前新药研发与国内疾病谱未能有效对接，有些高发疾病缺少针对性靶向药，市场准入窘境也需综合破局。
最自豪的一件事
■杜莹 和记黄埔药业创始人，现任再鼎医药董事长兼CEO
一晃眼，离开美国辉瑞回张江创业已经13年了，很多人会经常问我：“这些年做新药研发，你最自豪的一件事情是什么？”
和记黄埔医药从创建时的一个人的企业，到后来成为中国新药研发的典范企业，创造了很多第一。而我最自豪的是把一个自主研发的药物（HMPL-004）带到国际Ⅲ期临床研究。
“立足中国，面向世界，开发为全球市场服务的新药”是我最初回国的梦想，也是我这些年一直坚持的理念。当然，这都离不开和我一起奋斗的团队。
怀着这个梦想，我在2001年回国创业。当时考察了许多城市，包括北京、广州和上海，最后决定在张江园区落户，当时搞新药研发的企业寥寥无几，刚开始的路是非常艰难的。最主要的是人才稀少和当时新药研发环境落后，非临床CRO公司药明康德才刚刚起步，中国还没有一家像样的动物实验中心，许多新药研发需要的动物模型国内也没有。
但我们克服了种种困难，制定了一个非常适合自身的发展策略。从创业开始，我们就坚持建立自己的核心研发能力，如药物化学、动物模型、药物代谢、工艺开发和制剂，只外包生产和毒理研究；这样可以保证研发质量符合国际标准和提高研发效率，跨部门的合作也非常畅通。很多跨国公司和我们合作也是基于这点。
“让世界用上从张江创制的药物”。这是以前张江的一位老总常讲的话，我相信在不久的将来，我们的目标就会实现。
最好的研发Ecosystem都在这
■戴佳凌 原《亚洲制药新闻》中国区主编
虽然我是土生土长的上海人，但是7年前，和很多本地人一样，张江在我的印象里还是只是一个地铁站名字，或是“IT男”的聚集地。
那时候，我刚作为记者开始写制药行业新闻。第一篇关于张江的文章是罗氏宣布成立开发中心 (PDCC)。2006、2007年正好是跨国药企忙着在园区圈地的时候。不禁让我想到解放前上海的租界。
第一次到张江是去见大学老同学，我们班大概有一半以上的人考上研究生，这两位就是。那位女同学，研究生毕业后就加入诺华在张江的研究所做研究。而那位男同学毕业后到了Thermo Fisher Scientific，他的工作就是为诺华提供实验室服务。所以，两个人都是在诺华研究所上班。这也大致能反映张江对于大学学生物的人的地位，后来慢慢知道，我们不到20人的班级除去留学或转行，大概有一半以上的人在张江。
在随后几年里，每几个月都会去张江采访专家、参加活动、拜访公司。从本土CRO桑迪亚、美迪西、方达到跨国药企葛兰素史克、罗氏、辉瑞、诺华、礼来、阿斯利康，而后是本土创新公司和记黄埔、华领医药，我大概是唯一一个长期关注张江的记者吧。甚至那个时候，觉得园区的人想让我们租一间办公室在园区内。
当然，张江也面临不少挑战。张江铸造了一个人才高地的同时，也铸造了一个成本高地。租金和人员成本的不断上升，让本土中小企业望而却步，而恰恰这些中小公司是创新最活跃的群体。附近的苏州生物园区、泰州医药城、太仓都在“瓜分”张江出的研究成果。
经过十多年，很多公司都是到了要出产品的时候，选择了上海附近的园区进行产业化。张江领头做研发，做到世界一流研发园区，产业化就让给兄弟园区来做，对于整个产业来说未尝不是好事。
那些走出去的企业也很清楚，创新离不开张江，因为最好的人才、最好的公司、最好的研发生态环境(ecosystem)都在这，就算走也走不远。
依然记得那份热忱
■许俊才 上海医药临床研究中心公司总经理
2005年4月离开了就职多年的跨国公司后，我希冀用所积累的国际化经验为中国医药创新事业尽绵薄之力，于是在张江创建了一家咨询公司，以普及科学的药物研发知识培育一批在医药领域踏实前进的年轻人。
在张江，我通过给创业者传授临床研究规范性管理（GCP），帮助他们在开发新药时以国际化的水平来要求自己。同时在张江基地还创建了一个中心实验室，以租赁仪器的方式向小企业提供实验检测服务，这样新颖的政府购买仪器，政府低价租赁的方式可有效地为小企业节省大量研发费用，使小小的企业也应用国际先进的大仪器进行药物开发。
遥想初到张江工作的那段时间，开始半年乘坐地铁2号线上下班，每天从人流如织的中山公园进入地铁车厢，地铁到陆家嘴站就成为人流的分水岭。一到陆家嘴站，人流如潮下去，一路前行，车箱变空。到了张江高科站，地铁里就剩下寥寥数人。由于没有生活配套设施的跟进，下班了，晚间的张江高科技园区成为一座空城，对于早期的张江创业者来说，生活和工作十分艰辛。
时光飞逝，曾经一到晚上就空旷无人的张江今时不同往昔，今天如果你仍乘2号地铁，陆家嘴站已经不再是人流分水岭，张江高科站才是人流如潮的下客站。我很欣慰，张江也曾记录下我的奋斗足迹，虽然时过境迁，但我依然记得那份热忱。
迷你新泽西加东海岸
