药群论坛
标题: 2014-12-15国际信息大杂烩 [打印本页]
作者: xiaoxiao 时间: 2014-12-15 07:22 PM
标题: 2014-12-15国际信息大杂烩
2014年美国血液病学会年会的赢家和输家 发布日期：2014-12-15 来源：新康界 作者：行云
到目前为止，美国肿瘤学会年会已经成为全球最重要的年会，只要在年会上公布的临床数据就具有推动股票的潜力，但是今年12月8日召开的美国血液病学会年会让制药界感到非常值得参加此次年会。
会议与股票
没有什么能比最近开展的基金募集活动更能展示此次年会所带来的热情-例如 Kite制药、Juno治疗和Bellicum全部从T-细胞治疗的疯狂中获益。Agios制药公司在此次年会上公布的数据虽然值得商榷，但是仍募集到了2.2亿美元，但是此次年会上最大的赢家是蓝鸟生物，该公司的股价盈利高达116%。
为了印证上述观点，EPVantage对与美国血液病学会年会相关公司的股票在11月5日会议公布摘要之后和本次会议官方的最后一天12月9日的股价进行了比较，并出具了这份报告。报告中股票排序是按照股价变化的百分率排列。
蓝鸟生物股价的暴涨主要是由于贝塔-地中海贫血症临床数据的推动，虽然仅有四名患者的报告支撑了该公司已经攻克了基因治疗长期以来的传输和副作用的难题。现在该公司的身价已经达到了24亿美元，这是肯定的，目前存在的只是抓住机会获得更多投资的时间问题。
另外一家公司是第二家在此次年会上公布数据的公司Acceleron；该公司同样公布了贝塔-地中海贫血症临床数据，特别是针对与该疾病相关的贫血症状。Acceleron和塞尔基因共同承担这一项目，塞尔基因也是此次年会大市值公司中的赢家之一，该公司在此次年会上借助于多个联盟几乎无所不在，并公布了来那度胺(Lenalidomide、Revlimid)和泊马度胺（Pomalidomide、Pomalyst）的数据。
尽管公布了第二例与AG-221相关的死亡病例，Agios制药仍然该祝贺其重度IDH2突变阳性恶性肿瘤的I期临床试验数据。该公司的股价上涨了35%，且通过和塞尔基因的合作获得了2000万美元，据公布第二次又获得了1.75亿美元；而就在昨天宣布将增加至2.2亿美元。
除了这些成就之外，此次美国血液病学会年会最大的故事是涉及到T-细胞操纵的治疗，特别是嵌合抗原受体治疗方法。
Kite已经与6月成功在纳斯达克上市，该公司利用此次参加年会的机会宣布了1.5亿美元的第二轮融资。现在融资的进展已经超过了预期，融资金额不但进一步上升，而且在本周就已经达到了1.89亿美元。Juno和Bellicum在此次年会一结束就公布了各自的首次发行计划，将分别融资1.75亿美元和1.15亿美元。
Juno的上市将成为今年最大的生物技术事件之一，并显示出了业界对于嵌合抗原受体治疗方法的热情如何高涨。在这种情况下夸大研发界受挫，就显得有点格格不入了，尤其是在一些领先者的数据如此壮观的情况下。
事实上，对于Kite的短期兴趣也正在上升。首次发行背后的嵌合抗原受体治疗方法远未明确，安全性和生产成本仍然需要密切观察。Juno的特殊问题是该公司的管理团队：三名高管都来自于此前的细胞治疗公司Dendreon，最近该公司迫于债务已经宣布破产。
Bellicum专注于所谓的“自杀开关”，有些人认为这种技术需要消除嵌合抗原受体治疗方法的安全性隐忧；Juno在临床前研究采用了类似的方法。Juno的首次发行是值得非常注意的，由于其学术合作伙伴获利异常大，其中FredHutchinson中心获得3.75亿美元，纪念斯隆-凯特琳中心获得1.5亿美元，虽然这些都是在股价相对高的时候诱发的。
三名失败者
当只有三家与美国血液病学会年会相关公司的股价下降时，因此可以说这次会议是成功的年会。
MEI制药未能通过公布的pracinostat治疗急性髓样白血病II期临床试验数据的海报激发市场，而生物技术公司SeattleGenetics确实公布了抗体偶联药物Adcetris(brentuximabvedotin)治疗霍奇金氏淋巴瘤的Aethera临床试验的阳性数据，但是除了只有无进展生存期这一指标之外，缺乏整体生存益处的数据，而无进展生存期的差异有容易被控制，因此吓坏了投资者。
此外，这些公司可能是收到了某些来自程序性死亡1抗体Keytruda(pembrolizumab)和Opdivo(nivolumab)阳性数据参照的影响，这些药物通过9p24.1基因突变为应用检查点抑制剂提供了理由。
