默沙东在2014年12月初打算对Cubist pharmaceuticals制药公司进行的收购已经确定，这个收购将会带领默沙东进入新型抗生素开发领域，与其他企业一起共同抵制超级细菌。这个收购预示着大型制药企业又将重新回到抗生素的研发队伍中。从20世纪70年代，人类第一次明白抗生素滥用会带来细菌耐药性的问题开始，药企对于抗生素的研发就不再有什么热情，药企的研发更多倾向于那些可以频繁使用但仍然不会失效的药物。
抗生素的耐药性不断地给人类健康制造着巨大风险，美国流行病学控制中心统计，美国每年约有200万人受到耐药细菌的感染，其中有2.3万名患者最终死亡。耐药细菌的感染可以在任何场合下发生，但是这些年在医院的感染病例数不断增加，这些患者最终很可能死于耐药细菌感染或者由于细菌感染而引起的并发症。细菌不断进化是一个自然规律，但抗生素的滥用使得细菌的进化变得更加迅速。耐药细菌的出现同时也增加了患者的治疗成本，延长了患者的住院时间，从而给健康系统带来了很大的耐受压力。据估计，美国每年健康系统为耐药细菌感染患者的支出高达210亿~340亿美元。而英国首相大卫·卡梅伦的报告估算，到2050年每年将有1000万名患者因为耐药细菌感染死亡，每年全球为耐药细菌治疗的支出将高达100万亿美元。
欧美鼓励政策层出不穷 美国感染疾病协会的数据显示，1983年～1987年，美国FDA在该国市场共批准了16只抗生素，但是2008年～2012年这5年间却只批准了2只抗生素。研发费用的上涨、监管门槛的提高、投资缺少回报，以及抗生素临床试验的实施困难，包括很难找到药物适应症对应范围内的受试者，也很难说服投资者将资金投入抗生素研发领域。耐药以及多药耐药的超级细菌越来越多，特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，所以新型抗生素的研发变得十分迫切。
最新的一个用于促进抗生素研发的法案是2012年美国出台的《抗生素研发激励法案(Us generating antibiotics incentives (gain) act)》。在这个法案下，一个公司成功开发的抗生素，只要是针对符合条件的病原体，包括革兰阴性假单胞菌、鲍曼不动杆菌、克雷白杆菌和大肠杆菌，就将获得5年的市场独占权和FDA的新药优先审批。该法案建立了一个以病原体为目标的抗菌药物发展途径。2012年，欧盟也出台了一项措施，出资2.24亿欧元联合制药企业以及科研单位一同助力抗生素研发，以对抗超级细菌。进一步的措施也开始实行，2013年，美国出台了一个抗生素未来发展法案(Development to advance patient treatment)，根据该法案，新型抗生素临床试验的病人数量可以比普通药物适当减少。在2014年9月，奥巴马签署了一个行政命令，创建一个工作组，其目标是在2015年2月提交一份详细的计划，用以帮助防止耐药细菌的传播，并在2020年前加速抗生素的研发。
新作用机理：抑制DNA螺旋酶 根据化学结构，抗生素的主要类别是β-内酰胺类、大环内酯类、四环素类、氨基糖苷类和氟喹诺酮类。最早被开发出来的抗生素是β-内酰胺类，包括盘尼西林、阿莫西林和头孢菌素类，主要是通过抑制细菌细胞壁的合成来对付革兰氏阳性菌。大环内酯类抗生素，包括红霉素，艾伯维的biaxin(克拉)和辉瑞的希舒美(阿奇霉素)，也都能有效的抗革兰氏阳性菌，通过抑制细菌蛋白质合成来防止细菌生长。四环素是一组从链霉产生的广谱抗生素，能有效对抗革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌，抑制细菌蛋白质合成，这类抗生素主要包括四环素和辉瑞公司的vibramycin(强力霉素)。氨基糖苷类，包括庆大霉素和妥布霉素，也源自链霉菌，作用也是抑制细菌蛋白质的合成，用于革兰氏阴性菌感染。