■Rebeeca Kanthor
离开泰州中国医药城，我乘车3小时到了上海。从快速发展的农村到城市，马路上的车辆列成了长长的一排。在上海，我乘地铁到2号线的终点站。我要去的是张江高科技园区，这是政府相关的开发项目，园区内已满是生物科技公司。
携带笔记本电脑的乘客下了地铁后坐上往返班车――一辆具有未来气息的子弹头列车。列车在园区的软件、半导体和生物科技区的站点停靠下客，总路线长度为25公里，横跨各条以科学家命名的道路，如哈雷路。跨国公司和本地大学学院之间只有咫尺之遥。
我穿过感恩教堂，不远处能看到几个便利店和一个星巴克，这是我所见到的唯一不是住宅或办公区域的地方。
在张江，80%的工作人员年龄在35岁以下，而殷宏并不能算他们中的一位，但也差不多。作为张江高科技园区的副总经理，他曾经亲历园区从1996年起的成长，见证了它从主导轻型制造业到主导高科技的转变过程。
“随着中国经济的发展，人们对健康的需求变得越来越重要。” 殷宏告诉我，“中国人希望得到与美国人相同的医疗标准。我们相信美国的先进技术和药物能够造福中国人民。”
当我问殷宏我还应该和谁谈的时候，他首先想到的就是杨青（Steve Yang）。杨青是海归的代表人物。
作为一名年轻的大学毕业生，杨青离开中国到美国留学，并在18年后的2006年以辉瑞亚太区副总裁（现为药明康德首席运营官）的身份回国。
“在那时，中国的研发还处在艰难阶段。”他回忆道，“当我还在上海读大学时，张江四处是农田。中国的经济发展如此迅速真是奇迹。”
杨青说现在的经济环境使他联想到不同时期的美国。“在美国，氛围冷冷清清，生物科技行业的发展受到抑制，”杨青说：“在中国，有几种因素推动发展。政府为基础研究提供资金，这确实令人觉得创新标准在逐渐提高。”中国的生物科技并不像美国那样定义严格，而且在中国，生物科技的界限是模糊的，它混合着新药合同研究组织（CRO）、基础研究团体和综合研究公司。
杨青说，海归是令中国生物科技行业繁荣的重要因素。“这些海归具有创新理念和知识。我经常开玩笑说这里是一个迷你的新泽西州加上东海岸。”
在临走前，我穿过街道去拜访张江高科的一位全能明星――和记黄埔医药公司总裁杜莹（现为再鼎医药CEO）。当我进到杜莹的办公室时，我看到墙上摆放着有她照片的《福布斯》杂志。她站在办公桌旁，正对着手机说话，耳边挂着蓝牙。
她的话语简短但直击要点，且富有深意。2001年，她离开了辉瑞，开始在中国创立公司。回忆起张江高科技园区的转变，杜莹说：“那时，许多人对中国创新研究的能力表示怀疑。现在，人们相信这里是研发集中地之一。因为有有利的配套设施，你看到许多人都回国了。”她说，“风险投资也来到中国。市场本身也证明了这一点。”
杜莹说：“你将拥有什么比你已经拥有什么更重要。那种希望，那种激励，推动着许多人。”
我走回到子弹头列车时，感觉到张江是一个成功的故事。但中国其他的高科技园区同样能成功么？中国的生物科技能在一个层面上与美国竞争吗？仅凭我乘车回家的这段时间内是无法回答这些问题的。
（节选自《中国科学革命》，有删减）
2014年6月，灵北（Lundbeck）新一代溶栓药物去氨普酶（desmoteplase）首个III期研究（DIAS-3）失败，为该药临床项目的推进蒙上了阴影。此前，业界曾对该药寄予厚望，FDA也已授予该药快车道地位。近日，desmoteplase临床项目似乎迎来转机，采用新的分析方法发现，desmoteplase与较好的功能预后相关。新分析数据同时表明，检测早期缺血性损伤时，与电脑断层扫描（CT）相比，现代核磁共振成像（MRI）是一种更优良的方法。
在临床中，急性缺血性脑卒中（AIS）从症状发作到治疗的中位时间为7.0个小时，考虑到目前尚无药物用于9小时治疗窗，以及desmoteplase在符合方案集患者群体中表现出的疗效及优越安全性和耐受性，灵北表示，未来几个月，将征询关键临床和监管专家的意见对desmoteplase项目进一步评估。
灵北曾于今年6月底公布了III期DIAS-3研究的疗效和安全性数据，该研究调查了desmoteplase治疗急性缺血性脑卒中（AIS）成人患者的疗效和安全性。当时的通报显示，该研究在主要终点——改良Rankin量表（mRS）评测的功能改善方面，安慰剂与desmoteplase治疗组无统计学显著差异。然而，进一步采取符合方案数据分析(PPP：Per-Protocol Population)发现，与安慰剂相比，desmoteplase与更好的功能预后相关。所观察到的desmoteplase益处的临床意义在于，患者将经历更少的日常活动相关的残疾。相关数据已提交至2014年10月25日在土耳其伊斯坦布尔举行的第9届世界卒中大会（WSC）。