与此同时，Epizyme的DOT1样蛋白抑制剂EPZ-5676只产生了一例额外的完全缓解，在此前1月份报告的2例基础上，虽然该公司的首席执行官RobertGould向EPVantage强调，34名白血病患者中已经有8例出现了其他方面的改善。该药的给药剂量已经上升至90mg每平方米，但没有产生明显的益处，因此54mg每平方米的给药剂量将继续扩大。
与去年形成对比的Pharmacyclics今年在此次年会上表现不错，围绕其“一个药物的研发管线”依鲁替尼 (Ibrutinib、Imbruvica)报告了大量的研究成果从而支撑应用的扩大。在接受EPVantage公司DarrinBeaupre采访时，Pharmacyclics公司临床医学副总裁强调，未来将开展检查点抑制剂和下一代Bruton酪氨酸激酶的联合用药研究。
Venetoclax 威胁
但是，艾伯维和罗氏合作研发的venetoclax是一个威胁。剂量调整看起来已经消除了肿瘤溶解综合征的担心，且在此次年会上公布的venetoclax和美罗华(利妥昔单抗、Rituxan)联合用于慢性淋巴细胞白血病的报告中给人留下印象最深刻的一件事情就是，5名产生应答的患者中未有一人停止接受治疗，生命延长达到了14个月。
TG治疗也举办了多场报告会，其中就包括了无肝脏毒性的依鲁替尼、ublituximab和TG-1202组成的三联复方制剂的新进展。除了肿瘤之外，罗氏还通过ACE910获得了成功，这是其用于血友病的双特异性VIIIa因子-模拟抗体。在此次年会上公布了该药物的第一例高剂量人体试验，并显示了没有任何出血的疗效。
杰隆公司38%的涨幅是由于和强生公司签约的结果，但是该公司在此次年会上作了端粒酶抑制剂药物imetelstat报告后使得该公司股票本周出现下降。Sunesis从一个较低的基数上升，是受到此次年会特有的举动，强调其虽然vosaroxin的Valor研究失败，但是在后期数据挖掘方面取得了突破。
与此同时，Isis报告的数据显示，其反义寡核苷酸抗凝药物FXI-ASO在最高剂量时优于依诺肝素。这一数据不仅与Isis相关，而且对包括Dicerna和Alnylam在内的RNA公司相关，这些公司的股票跟着上升，其方式类似与Uniqure和Avalanche生物技术的股价攀上了蓝鸟生物的数据。
值得指出的是，这种由纳斯达克生物技术指数制造的引人注目的盈利，摆脱了自从10月以来的波澜不惊，预示着生物技术股市已经渡过了最差的阶段。只要好的数据出现，大型制药公司继续购买，即使看起来不能完全缓解，但是市场将奖励相关的股票。
到目前为止，纳斯达克生物技术指数已经上涨了36%。不但美国肿瘤学会年会夏季的沉默没有实现，而且此次美国血液病学会年会给投资者们提供了第二次穿靴子的良机。
作者: xiaoxiao 时间: 2014-12-15 07:23 PM
新型SGLT2抑制剂类糖尿病药物2014年回顾
今年有两款新型钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂上市，这给了医师们更多的选择，这类药物一直被宣称不仅有降糖效果，而且还有减肥及降压作用。
今年有两款新型钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂上市，这给了医师们更多的选择，这类药物一直被宣称不仅有降糖效果，而且还有减肥及降压作用。1月份，在经过一系列受挫之后，FDA批准达格列净(Farxiga)，然后8月份又批准Empagliflozin (Jardiance)。这些药物与卡格列净同属SGLT2抑制剂药物，后者已于2013年上市。
更多证据已表明，SGLT2类药物可以改善HbA1c，同时又可以帮助患者减肥及降低血压，这些证据中包括一个对55项研究的荟萃分析，该分析在9月份从维也那举行的欧洲糖尿病研究学会会议上进行了报道。
SGLT2抑制剂研发背景
在回顾2014年SGLT2抑制剂进展之前，先了解一些历史背景。肾脏每天要滤过160-180mg葡萄糖，几乎所有这些葡萄糖被重吸收后将重新回到血液循环中。SGLT2是参与这一过程的主要转动蛋白。
在《药物设计、开发和治疗》发表的一篇2014年综述中，德国Diabeteszentrum Bad Lauterberg的医学博士Nauck指出，SGLT2抑制剂源于根皮苷，这是果树根皮自然产生的一种葡萄糖苷。
由于口服利用度较差及存在潜在全身性反应，所以天然化合物不适合临床开发，Nauck如此写道。但制药公司继续寻求不太可能被肠道破坏并有SGLT2选择性的衍生物。O-葡萄糖苷的开发被中止，如Sergliflozin和T-1095，但C-葡萄糖苷似乎有作用，从而导致了目前的SGLT2抑制剂家族。