传统抗生素作用机理多为抑制细菌蛋白质合成，而最新的抗生素种类氟喹诺酮类药物则是通过抑制细菌的DNA螺旋酶，从而阻止致病菌复制的。这类药物发现于20世纪60年代，包括Daiichi Sankyo公司的可乐必妥(左氧氟沙星)和赛诺菲的floxin(氧氟沙星)，目前已有较成熟的使用经验。
来看一下美国批准的两个新型抗生素，2011年5月批准的卡比斯特公司和安斯泰来联合开发的Dificid(fidaxomicin)，用于梭状芽胞杆菌相关性腹泻，还有2012年12月强生公司的sirturo(bedaquiline)，用于耐多药肺结核病的感染。第一个在《抗生素研发刺激法案》下研制出来的抗生素是阿特维斯公司开发的作用于细菌肽聚糖的Dalvance(dalbavance)，2014年5月获批，用于革兰氏阳性菌感染，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起的急性细菌性皮炎和皮肤组织感染(ABSSSI)的治疗。紧随其后的是2014年6月美国批准的卡比斯特公司(Cubist Pharmaceuticals)研发的第二个广谱抗生素——恶唑烷酮类抗生素sivextro(tedizolid)和2014年8月批准的medicines公司的脂糖肽类抗生素orbactiv(奥利万星)，两种药都被批准用于治疗革兰氏阳性菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起的急性细菌性皮炎和皮肤组织感染(ABSSSI)。
CAZ-104与Zerbaxa表现优异 阿斯利康和森林制药实验室联合开发的CAZ-104，是第三代头孢菌素头孢他啶与β-内酰胺酶抑制剂avibactam钠的组合，在2014年9月接受美国FDA的审查，用于治疗耐药革兰阴性细菌病原体造成的复杂性尿路感染(cUTI)和复杂性腹腔内感染(cIAI)，并被FDA的抗感染类药物咨询委员会推荐批准。在2014年12月进行的II期临床试验结果评估上，CAZ-104加甲硝唑治疗的cIAI患者，有效应答率是91.2%，接受美罗培南的标准治疗的是93.4%。在参加II期临床试验的cUTI患者中，CAZ-104的有效率是70.4%，而(亚胺培南+cilastin)组的有效率是71.4%。
Zerbaxa(CXA-201)是头孢菌素ceftolozane硫酸盐(CXA-101)和β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦(tazotactam)的静脉用药组合，研发药企卡比斯特于2014年4月同时向美国和欧盟药品管理机构提出审批申请，将用于cUTI和cIAI的治疗。在cUTI患者参与的III期临床试验中，Zerbaxa达到了临床非劣性的要求，在用药5~9天后，Zerbaxa的治愈率为98.1%，左氧氟沙星的治愈率是82.6%。两个关键性III期临床试验，Zerbaxa都达到了主要非劣效性的终点。美罗培南和临床治愈率开始治疗的，cIAI患者治疗后26至30天的治愈率，使用美罗培南为95.8%，使用Zerbaxa为88.5%。2014年圣诞前夕，Zerbaxa获得美国FDA的批准。业界预测，Zerbaxa将在2023年达到11.5亿美元的销售峰值。
抗击耐药菌须全球总动员 越来越多耐药细菌出现，并且针对这些细菌缺乏有效的治疗手段，这严重影响了人类对抗感染性疾病的能力，并且给人类健康埋下了巨大的隐患，也导致由细菌引发的疾病数量、死亡率和医疗保健成本的不断增加。全球所有的医疗卫生相关机构都应该为此采取行动，包括政策制定者、制药工业的参与者、医疗服务的提供者还有患者本身，都应当参与到抵抗耐药细菌中来，减少耐药细菌的传播，促进新型抗生素的研发。政府方面可以通过减少税收促进研发，从而间接减少医疗支出，并且采取一系列的监管改革、简化审批流程以及有利的价格改革等措施，来促进新型抗生素和治疗靶向的开发，这对于全人类共同抵御耐药细菌是至关重要的。
■作者/Sam Lam
■翻译/施樱子
■来源/汤森路透