利用电脑断层扫描（CT）或核磁共振成像（MRI）评估早期缺血性组织损伤和颅内脑动脉阻塞非常具有挑战性。由此导致，有一些不符合研究方案所定义关键成像入选标准的患者进入了DIAS-3研究。采用符合方案集（Per-protocol，PP）分析时，在符合入选标准的患者群体中，第90天（Day 90）改良Rankin量表（MRS）评估的有利预后方面，与安慰剂相比，desmoteplase与更好的预后相关。这些额外分析数据表明，用于检测处于扩展时间窗的患者缺血性损伤时，核磁共振成像（MRI）比电脑断层扫描（CT）更敏感。对早期缺血性损伤＜25毫升的患者的预先定义分析中，经MRI确定的患者中，desmoteplase与更好的功能预后相关，但在经CT确定的患者中，数据无统计学显著差异。正如此前所公布的，desmoteplase具有与安慰剂相媲美的安全性，尤其是，死亡率及症状性颅内出血率在各组相当。
目前，大多数中风患者采用CT扫描评估，该技术可显示大脑中的出血，但可能不足以确定脑组织缺血性损伤的程度。而现代MRI是用于检测早期缺血性损伤的一种优良方法，可帮助临床医生确定哪些患者可能受益于治疗。
关于DIAS-3研究：
DIAS-3是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，在欧洲和亚洲18个国家开展，调查了desmoteplase用于急性缺血性脑卒中成人患者的治疗。该研究涉及479例经磁共振成像（MRI）或电脑断层扫描（CT）证实伴有脑卒中症状及可治疗缺血性脑卒中病理的成人患者。研究中，患者在症状发作后的3-9小时内（时间窗）随机接受desmoteplase（90 μg/kg）或安慰剂治疗。今年7月公布的数据表明，desmoteplase治疗组和安慰剂组在第90天（Day 90）改良Rankin量表（MRS）具有有利预后的患者比例无统计学显著差异（51.3% vs 49.8%），未能达到研究的主要终点；安全性和耐受性数据证实desmoteplase具有良好的安全性。
关于desmoteplase：
去氨普酶（desmoteplase）是一种纤维蛋白依赖型纤溶酶原激活剂，是吸血蝙蝠（Desmodus rotundus）唾液中发现的纤溶酶原激活剂的基因工程产物，该药是在研的新一代溶栓药物，与其他溶栓剂相比，具有治疗窗宽、特异性强、毒副作用小等特点。此前，FDA已授予desmoteplase快车道地位。
英文原文：Lundbeck presents new efficacy and safety data analyses for desmoteplase in patients with acute ischaemic stroke
Valby, Denmark, 25 October 2014 - H. Lundbeck A/S (Lundbeck) today presented additional results from the Desmoteplase in Acute Ischaemic Stroke (DIAS-3) study in patients with acute ischaemic stroke treated in the time window of 3 to 9 hours after onset of symptoms. As communicated on 27 June 2014 there was no significant difference in the primary endpoint, the functional outcome measured by modified Rankin scale (mRS), between patients treated with desmoteplase or placebo at day 90 in the Full Analysis Set (FAS). However, among patients in the per-protocol population treatment with desmoteplase was associated with better functional outcome compared to placebo. The clinical meaning of the observed benefit of desmoteplase is that patients will experience less disability with regard to activities of daily living, even when treated in the extended time-window of up to nine hours.