Nauck指出，SGLT2抑制剂仅能阻止30%-50%的葡萄糖滤过负荷，或每天滤过的大约180mg葡萄糖中的50-80mg。这是由于在SGLT2抑制剂被分解时SGLT1对葡萄糖的重吸收超时。这使得开发可以抑制更大比例葡萄糖滤过并进一步降低HbA1c水平的其它制剂成为可能。
截至目前的数据
在2014年欧洲糖尿病研究学会会议上，希腊塞萨洛尼基亚里士多德大学的医学博士、哲学博士Tsapas与同行更新了一项2013年荟萃分析，共对55项比较SGLT2抑制剂与安慰剂的研究进行了分析。
他们发现，这类药物与安慰剂相比，提供了更好的降HbA1c、更大的体重减轻及更大程度的血压降低效果。但这些收益似乎也是有代价的，包括增加的低血糖风险以及众所周的副作用，如尿路感染生殖道感染。
将这些最新制剂与二甲双胍进行对比的6项试验也显示有类似的HbA1c降低，更大程度的体重减轻及更大限度的血压降低，同时伴随着更多的低血糖趋势，但这一项在统计学上不明显。
当Tsapas与同行比较在美国获批的这三款药物时，卡格列净提供了最好的HbA1c水平降低，他们报道称。但在Nauck的综述文章中，他指出这三款药物之间尚未做过一对一的临床试验。
“目前，没有证据表明一款SGLT2抑制剂比更一款SGLT2抑制剂更好，” Nauck写道。“当开展一对一的对照研究时，单个SGLT2抑制剂之间的任何差异会得到证明，但目前没有报道正在进行这样的研究。”
复方药物获得批准
今年还上市了由SGLT2抑制剂与二甲双胍组成的复方药物。卡格列净与二甲双胍的复方药物(Invokamet)于8月份获FDA批准，随后达格列净与二甲双胍的复方药物(Xigduo)于10月份获得批准。目前尚不清楚这些药物的单独使用或合并使用究竟哪种方案适合个体患者，但临床医师指出，这些药物减轻体重的作用可能使它们更具优势。
“SGLT2抑制剂的特性第一次使三药复方成为可能，如二甲双胍、DPP-4抑制剂和SGLT2抑制剂，这样可以有预期的减肥净效果及避免低血糖发作，” Nauck在综述中写道。“这种复方在欧洲可能特别有吸引力的，目前三药口服复方降低糖药在欧洲尚未流行，大概是由于复方中至少有一种成分引入了不受欢迎的副作用，如体重增加或低血糖。”
SGLT2抑制剂单药治疗的地位
SGLT2抑制剂被批准作为单一疗法使用，这表示该类药物的单药治疗已得到验证。在五月份的美国内分泌医师协会会议上，杨森制药医学博士Canovatchel报告的试验结果称，卡格列净作为单一治疗药物用于疾病通过节食及锻炼不能进行控制的2型糖尿病患者有效。
在一项3期研究中，使用卡格列净两种剂量中任何一种剂量的患者与使用安慰剂的患者相比，其HbA1c水平有明显更大程度的降低，他们报道称。
加州拉荷亚史奎普斯纪念医院的医学博士Einhorn未参与这项研究，他在会议期间表示该研究结果非常有前景。“降低葡萄糖的量与我们现有任何单一口服制剂一样好，” Einhorn于5月份称。“当你有一款药物不引起低血糖、可以让你减轻体重并易于口服使用时，那将是非常令人鼓舞的。”
但北卡罗来纳大学的医学博士Kirkman表示，它们可能更常作为二线药物使用。“虽然FDA批准的适应症仅作为单药治疗，但我怀疑有更多的一线使用，”她如是称。“我倾向于将它们添加到其它口服制剂或胰岛素中使用。”
在欧洲糖尿病研究学会记者招待会上，当Tsapas与其它小组成员被问及临床医师是否会支持SGLT2抑制剂作为二甲双胍失败后的主要辅助药物时，他们强调，2型糖尿病的治疗应该高度个体化，选择最好的药物用于每一位特殊患者。
副作用
当SGLT2抑制剂被评价批准时，主要的担忧是与泌尿生殖道感染相关的副作用。Tsapas的研究及其它研究显示了这些症状的预期发生率，专家们表示，这些副作用尚不是这类药物使用的主要并发症。
其他人则担心体积损耗、低血压及骨折，但尚未有研究发现这些并发症的主要迹象，Nauck在其评论中写道。虽然SGLT2抑制剂通过降低高血糖、体重及血压对心血管风险因素有有利影响，但Nauck指出，血脂的变化已经引起了一些担忧，“有关主要心血管结局如中风、心脏病发作及其它血管并发症的信息目前比较有限。”
有关心血管终点的几项大型、长期研究正在进行中，未来2-6年会提供数据，Nauck补充称。这些研究包括用于达格列净的DECLARE-TIMI58研究（预期2019年结束），用于卡格列净的CANVAS研究(2018)及EMPA-REG OUTCOME研究(2015)。
SGLT2抑制剂抑制剂2014年纪实：
11月份
另一款在研的SGLT2抑制剂Remogliflozin etabonate似乎对糖尿病有效。
10月份
达格列净与二甲双胍的复方药物Xigduo XR获得批准。
9月份
