粉红丝带轻舞飞扬乳腺癌治疗新药再接再厉 - 药群论坛

1998年获FDA批准，商品名为“赫赛汀”（Herceptin），是罗氏用于治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌药物，是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，可选择性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)的细胞外部位，从而阻断癌细胞的生长，并且还可以刺激身体自身的免疫细胞去摧毁癌细胞。曲妥珠单抗的全球销售额2002年达10.07亿瑞士法郎。2011年正式在我国上市，并命名商品名为“赫赛汀”。

1998年卡培他滨（Capecitabine）：

卡培他滨(Capecitabine)是一种可以在体内转变成5-FU的抗代谢氟嘧啶脱氧核苷氨基甲酸酯类药物，由罗氏公司研制，能够抑制细胞分裂和干扰RNA和蛋白质（protein）合成。适用于紫杉醇和包括有蒽环类抗生素化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗。主要用于晚期原发性或转移性乳腺癌，直肠癌、结肠癌和胃癌的治疗。
1998年获FDA批准，商品名为Xeloda，适用于紫杉醇和包括有蒽环类抗生素化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌，有效率分别为20%、36%，并可用于结直肠癌、胃癌等治疗。卡培他滨的全球销售额2007年达11.51亿瑞士法郎。2010年正式在我国上市，并命名商品名为“希罗达”

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，广泛存在于细胞内，已被证实为肿瘤治疗的一个可靠靶点。mTOR抑制剂依维莫司(RAD001)的临床前研究显示其可逆转内分泌治疗耐药，近期一些临床研究结果也显示了依维莫司联合来曲唑、他莫昔芬或依西美坦均改善了ER阳性乳腺癌患者的疗效，使得依维莫司成为芳香化酶抑制剂（AI）治疗耐药患者的一个选择。

2011年欧洲多学科癌症研讨会上美国学者baselga报告了BOLERO-2的研究结果，该研究为双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，用于比较依维莫司联合依西美坦与依西美坦单独用于ER阳性、Her-2阴性既往曾接受来曲唑或阿那曲唑非甾体类内分泌治疗的绝经后晚期乳腺癌患者。724例绝经后晚期乳腺癌患者按2:1的比例随机分为依西美坦联合依维莫司治疗组或联合安慰剂治疗组。中期数据显示联合组的中位PFS显著长于安慰剂组，联合组的缓解率和临床获益率亦更高。一项在乳腺癌新辅助治疗领域的Ⅱ期临床研究结果显示依维莫司联合来曲唑组临床有效率高于来曲唑单药组。

紫杉醇于1967年由美国科学家从太平洋红豆杉中提取发现，1992年12月， Taxol®通过了美国FDA的批准，成为晚期卵巢癌的治疗药物，随后又批准用于治疗乳腺癌。今天，紫杉醇已经被成功地广泛应用于乳腺癌、肺癌、卵巢癌、卡波氏肉瘤在内的多种恶性肿瘤的治疗。紫杉醇高度不溶于水，常需要聚氧乙烯蓖麻油或聚山梨酯80及乙醇作为助溶剂，而助溶剂常常引起超敏反应和严重的外周神经病变，故需要激素和抗组胺药预处理。新的紫杉类药物白蛋白结合型紫杉醇是利用独特的纳米技术使疏水性药物与白蛋白结合，无需使用有毒溶剂，它是一种不含聚氧乙烯蓖麻油的紫杉醇和白蛋白的混悬液，利用了白蛋白天然的独特转运机制(gp60-窖蛋白-SPARC)，使紫杉醇更多分布于肿瘤组织，达到更高的肿瘤细胞内浓度。

大部分[url=]乳腺癌[/url]都是雌激素依赖性肿瘤，雌激素与其受体（ER）结合后，通过一系列改变，最终促进细胞增殖。氟维司群（芙仕得）是一种新型雌激素受体(ER)拮抗剂，它的作用是下调雌激素受体，并且没有激动效应，它被描述为药理学上的纯抗雌激素药物。氟维司群与内源性17b－雌二醇（E2）竞争雌激素受体(ER)，它具有新的作用方式，抑制ER二聚体形成、核转运和转录活性，使人乳腺癌细胞的ER迅速减少。由于氟维司群没有部分雌激素受体激动作用，故可降低子宫内膜的副反应。目前该药已经在我国用于治疗绝经后妇女激素受体阳性的晚期乳腺癌。氟维司群用法简单，每月一次的注射剂型更使患者免除每日服药的不便，亦有助于提高长期治疗的依从性。