These findings were presented as a late-breaking session at the 9th World Stroke Congress (WSC) in Istanbul, Turkey on 25 October 2014.
The assessment of early ischaemic tissue injury and of intracranial cerebral artery obstruction with either computerized tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI) can be challenging. As a result, several patients were enrolled in the DIAS-3 study who did not meet key imaging inclusion criteria as defined in the study protocol. In the per-protocol population, i.e. among patients who fulfilled pre-specified enrolment criteria, desmoteplase was associated with better functional outcome compared to placebo as measured by mRS at day 90. The scale measures disability or dependence in activities of daily living.
The additional data analyses suggest that MRI is more sensitive than CT for detecting ischaemic injury in patients presenting in the extended time-window. In the pre-specified analysis of patients with <25 ml of early ischaemic injury, treatment with desmoteplase was associated with better functional outcome in those patients who were identified with MRI, however not in those who were seleced with CT.
"Today most stroke patients are evaluated with a CT scan which can show bleeding in the brain, but may be insufficient for determining the extent of ischaemic injury of the brain tissue", said Anders Gersel Pedersen, EVP and head of R&D in Lundbeck. "Modern MRI technology is a superior method for detecting early ischaemic damage and can help clinicians to determine which patients are likely to benefit from treatment."
As previously announced the safety profile of desmoteplase was comparable to that of placebo. The symptomatic intracerebral haemorrhage (sICH) rates in all treated patients were 2.5% (desmoteplase) and 2.1% (placebo) after completion of the study follow-up period to day 90. Further, mortality rates and other safety outcomes were similar in both treatment groups.
Median time from symptom onset to treatment was 7.0 hours.
Considering that no other medication is available for treatment within the nine hour treatment window, the demonstrated effect in the per-protocol population, and the safety and tolerability profile seen in the clinical trials with desmoteplase, further development will be evaluated with advice from key clinical and regulatory experts during the next few months. This evaluation will not be concluded in 2014, but if the outcome is negative a write-down of DKK 330 million will be recognised in the R&D cost line in 2015.
about the DIAS-3 study
DIAS-3 was a multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled study in 479 patients from 18 countries in Europe and Asia. Patients with symptoms of stroke and a treatable ischaemic stroke pathology (proximal cerebral vessel occlusion/high-grade stenosis without signs of extensive infarction, intracranial haemorrhage or sub-acute infarction), as assessed by magnetic resonance imaging (MRI) or computerised tomography (CT) scanning were randomised to receive either desmoteplase (90 μg/kg) or placebo within three to nine hours of symptom onset.
about desmoteplase
Desmoteplase, a fibrin-dependent plasminogen activator, is a genetically engineered version of a clot-dissolving protein found in the saliva of the vampire bat Desmodus rotundus. It has received fast-track designation from the U.S. Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of acute ischaemic stroke.
about acute ischaemic stroke (AIS)
Stroke is a medical emergency bringing an enormous burden. The annual incidence rate of stroke in the US varies between 150-200 cases per 100,000 people, corresponding to 795,000 cases. For major 5 European countries (France, Germany, Italy, Spain, UK) the incidence rate is estimated at 110-220 cases per 100,000 people a year, resulting in approximately 700,000 cases annually. In Japan, the reported incidence rate is twice as high as that in Europe and the US, i.e. 410 cases per 100,000 people a year, leading to approximately 350,000 cases annually. The overall incidence rate in the less developed countries, traditionally lower than that in the developed countries, has surpassed the latter and is still rising.