SGLT2抑制剂显示能很好地控制HbA1c，同时提供减轻体重、降低血压额外收益。
8月份
file:///C:/Users/leadtop/AppData/Roaming/360se6/Application/User%20Data/temp/2245cacc-b245-46fe-b426-f788a88626a7.HR.jpg勃林格殷格翰的Empagliflozin (Jardiance) 获得FDA批准。
FDA批准强生糖尿病复方药Invokamet（卡格列净/二甲双胍）。
5月份
Invokana单药治疗对控制2型糖尿病有良好前景。
1月份
SGLT2抑制剂可能增加内生葡萄糖的产生。
FDA批准达格列净。
作者: xiaoxiao 时间: 2014-12-15 07:23 PM
诺华银屑病药物Cosentyx在中后期研究中优于强生Stelara 发布日期：2014-12-15 来源：reuters
诺华公司于12月12日表示，其治疗银屑病的实验性药物Cosentyx在清除粗糙皮肤斑块的试验中，优于强生公司的Stelara，另外在一项直接比较试验中还优于安进的Embrel。
诺华公司于12月12日表示，其治疗银屑病的实验性药物Cosentyx在清除粗糙皮肤斑块的试验中，优于强生公司的Stelara。
3b期试验后期阶段涉及了679例中度至重度银屑病的患者，结果发现服用Cosentyx患者在治疗16周后能够清除或几乎完全清除皮肤斑块。
在次要终点试验中，患者在服药四周后，疾病的严重程度降低至少75%。
银屑病是一种令人厌恶的难看的皮肤病，已知会导致瘙痒和脱屑，大约125万人有这种皮肤病。
去年的研究结果得出的数据表明，Cosentyx（也被称为secukinumab）在一项直接比较试验中优于安进的Embrel。
最新的一类治疗斑块状银屑病的药物靶向炎症诱发的蛋白质白细胞介素17（IL-17），预计Cosentyx将成为这类药物的第一个新药。
欧洲监管机构在上个月批准了该药物，同时美国食品和药物管理局的一个顾问小组一致推荐使用该药物。
其他正在研究这类新药的制药公司包括礼来，阿斯利康和安进公司。
http://www.reuters.com/article/2014/12/12/us-novartis-psoriasis-idUSKBN0JQ0HW20141212
作者: xiaoxiao 时间: 2014-12-15 07:25 PM
浮米每周文献快讯：2014年12月（三） 作者：浮米网 来源：浮米网 2014-12-14
1. Discovery of N-(2,4-Di-tert-butyl-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide (VX-770, Ivacaftor), a Potent and Orally Bioavailable CFTR Potentiator
J. Med. Chem., 2014, 57 (23), pp 9776–9795
DOI: 10.1021/jm5012808
公司/组织：Vertex Pharmaceuticals
候选药物化学结构式/活性：
靶点/作用机制：囊胞性纤维症跨膜电导调节蛋白增效剂
摘要原文：
Quinolinone-3-carboxamide 1, a novel CFTR potentiator, was discovered using high-throughput screening in NIH-3T3 cells expressing the F508del-CFTR mutation. Extensive medicinal chemistry and iterative structure–activity relationship (SAR) studies to evaluate potency, selectivity, and pharmacokinetic properties resulted in the identification of N-(2,4-di-tert-butyl-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide (VX-770, 48, ivacaftor), an investigational drug candidate approved by the FDA for the treatment of CF patients 6 years of age and older carrying the G551D mutation.