2007年，芙仕得(氟维司群)在美国上市，批准用于治疗激素受体阳性转移性乳腺癌。2010年芙仕得正式在我国上市，并命名商品名为“芙仕得”。

我国一项晚期乳腺癌的多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床试验比较了氟维司群和芳香化酶抑制剂阿那曲唑对曾接受抗激素治疗失败的中国女性晚期乳腺癌患者的疗效和安全性。研究结果表明氟维司群250 mg和阿那曲唑对曾接受内分泌治疗进展或复发的中国绝经后晚期乳腺癌妇女具有相似的疗效和很好的耐受性。

拉帕替尼是作用于细胞内的HER1、HER2双靶点酪氨酸激酶抑制剂类药物。研究表明拉帕替尼与曲妥珠单抗作用机制不同，曲妥珠单抗通过抑制PI3K/Akt信号通路诱导肿瘤细胞凋亡，而拉帕替尼通过RAS/MAPK通路影响细胞增殖。

拉帕替尼克服曲妥珠单抗耐药的相关机制研究很多，如Nahta等研究提出拉帕替尼通过抑制曲妥珠单抗耐药细胞IGF-IR信号通路，从而诱导耐药细胞凋亡。Scaltriti研究表明曲妥珠单抗耐药细胞伴随p95HER2表达增高，应用拉帕替尼后可以抑制p95HER2磷酸化，降低下游AKT和MAPK磷酸化，从而抑制耐药细胞生长。O'Brien等研究表明给予曲妥珠单抗耐药细胞继续曲妥珠单抗治疗，AKT磷酸化水平无变化，而拉帕替尼治疗可以通过降低AKT磷酸化水平起效。Scaltriti研究进一步表明拉帕替尼用于HER2与p95HER2共表达乳腺癌患者取得了临床获益。目前该药物在HER2阳性乳腺癌治疗领域的研究正在进行时，特别是在HER2阳性脑转移的乳腺癌患者的相关研究获得了可喜的数据。

拉帕替尼（lapatinib）由葛兰素史克研发生产，FDA于2007年3月经优先审批程序批准上市，该药在欧洲以商品名Tyverb销售，在美国以商品名Tykerb销售，2013年拉帕替尼正式在我国上市，并命名商品名为“泰立沙”。

　　帕妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，商品名为“Perjeta”，是由基因泰克于2012年推出的一种通过生物技术方法生产的人源化单克隆抗体。通过静脉给药，并被认为作用于与曲妥珠单抗不同的靶点，从而使得HER-2阳性乳腺癌细胞的生长和生存进一步降低。该药还能阻断其他的HER家族成员，包括EGFR、HER3和HER4，据称可补充曲妥珠单抗的HER2抑制作用。基于帕妥珠单抗与曲妥珠单抗的临床评估试验的结果，双重HER2阻断可使中位无进展生存期从标准化疗对照组的12.4个月增至标准化疗联合帕妥珠单抗组的18.5个月。这相当于中位无进展生存期延长6.1个月、疾病进展或死亡的风险降低38%，具有统计学意义。美国食品药品管理局(FDA)2012年6月8日批准帕妥珠单抗作为一线[url=]治疗[/url]HER2阳性转移性[url=]乳腺癌[/url]女性患者。

2013年 KADCYLA：

罗氏的子公司基因泰克于2013年2月推出的曲妥珠单抗的抗体偶联药物。Kadcyla输送药物至癌部位缩小肿瘤，减慢疾病进展和延长生存。研究显示，用Kadcyla治疗患者中位无进展生存时间为9.6个月，与之比较，用拉帕替尼加卡培他滨这个数字为6.4个月。Kadcyla组中位总生存为30.9个月，拉帕替尼加卡培他滨组则为25.1个月。对于Kadcyla的效果没有争议，这款药物在临床试验中与目前许可的合并用药相比，可以使HER2阳性乳腺癌妇女的生命额外延长5.8个月。Kadcyla是一款抗体药物偶联物(ADC)，它将罗氏自己的单克隆抗体曲妥珠单抗（赫赛汀）与ImmunoGen的DM1结合在一起，DM1是一种细胞毒载荷，旨在提升其杀死肿瘤细胞的能力。