Stroke is the third leading cause of disability and the second largest cause of mortality globally.
该人士指出，埃博拉病毒最早出现在1976年的非洲，在过去多年中已有药企开展相关药物的研发，但由于药品研发周期漫长、埃博拉病毒在过去并没有大规模流行导致药品盈利性不够等问题，目前还没有疫苗和抗病毒药物的成品。
此外，对于国内参与研制埃博拉防控药物的制药企业，上述专家认为，国内企业参与埃博拉药物研发已晚于国外企业很多年，同时国内并非埃博拉高发地区，产品上市后是否有应用市场有待观察。
上市公司层面，达安基因和科华生物均公告称，已成功研制出埃博拉病毒核酸检测试剂盒，但均未实现产业化生产。
根据世界卫生组织(WHO)的最新消息，到23日为止，本轮埃博拉疫情已确诊病例共有10141起，造成4922人死亡。其中绝大部分病例集中在西非三国--几内亚、利比里亚、塞拉利昂。
从表面上看FDA批准这么多疗效未知的药物实在有渎职之嫌，但实际情况要复杂得多。癌症依然是致死率很高的恶性疾病，FDA为了让面临死神的癌症病人有最大机会生存开辟了多个快速审批通道。其中一个是如果药物能缩小患者肿瘤或延长无进展生存期则可以快速上市，但生存期疗效厂家应该在上市后做临床实验证实。遗憾的是药物应答和无进展生存期并不是总和生存期一致，而且有时生存期很难证实因为鉴于癌症患者可能只有一线机会生存很多疗效实验允许交叉用药，即对照组的患者如果病情恶化可以转到用药组，这为生存期的确定增加了难度。但是如果没有生存期或生活质量数据的确不应该向病人和支付部门收取高额费用。
需要说明的是患者和消费者组织有时的确需要恶性疾病药物在疗效确证之前上市。前一阵美国科罗拉多州州长John Hickenlooper签署了一项所谓尝试权法案，即允许生命垂危患者在所有已有药物无效时可以使用已完成I期实验但尚未上市的新药。六年前罗氏的抗癌药Avastin通过快速通道上市（三阴性乳腺癌那个适应症）但后来证明没有生存期疗效被FDA撤市，引起患者和消费者组织的大规模抗议。罕见病药物尤其严重，FDA几乎总是在消费者要求加速审批的压力下。所以造成现在这种状况原因是多方面的。
另一个问题是FDA只负责批准药物但无权定价。以前这个问题不突出，但最近新药价格不断飙升而各国政府又纷纷陷入财政危机之中，所以对药品是否物有所值开始严格审查。英国著名的NICE已经拒绝为多个癌症新药支付厂家要求的药价，德国也迫使一些EMA批准的药物从德国市场退出。以后的趋势将是支付部门比药监部门拥有更大权力，得到上市许可只是一小步，得到支付部门的认可才是最关键的。
在研发经费有限的现在支付部门的政策对新药研发有着重要的导向作用，如果没有证据能延长患者寿命或仅延长一两个月寿命的新药都可以卖一年10万美元那么厂家在利益驱使下必然会做出更多这样的药物。比如现在只占肺癌5%的ALK变异亚型药物除了两个上市的还有5、6个在晚期临床。这些后来的同类药物能为患者和社会带来多少价值实在令人怀疑。支持他们做这类产品的动力是高药价和相对低风险。而这个高药价间接鼓励了研发资源的浪费，这些研发经费应该用在更可能为人类造福的其它科研活动中。
这是药物研发人员面临的一个棘手问题，而Skolnick同样面临这个问题。由于担心副作用，一些患者会不依从既定的药方服药，从而降低了临床试验中观察到的药性，有时甚至会隐藏药物的副作用。“如果你打算花费纳税人上亿美元的税款支持一项临床药物安全性实验，至少应该对假设进行检验。”他说。
Skolnick表示，针对这一问题，惯常的做法是请更多的测试者注册，从而抵消依从率低的问题。看到不依从用药带来的研究混乱之后，一些药物研发人员开始寻求其他的解决方式，如从药物追踪技术到鼓励依从度的实验方案设计等。
检验药物不依从现象存在的程度也是一个挑战。Skolnick表示，大多数药物试验都要依赖参与者自行汇报药物服用情况或是监测每个患者在一定周期内服用了多少药片，这些检验结果经常会产生误导。6年前，他担任DOV制药公司研究员期间，曾就一种新型抗抑郁药物进行过调查，发现通过药丸计数检测到的服药依从率为92%，然而通过血液样品检测药物服用情况后，结果仅有70%的受试者达到最低限度的医嘱用药标准，这种现象会显著减小药物在临床试验中的表现。近期，在由国际中枢神经系统临床试验与方法学协会（ISCTM）发起的研讨会上，很多研究人员对此都深有体会。