备注：
囊胞性纤维症CF是由于特定跨膜电导调节蛋白（CFTR）缺陷或不足导致的。CFTR是由PKA调节的阴离子通道。
2. Lead Optimization and Modulation of hERG Activity in a Series of Aminooxazoline Xanthene β-Site Amyloid Precursor Protein Cleaving Enzyme (BACE1) Inhibitors
公司/组织：Amgen
候选药物化学结构式/活性：
靶点/作用机制：β位淀粉样前蛋白裂解酶(BACE1)抑制剂
摘要原文：
The optimization of a series of aminooxazoline xanthene inhibitors of β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1 (BACE1) is described. An early lead compound showed robust Aβ lowering activity in a rat pharmacodynamic model, but advancement was precluded by a low therapeutic window to QTc prolongation in cardiovascular models consistent with in vitro activity on the hERG ion channel. While the introduction of polar groups was effective in reducing hERG binding affinity, this came at the expense of higher than desired Pgp-mediated efflux. A balance of low Pgp efflux and hERG activity was achieved by lowering the polar surface area of the P3 substituent while retaining polarity in the P2′ side chain. The introduction of a fluorine in position 4 of the xanthene ring improved BACE1 potency (5–10-fold). The combination of these optimized fragments resulted in identification of compound 40, which showed robust Aβ reduction in a rat pharmacodynamic model (78% Aβ reduction in CSF at 10 mg/kg po) and also showed acceptable cardiovascular safety in vivo.
备注：
与阿尔兹海默症相关。
3. Inhibitors of β-Site Amyloid Precursor Protein Cleaving Enzyme (BACE1): Identification of (S)-7-(2-Fluoropyridin-3-yl)-3-((3-methyloxetan-3-yl)ethynyl)-5′H-spiro[chromeno[2,3-b]pyridine-5,4′-oxazol]-2′-amine (AMG-8718)
J. Med. Chem., 2014, 57 (23), pp 9811–9831
DOI: 10.1021/jm5012676
公司/组织：Amgen
候选药物化学结构式/活性：
靶点/作用机制：β位淀粉样前蛋白裂解酶(BACE1)抑制剂
摘要原文：
We have previously shown that the aminooxazoline xanthene scaffold can generate potent and orally efficacious BACE1 inhibitors although certain of these compounds exhibited potential hERG liabilities. In this article, we describe 4-aza substitution on the xanthene core as a means to increase BACE1 potency while reducing hERG binding affinity. Further optimization of the P3 and P2′ side chains resulted in the identification of 42 (AMG-8718), a compound with a balanced profile of BACE1 potency, hERG binding affinity, and Pgp recognition. This compound produced robust and sustained reductions of CSF and brain Aβ levels in a rat pharmacodynamic model and exhibited significantly reduced potential for QTc elongation in a cardiovascular safety model.
备注：
4. Discovery of 2-(Cyclopentylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-one Derivatives as a New Series of Potent Phosphodiesterase 7 Inhibitors
J. Med. Chem., 2014, 57 (23), pp 9844–9854
DOI: 10.1021/jm5008215
公司/组织：Kaken Pharmaceutical Co.
候选药物化学结构式/活性：
靶点/作用机制：磷酸二酯酶7(PDE7)抑制剂
摘要原文：
The discovery of a new series of potent phosphodiesterase 7 (PDE7) inhibitors is described. Novel thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-one hit compounds were identified from our chemical library. Preliminary modifications of the hit compounds were performed, resulting in the discovery of a fragment-sized compound (10) with highly improved ligand efficiency. Compound design was guided by structure–activity relationships and computational modeling. The 6-substituted derivatives of the thienopyrimidinone showed diminished activity and enzyme selectivity. However, synthesis of the 7-substituted derivatives resulted in the discovery of 28e, a desirable lead compound that selectively inhibits PDE7 with single-digit nanomolar potency while displaying potent cellular efficacy.
备注：
PDE7被认为是多种疾病的可能靶点，包括白血病、中枢神经系统紊乱和导气管疾病。
一些PDE7抑制剂：
5. Phenylimidazoles as Potent and Selective Inhibitors of Coagulation Factor XIa with in Vivo Antithrombotic Activity
J. Med. Chem., 2014, 57 (23), pp 9915–9932
DOI: 10.1021/jm5010607
公司/组织：BMS
候选药物化学结构式/活性：
靶点/作用机制：凝血因子Xia抑制剂
摘要原文：
Novel inhibitors of FXIa containing an (S)-2-phenyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)ethanamine core have been optimized to provide compound 16b, a potent, reversible inhibitor of FXIa (Ki = 0.3 nM) having in vivo antithrombotic efficacy in the rabbit AV-shunt thrombosis model (ID50 = 0.6 mg/kg + 1 mg kg–1 h–1). Initial analog selection was informed by molecular modeling using compounds 11a and 11h overlaid onto the X-ray crystal structure of tetrahydroquinoline 3 complexed to FXIa. Further optimization was achieved by specific modifications derived from careful analysis of the X-ray crystal structure of the FXIa/11h complex. Compound 16b was well tolerated and enabled extensive pharmacologic evaluation of the FXIa mechanism up to the ID90 for thrombus inhibition.