但这款药物也是自2011年以来被NICE连续拒绝的第八款用于晚期乳腺癌的治疗药物。罗氏产品总经理Dallas称：“就晚期乳腺癌来说，NICE对Kadcyla的拒绝很简单地证明它们目前的体系不完善，不适用，需要进行彻底的改革。Kadcyla连接技术的开发花费了30年时间，这款药物本身的研发也花了逾15年的时间，

1997 年罗氏首次合成了针对 VEGF的抗体—贝伐珠单抗（商品名安维汀），2004年贝伐珠单抗作为首个抗血管生成制剂被FDA批准用于治疗转移性结肠癌；随后又被批准用于晚期非小细胞[url=]肺癌[/url]、进展或转移性肾细胞癌等。贝伐珠单抗是一种重组的人源化单克隆抗体，可抑制内皮细胞增殖和新生血管的形成。

2007年发表于《新英格兰医学杂志》的E2100研究奠定了贝伐珠单抗联合化疗一线治转移性乳腺癌的重要基础，该研究表明紫杉醇联合贝伐珠单抗可使转移性乳腺癌患者无进展生存期延长接近1倍。2008年2月，FDA通过快速审批通道批准了贝伐珠单抗联合紫杉醇用于转移性Her-2阴性乳腺癌患者的一线治疗。2008年公布的AVADO研究更加稳固了贝伐珠单抗联合紫杉类的循证医学证据，其不但观察贝伐珠单抗联合多西他赛的疗效和安全性，还探讨了不同剂量贝伐珠单抗的作用。该研究结果显示对于Her-2阴性转移性乳腺癌患者，低剂量、高剂量贝伐珠单抗联合多西他赛的无进展生存期均较对照组显著延长。RIBBON-1 及RIBBON-2研究的亚组分析显示贝伐珠单抗的加入显著提高了化疗的疗效，无进展生存期均有统计学显著差异。然而，尽管这四项研究中的贝伐珠单抗联合化疗组较单纯化疗组PFS均显著延长，但是在总生存上前者并没显著优势。美国食品药品管理局（FDA）于2010年12月16日宣布由于没有证据表明贝伐珠单抗治疗乳腺癌的安全性和有效性，遂建议从该药物说明书中去删除乳腺癌这一适应症。

贝伐珠单抗在乳腺癌治疗中的研究说明并非所有乳腺癌患者都能从贝伐珠单抗治疗中获益，只有一部分人能因此提高疗效，而另外一部分则只会增加并发症引起的风险。

索拉非尼（商品名多吉美）是一种口服多激酶抑制剂，具有广谱的抗肿瘤活性，可同时作用于涉及肿瘤增生的Raf/MEK/ERK通路和酪氨酸激酶受体，其中Raf/MEK/ERK通路能够调节肿瘤细胞的增生，酪氨酸激酶受体包括血管内皮生长因子受体（VEGFR2）和血小板源性生长因子β受体（PDGFR-R）。2005年12月FDA批准该药用于晚期肾细胞癌。2007年11月FDA批准用于不可切除的肝细胞癌。一项多中心的索拉非尼治疗转移性乳腺癌的II期开放研究，纳入对象为至少有一次化疗并且失败的患者，54例可评价疗效的患者中1例达到PR（部分缓解），20例疗效为SD（稳定）。一项ⅡB期随机双盲对照研究证明索拉非尼联合紫杉醇一线治疗转移性乳腺癌优于紫杉醇联合安慰剂。另一项研究评价了卡培他滨联合索拉非尼或卡培他滨联合安慰剂治疗转移性乳腺癌的疗效，PFS显示联合组优于安慰剂组。目前该药单以及联合其他药物在乳腺癌治疗的相关临床研究正在如火如涂的进行中。

但是可惜的是2014年7月，拜耳与安进子公司Onyx试图为其癌症药物索拉非尼（多吉美）增加乳腺癌新适应症的努力遭到失败。一项名为RESILIENCE的3期试验结果显示，索拉非尼与卡培他滨合并用药与卡培他滨加安慰剂相比，不能改善晚期乳腺癌患者的无进展生存期(PFS)。