“与这种现象打交道总是令人很不愉快，因为它会给我们的工作造成挑战。”精神病学家、在马萨诸塞州阿斯利康跨国制药公司从事药物研发工作的Robert Alexander说。他表示，通过近期阿斯利康进行的8项精神病治疗方面的调查，基于对血液中药物含量水平的测试，患者的不依从率普遍达到20%左右。
但Skolnick强调，即便是血液或尿液测试也只能反映药物服用情况的一个侧面，而不是长时间的用药情况记录。为了更加易于了解患者的用药行为，一些研究采用了用药监测系统（MEMS）。这种方式最早可追溯到上世纪80年代，主要通过在药瓶盖上安装一种微型芯片记录瓶子打开与合上的时间。根据2012年对iAdherence数据库95项临床药物试验的评议结果——该项评议汇编了MEMS用药监测历史，研究人员发现在临床试验阶段有20%的患者在服药100天后会完全停止用药，12%的参与者会在一些时候减少服用剂量。
这项研究还肯定了在很多药物研发中观察到的现象：精神病药物实验患者依从率尤其低。斯坦福大学临床药理学家、该研究主要作者之一Terrence Blaschke表示，其部分原因是由于这些药物倾向于带有很多副作用，同时也因为精神病患者通常对尝试新药的热情度更低。
精神病学家、加州神经科学研究所医疗组主要调查人员、ISCTM研讨会共同主席Thomas Shiovitz表示，一些参与实验的患者还存在有意欺骗。Shiovitz注意到有很多患者参与他主持的多个研究项目，于是他在2011年给注册或经过筛选使用他提供的药物的患者以及临近其他试验点的患者建立了一个数据库。
今年早些时候，一名来注册新型精神分裂症研究的患者就出现重复就诊的情况，此人在过去一年里至少访问了7个试验点。他坦言自己是想注册若干个精神分裂症药物实验项目，然后仅选择服用那些可以让他的头脑清醒的药物。而且，他还可以通过参与这些实验项目定期获得津贴。他会向各个试验点报告自己正在按医嘱定期定量用药。
Shiovitz鼓励他的赞助者对这些重复就诊的情况进行预先筛查，他估计这类参与者可能在中枢神经系统药物试验项目中占5%~10%。“当科学家设计研究时，经常不会考虑到的一点就是受试者也是有血有肉的人，他们也会根据个人利益行事，或者是为了钱，或是为了治病。”Shiovitz说，做出良好、干净的数据似乎“不是他们的目标”。
一些调查人员则试图通过追踪服药行动监视患者对药物的依从率，他们在每个药片中嵌入一个微型芯片，当药物被消化时可以向一个可穿戴设备发出无线电信号。Proteus数字健康公司研发的一个设备已获得美国食品药品监督管理局批准，本月开始进行商业化销售。
一旦注册，那些不依从的受试者便不能被简单地排除在随后的实验分析之外，印第安纳波利斯礼来制药厂统计师Craig Mallinckrodt说，他同时是ISCTM药物不依从工作组成员，该工作组计划在2016年就此问题发布白皮书。如果忽视不遵从用药的这部分人，研究同样会产生偏差，因为他们也有可能是对药物产生副作用的那部分人。“最后，你只能猜想如果这些患者遵从用药，可能会造成哪些后果。”Mallinckrodt说。
For scientists testing drugs in clinical trials, nonadherence is “the crazy uncle in the attic that nobody likes to talk about,” according to Phil Skolnick, who is the director of the Division of Pharmacotherapies and Medical Consequences of Drug Abuse at the National Institute on Drug Abuse in Bethesda, Maryland. Most trials depend on self-reporting by the trial participants, reports Kelly Servick in this week’s Science—and sometimes participants lie.