备注：
抑制FXIa能有效抑制血栓的形成同时不会显著影响出血能力。
6. Discovery of Potent KIFC1 Inhibitors Using a Method of Integrated High-Throughput Synthesis and Screening
J. Med. Chem., 2014, 57 (23), pp 9958–9970
DOI: 10.1021/jm501179r
公司/组织：阿斯利康
候选药物化学结构式/活性：
靶点/作用机制：KIFC1抑制剂
摘要原文：
KIFC1 (HSET), a member of the kinesin-14 family of motor proteins, plays an essential role in centrosomal bundling in cancer cells, but its function is not required for normal diploid cell division. To explore the potential of KIFC1 as a therapeutic target for human cancers, a series of potent KIFC1 inhibitors featuring a phenylalanine scaffold was developed from hits identified through high-throughput screening (HTS). Optimization of the initial hits combined both design–synthesis–test cycles and an integrated high-throughput synthesis and biochemical screening method. An important aspect of this integrated method was the utilization of DMSO stock solutions of compounds registered in the corporate compound collection as synthetic reactants. Using this method, over 1500 compounds selected for structural diversity were quickly assembled in assay-ready 384-well plates and were directly tested after the necessary dilutions. Our efforts led to the discovery of a potent KIFC1 inhibitor, AZ82, which demonstrated the desired centrosome declustering mode of action in cell studies.
备注：
驱动蛋白抑制剂被认为是有价值的抗癌药，因为它们与纺锤体形成相关，可阻碍有丝分裂。
7. 8-Tetrahydropyran-2-yl Chromans: Highly Selective Beta-Site Amyloid Precursor Protein Cleaving Enzyme 1 (BACE1) Inhibitors
J. Med. Chem., 2014, 57 (23), pp 10112–10129
DOI: 10.1021/jm5015132
公司/组织：Genentech
候选药物化学结构式/活性：
靶点/作用机制：BACE1抑制剂
摘要原文：
A series of 2,3,4,4a,10,10a-hexahydropyrano[3,2-b]chromene analogs was developed that demonstrated high selectivity (>2000-fold) for BACE1 vs Cathepsin D (CatD). Three different Asp-binding moieties were examined: spirocyclic acyl guanidines, aminooxazolines, and aminothiazolines in order to modulate potency, selectivity, efflux, and permeability. Guided by structure based design, changes to P2′ and P3 moieties were explored. A conformationally restricted P2′ methyl group provided inhibitors with excellent cell potency (37–137 nM) and selectivity (435 to >2000-fold) for BACE1 vs CatD. These efforts lead to compound 59, which demonstrated a 69% reduction in rat CSF Aβ1–40 at 60 mg/kg (PO).
备注：
8. Discovery of BI 207524, an Indole Diamide NS5B Thumb Pocket 1 Inhibitor with Improved Potency for the Potential Treatment of Chronic Hepatitis C Virus Infection
J. Med. Chem., 2014, 57 (23), pp 10130–10143
DOI: 10.1021/jm501532z
公司/组织：Boehringer Ingelheim
候选药物化学结构式/活性：
靶点/作用机制：NS5B抑制剂
摘要原文：
The development of interferon-free regimens for the treatment of chronic HCV infection constitutes a preferred option that is expected in the future to provide patients with improved efficacy, better tolerability, and reduced risk for emergence of drug-resistant virus. We have pursued non-nucleoside NS5B polymerase allosteric inhibitors as combination partners with other direct acting antivirals (DAAs) having a complementary mechanism of action. Herein, we describe the discovery of a potent follow-up compound (BI 207524, 27) to the first thumb pocket 1 NS5B inhibitor to demonstrate antiviral activity in genotype 1 HCV infected patients, BILB 1941 (1). Cell-based replicon potency was significantly improved through electronic modulation of the pKa of the carboxylic acid function of the lead molecule. Subsequent ADME-PK optimization lead to 27, a predicted low clearance compound in man. The preclinical profile of inhibitor 27 is discussed, as well as the identification of a genotoxic metabolite that led to the discontinuation of the development of this compound.
备注：
首个对人类具有抗菌活性的拇指口袋1NS5B抑制剂结构如下：
9. Discovery of Selective and Noncovalent Diaminopyrimidine-Based Inhibitors of Epidermal Growth Factor Receptor Containing the T790M Resistance Mutation
J. Med. Chem., 2014, 57 (23), pp 10176–10191
DOI: 10.1021/jm501578n
公司/组织：Genentech Inc.