明日之星

诺拉替尼由新锐生物技术公司Puma是一种口服的不可逆的表皮生长因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对HER-1、HER-2和HER-4的细胞内酪氨酸激酶区都有抑制作用。诺拉替尼能减弱表皮生长因子受体家族中HER-1、HER-2和HER-4自身磷酸化作用，消减下游的信号，并能控制其依赖性细胞链的生长。临床前研究数据显示，无论单药治疗还是与化疗药联合治疗，诺拉替尼对于HER-2阳性乳腺癌患者都具有抗癌活性。诺拉替尼和曲妥珠单抗的作用机制不同，因此，对于曲妥珠单抗治疗失败的患者，诺拉替尼单药或联合曲妥珠单抗均可能有效。诺拉替尼是继拉帕替尼之后针对HER-2和HER-1多靶点的小分子TKI，其与拉帕替尼不同之处是不可逆的结合抑制。目前该药物在乳腺癌治疗领域的研究还在继续进行中。

2014年4月，Puma公布了neratinib一项II期研究（I-SPY 2）的积极数据，表明neratinib用于HER2阳性乳腺癌时，疗效优于罗氏赫赛汀。2014年7月，该公司宣布乳腺癌药物neratinib关键III期临床研究（ExteNET）顶线结果，数据表明，在用于治疗早期HER2阳性乳腺癌时，neratinib疗效超越罗氏重磅药物赫赛汀（Herceptin）

2014年12月，Puma表示公司原计划于2015年上半年向FDA提交neratinib上市申请。但经过与FDA会晤，Puma被告知需要同时提交临床前致癌性研究数据以及关键临床数据用于支持neratinib的新药申请。Puma表示，为满足FDA的这一要求，公司计划将neratinib监管计划推迟至2016年第一季度。

palbociclib

Palbociclib经历了漫长且曲折的发展道路。Parke-Davis公司研究人员于1995年启动了该项目，目前这家药企已不复存在。该化合物能阻断驱动细胞循环的关键酶。不断累积的科学证据显示，它在治疗乳腺癌方面颇具潜力。但辉瑞却将这种独特的药物束之高阁近10年。

辉瑞（Pfizer）2014年8月18日宣布，已向FDA提交其突破性乳腺癌药物palbociclib的新药申请（NDA），寻求批准palbociclib联合曲唑（letrozole）用于既往未接受过系统治疗以控制晚期病情的绝经后女性雌激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）局部晚期或转移性乳腺癌的治疗。此前，FDA已于2013年4月授予palbociclib突破性疗法，用于ER+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗，该突破性疗法的授予，是基于II期PALOMA-1的中期分析数据。

从各制药巨头产品延续性来分析，由于葛兰素史克产品线的销售中，肿瘤药的销售只占到总销售额的5%左右，而且其肿瘤类的重点产品主攻治疗化疗或放疗引起的呕吐等，因此在乳腺癌治疗药物领域，与其他制药巨头相比还略显单薄。2007年推出的拉帕替尼原来锁定的目标药物是赫赛汀，但从几年的运作来看没有达到预期目标。而在此领域，产品线布局最好的是罗氏，在手握超级重磅药物赫赛汀的同时，又开发出抗体偶联药物Kadcyla(ADO-TRASTUZUMAB EMTANSINE)，并同时拥有处于急速上升期的帕妥珠单抗，未来接棒已进入专利到期倒计时的赫赛汀市场已经初现端倪，因而继续保持其在HER2阳性乳腺癌市场中的霸主地位易如反掌。而辉瑞虽然不曾拥有象赫赛汀这样的超级重磅，但是其正在进行III期临床的CDK4/6抑制剂palbociclib被众多分析师看好，前途光明。

随着全球抗肿瘤药物市场急速增长，国内抗肿瘤药市场随即跟上，在巨大市场的吸引下，国内医药企业纷纷加强自己在抗肿瘤药物产品的梯队建设，努力成为强者中的更强者，抗乳腺癌药物作为抗癌药物中的重要一环，各企业当然不会掉以轻心。

而在分子靶向治疗药物方面，国内企业起步稍晚，市场仅有罗氏的注射用曲妥珠单抗在售，且其后续的帕妥珠单抗也已向CFDA提出了进口申请。

乳腺癌治疗过程中，分子靶向药物治疗、化疗、内分泌治疗科学合理的选择让复发转移患者赢得更长的生存、更好的生活质量。目前一些新的分子靶向药物的临床研究带来了令人鼓舞的结果，特别是在针对Her-2阳性的乳腺癌在继曲妥珠单抗治疗后有了更多的成效，但这些药物的大样本临床研究还在继续中，我们期待更加深入开展相关分子靶标的研究，让乳腺癌患者选择更有效和更适合的治疗，进一步提高生活质量。