That’s a major problem because low adherence can mask drug benefits, effects, and side effects. “ ‘It's very uncomfortable to grapple with this, because I think it challenges the way we go about our business,’ says psychiatrist Robert Alexander, who works on drug development at AstraZeneca in Cambridge, Massachusetts. He and colleagues there are preparing a paper that reports an average nonadherence rate of roughly 20% across eight recent AstraZeneca psychiatry studies, based on testing drug levels in blood.” One man was found to be enrolled in seven schizophrenia studies. “He admitted that his strategy was to enroll in several schizophrenia trials, but take only the pills that made his head feel clearer.”
“At the end of the day, you can only speculate about what would have happened had the patients adhered,” says Craig Mallinckrodt, a statistician at Eli Lilly in Indianapolis and a member of the International Society for CNS Clinical Trials and Methodology working group on nonadherence. Scientists are working on the problem, going as far as to embed microprocessors in pills; the device sends a wireless signal when ingested.
大学健康网络 (UHN)是多伦多大学最大的附属教学医院，下设4家医院和5个研究所(玛格丽特公主癌症研究中心、多伦多综合研究所、多伦多西区研究所、多伦多康复研究所和加拿大健康科技研究所-TECHNA)，总占地面积81万8386平方尺，拥有员工2400多名，科研经费超过3.33亿加元(2012-13财年)。
此前，百家汇团队已赴加拿大走访了UHN总部，双方进行了深入的交流。今后BSK将与UHN建立长期合作伙伴关系，旨在在中国共同开发UHN在肿瘤治疗、自身免疫疾病用药和医疗器械等领域的新技术。
上图自左至右为百家汇项目管理总监梁绍勤博士、UHN副总裁Paige博士，安大略省省长Kathleen Wynne女士、百家汇商业拓展总监张瑞坤女士
上图左为UHN副总裁Christopher page 博士，上图右为百家汇董事长任晋生
关于百家汇： 南京百家汇科技创业有限公司（百家汇BioSciKin）是生命科学领域的国际化、开放式的创新创业平台，它的诞生开创了依托制药企业、境内外科研机构、全球投资基金，共同孵化培育创新创业企业的创新模式。我们的愿景是：成为中国最具活力的开放式创新药研发平台/创业园区之一。
中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会（RDPAC，下称“外资委员会”）近日正在与监管部门沟通针对跨国药企审批程序方面的事宜。按委员会说法，由于一项针对跨国药企的审批程序的变动，当中国患者想在中国买到一些跨国企业的新药要迟两三年。
国家食品药品监督管理总局（下称“国家药监局”）并未对此做出相关的公开通知，但外资委员表示，变动内容是增加了一轮跨国药企新药研发的审批手续，他们是从会员公司处得到的消息。
一位中国药企的业内资深人士表示，自己的业务圈子里最近也在讨论这一消息，如果变动实施，对跨国药企确实会造成影响。但至今，他并未见过有相关文件出台，还是应以政府文件为准。
一位跨国药企的政府事务工作人员透露，这一审批新方式的提出，也许是政府部门基于用药安全作出的考虑。
中外差异是改革缘由
外资委员会是若干个外资制药企业组成的团体，近日，他们称正在与监管部门沟通针对跨国药企审批程序方面的事宜。