候选药物化学结构式/活性：
靶点/作用机制：EGFR T790M耐药性突变株抑制剂
摘要原文：
Activating mutations within the epidermal growth factor receptor (EGFR) kinase domain, commonly L858R or deletions within exon 19, increase EGFR-driven cell proliferation and survival and are correlated with impressive responses to the EGFR inhibitors erlotinib and gefitinib in nonsmall cell lung cancer patients. Approximately 60% of acquired resistance to these agents is driven by a single secondary mutation within the EGFR kinase domain, specifically substitution of the gatekeeper residue threonine-790 with methionine (T790M). Due to dose-limiting toxicities associated with inhibition of wild-type EGFR (wtEGFR), we sought inhibitors of T790M-containing EGFR mutants with selectivity over wtEGFR. We describe the evolution of HTS hits derived from Jak2/Tyk2 inhibitors into selective EGFR inhibitors. X-ray crystal structures revealed two distinct binding modes and enabled the design of a selective series of novel diaminopyrimidine-based inhibitors with good potency against T790M-containing mutants of EGFR, high selectivity over wtEGFR, broad kinase selectivity, and desirable physicochemical properties.
备注：
作者: xiaoxiao 时间: 2014-12-15 07:27 PM
2013-2023年结直肠癌药物市场分析报告 作者：浮米网 来源：浮米网 2014-12-15
结直肠癌是胃肠道中常见的恶性肿瘤，早期症状不明显，随着癌肿的增大而表现排便习惯改变、便血、腹泻、腹泻与便秘交替、局部腹痛等症状，晚期则出现贫血、体重减轻等全身症状。其发病率和病死率在消化系统恶性肿瘤中仅次于胃癌、食管癌和原发性肝癌。中国在世界上属于低发地区，但其发生率在不少地区有程度不等的增加趋势。本文分析了2013-2023年结直肠癌药物市场情况，概述见表1。
表1. 2013-2023年结直肠癌药物市场概述
1. 未来10年结直肠癌药物市场缓慢增长专家估计2013年结直肠癌药物在美国，欧洲5国（法国，德国，意大利，西班牙和英国），日本和中国的市场销售额为50.2亿美元，美国作为最大的结直肠癌药品市场销售额22.3亿（45%），其后5个欧洲地区销售额17.1（34%），日本和中国市场占比最小，分别为8.17亿(16%)和2.59亿(5%)。
截至至2023年，预测这八个地区结直肠癌药物市场销售额增至81.1亿元，年复合增长率4.9%。特别提出，预计中国结直肠癌药物市场将快速增长，至2023年销售额为10.5亿，年复合增长率为15.1%。此外，至2023年虽然所有地区市场均有增长，但美国和日本的市场占比分别减至40%和13%，5个欧洲地区维持在34%。
图1 结直肠癌药物销售额地区分布
1.1 结直肠癌市场增长的主要动力
由于人口老龄化加剧，结直肠癌发病率增加，预测在上述8个地区自2013年至2023年结直肠癌发病年增长率3.4%，中国城市地区2023年发生结直肠癌432,000例，成为增长最快的区域，而2013年发病仅有253,000例，年增长率7.0%。结直肠癌发病率增加，致使中国结直肠癌处方药物增加，推动中国市场继而全球市场的增长。
高价的一线治疗方案的辅助或维持治疗药物上市将增加晚期结直肠癌市场。预计Bayer/Onyx的Stivarga (regorafenib)扩大适应症作为晚期结肠癌肝转移切除术后一线治疗的辅助治疗药物，将在八个地区快速增长。此外，2019年AG的 MGN1703将在5个欧洲地区上市作为一线治疗后的维持治疗药物。
高价的非一线治疗药物上市。包括Eli Lilly’的Cyramza (ramucirumab)和Boehringer Ingelheim的nintedanib，它们可能替换便宜的普通的化疗方案或者与其联合用药方案。至2023年，四个处于研究中的非一线晚期结直肠癌治疗药物可能上市，这些药物将使患者接受高价的专利的三线或四线药物。
1.2结直肠癌市场的增长的主要阻力
缺乏治疗可切除的高危结直肠癌辅助或新辅助药物的研发，能够提高可切除的结直肠癌患者治愈率的药物需求量大，但尚未得到满足，该类药物有着巨大的市场潜力，由于缺乏此类高价药物，预测在未来十年可切除的高危结直肠癌治疗药物仍将是仿制药或者相对便宜的辅助或新辅助化疗药物。
作为结直肠癌市场的领先药物，Avastin (bevacizumab)将于2019年专利到期，预计其市场将被bevacizumab生物仿制药瓜分，至2023年，bevacizumab生物仿制药的市场预计约为5亿，占bevacizumab药物总销售额的15%。Avastin降价，生物仿制药销售增长将对未来6-10年结直肠癌药物市场销售产生不利影响。
日益增长的成本意识将限制结直肠癌在研药物的定价，由于在主要药品市场中医疗保险严格的支付要求，制药公司在决定药品价格政策时需要考虑到不断变化的医保报销策略。预测日益缩紧的医疗支付政策和医保制度改革将对在研的治疗药物上市后医保支付产生不利影响。
2. 罗氏的Avastin仍将在抗血管生成药物市场保持领先地位Roche的抗血管生成药物Avastin多年来一直是结直肠癌专利药物的最畅销药物，随后其扩大适应症作为二线治疗药物获批后，Avastin在未来十年仍将保持市场领先地位。但是这类药物的竞争将日益激烈，尤其是Sanofi/Regeneron的Zaltrap 和Eli Lilly的在研药物Cyramza (ramucirumab)，作为二线治疗药物获批后将瓜分这一块市场。不过后两个药物需要努力克服肿瘤医生对于Avastin的习惯性选择。
专家预测阶段抗血管生成药物将集中于抗-Ang2抑制剂，此类药物中，罗氏的抗-VEGF/Ang2双靶点抑制单抗vanucizumab(RO5520985； RG7221)最引人注目，罗氏目前正在进行vanucizumab和Avastin的头对头的随机临床二期实验，如若成功，预计vanucizumab将成为罗氏克服Avastin市场被其生物仿制药瓜分的关键策略。Sanofi/Regeneron 和AstraZeneca目前都在进行抗- Ang2药物的初始研究，但罗氏仍将处于此类药物市场的领先地位，且在未来十年中保持其在结直肠癌的市场统治地位。
图2 各制药公司已上市和在研药物的差异分析
3. 迫切需要能够提高早期可切除结直肠癌患者治愈率的辅助或者新辅助治疗药物专家称目前迫切需要增加高危II 和 III期结直肠癌患者治愈率的有效治疗药物，但目前无此类药物在研，专家认为未来十年这类药物的需求仍无法得到满足，化疗方案如FOLFOX仍将占据主导地位。在受人瞩目的Avastin 和Erbitux辅助治疗结直肠癌研究失败后，研发人员对于此类药物的研究将更为谨慎，但却蕴含着巨大的市场商机。
4. 生物标记技术和免疫检测点抑制剂极有可能占领未来结直肠癌药物市场目前CRC领域的重要专家们对治疗结直肠癌BRAF 和KRAS基因突变阳性患者取得的一些初级的创新性的成就以及免疫监测点抑制剂如抗-PD1/PDL1药物充满热情，预计靶向的生物标记技术将成为未来十年或者更久以后结直肠癌药物研究的发展方向。目前BRAF突变阳性结直肠癌诊断率低且对治疗药物的大量需求未满足，Roche和 GlaxoSmithKline/Novartis正在研究BRAF和 MEK抑制剂以及已上市的EGFR抑制剂的联合用药方案，GSK/Novartis 和 AstraZeneca正在研究MEK, PI3K/AKT和mTOR抑制剂联合治疗KRAS突变阳性的患者。
此外，对于免疫疗法敏感的黑色素瘤，非小细胞肺癌，肾癌的相关研究较多，预计抗-PD1/PDL1免疫药物将集中在发病率高，商业价值高的结直肠癌。Bristol-Myers Squibb (BMS), Merck, Roche, 和AstraZeneca正在进行其抗-PD1/PDL1药物治疗结直肠癌的早期的临床研究，如果此创新策略能够成功，Big Pharma未来十年将集中进行更深入的后期临床研究。由于免疫疗法对癌细胞转移的患者效果长久持续，最终可能将对转移性的结直肠癌治疗方案产生革命性的改变。
5. Stivarga扩大适应症以及MGN1703 上市对结直肠癌药物市场影响巨大专家预测Stivarga 和 MGN-1703未来十年内将被批准作为晚期结直肠癌一线治疗药物，Stivarga扩大适应症作为晚期结肠癌切除肝转移的一线治疗辅助药物，或者与化疗药物联合使用。晚期结直肠癌一线治疗的患者发生可切除的肝转移较多，Stivarga扩大适应症用于此类患者市场销售将大幅增长，从2013年2.2亿增至2023年16.9亿，年增长率23%，从而促进全球结直肠癌药物市场增长。MGN1703在5个欧洲地区上市作为一线治疗后的维持治疗药物，将促进市场增长。专家预测MGN1703作为一线治疗药物定价将较高，在2023年销售额达到2.5亿。
图3 目前结直肠癌在研药物的竞争性分析
作者: 朵朵7 时间: 2014-12-15 09:06 PM
好强大的资料，辛苦辛苦
| 欢迎光临 药群论坛 (http://www.yaoqun.net/) |
Powered by Discuz! X3.2 |