按外资委员会的说法，跨国药企在我国的审批环节也许将被拉长，国家药监局将对其增加一轮新的包括注册和申报等环节在内的审批程序。
这一审批新方式已经有了自己的名字——“三报三批”，即在现有的跨国企业两轮审批程序基础上再加一轮、一共三轮的意思。目前，这一名词正在医药专业社交平台以及医药圈内讨论着。
该负责人称，在实行“三报三批”之前，不算临床试验时间，审评审批通常需要5~6年。在实行“三报三批”之后，依据之前的调研数据，国际多中心的申请需要11~15个月，验证性临床试验审评审批需要32~40个月，上市申请审评审批需要25~33个月。
该外资委员会负责人介绍，“三报三批”要求企业在已取得满足中国注册要求的中国患者数据的前提下，重复按临床申报流程申请批准临床批件，临床批件获得后再按上市申报流程申报上市。
在跨国企业眼中，这种改变导致企业重新递交已被审评过的资料，额外多走一轮2年或更久的临床试验审批程序，“相当于重新排一次队。”
“政府监管部门需要对用药安全负责，其实是个中西方思维差异的问题。”一位大型跨国药企子公司的政府事务工作人员对《第一财经日报》记者匿名表示，此前，我国想与国际在新药上市上接轨，政府做了不少努力，并认可国际多中心临床试验的药品安全性和有效性的鉴定结果。但这期间，遇到了一些中外差异的问题。
上述工作人员介绍，比如，在国外，某款新药在上报时说是“片剂”，但在临床试验中会不断调整，最后出来的成品也许是胶囊等。但在我国，为了药物安全，有相关法规规定不允许在临床试验中做出更改。
“并不是委员会故意刁难政府，也不是政府故意拖慢跨国企业的新药上市速度。”该工作人员称，由于国外一直使用的研发方式跟我国法律相冲，为了把住药物安全的关卡，“三报三批”的提法就这样出现了，“双方还需要进一步沟通。”
跨国企业计划或将大幅调整
“三报三批”的实施影响到的不只是外资新药的上市时期，还将影响普通患者面对的药物技术环境，以及我国的新药研发。
国际多中心临床试验是由药企找全球各地的医院合作，由这些医院里的医学专家与药企共同设计一款药品的临床试验方案，最终结果将上报给参与这一临床试验的所有国家的药监部门。
由于国际多中心临床试验是在全球范围选取样本，往往比在某一国家内选取样本要更全面，所以通过国际多中心临床试验的药品在安全性和有效性上被认为是有保障的，很多参与国际多中心临床试验的国家，便允许药企将这一结果用于在本国申报时的数据，无需再重新做一遍试验。
如果“三报三批”实施，在我国进行的国际多中心临床研究结果在用于我国药品上市注册时，对企业不再有很大作用，在中国开展多年的国际多中心临床研究面临难以为继的局面。
外资委员会的负责人说，这一新方式会削弱跨国药企在中国进一步增加研发投入，在中国开展国际多种临床试验的信心。
“现在这个时间点，我们都特别着急。”该负责人说，现在正是年底各个企业制定下一年计划和做年度总结的时候，如果“三报三批”继续下去，一些企业的运营计划必须进行大幅度调整，尤其是调整负责新产品业务的团队。
调，还是不调，外资委员会负责人说，多家外企正在抉择中。
专家称将影响国内研发
“凡是这个领域的都知道，不同渠道都会传。”一位中国药企的业内资深人士对《第一财经日报》记者表示，他虽然听说“三报三批”的审批新办法，但不知道现在这一变动是处于征求意见阶段还是已经有了定局。
“虽然从表面上看，对国内企业包括制造业和研发机构是好的，但从中长期来看，对中国整个新药创新、新药与国际接轨，都会产生一些不利影响。”该业内人士说。
“对外企来说，影响主要在专利保护期上。”他解释，大部分药企都是在正式研发前就申报专利，专利申报后，一般会经历十几年的研发期，审批结束后就剩下宝贵的十年左右的时间在市场上垄断销售，这段时间需要回收此前的巨额研发资金，压力一般比较大。而倘若中国实行“三报三批”，意味着这些药再晚几年才能进入中国市场，等真正进来后，本就所剩不多的专利期又被缩短了。
目前，是跨国药企专利药到期的集中阶段。专利到期后，企业的该款药品一般会受到大量药厂的仿制药冲击，而此时企业的应对方式之一就是再推出其他新药上市。
“从中长期来看，对中国整个新药创新、新药与国际接轨，都会产生一些负面影响。”他说，客观来说，国内的临床试验一直都不够规范，自从中国也开始认可国际临床多中心试验后，大量的国际项目在中国的研发中心开展，我国的新药研发技术和审评体系都得到了训练。
“三报三批”的实施将意味着很多外企会放弃在中国做国际临床多中心试验。该业内人士认为，目前中国在药物创新上跟国际的差距还很大，不应该放弃这样一个学习国际先进水平的机会。
当被问及是否听说过“三报三批”的审批新方式时，北京市食品药品监督管理局的相关负责人表示，外资企业审批政策变动事项政策的制定部门为国家药监局，目前北京局未接到相应文件。
截至发稿，国家药监局尚未对此事作出回应。
下图为大智慧医药组根据国家食药监总局公开信息整理的10月27日重要新药受理信息，按注册类型排序，供参考。
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