按语：恶性血液肿瘤疾病的临床试验要获得成功，就必须理解迅速发展的治疗模式，因为治疗模式越来越细致入微、复杂和具有患者特定性。开发血液肿瘤治疗药物的申请者必须充分考虑不同肿瘤的试验原则，选择合适的研究方案。
血液肿瘤与实体瘤的临床研究有着根本的不同。因发病率低，血液肿瘤临床试验患者招募比较困难。因此，研究人员应该评估血液肿瘤学研究的可行性，如果缺乏现成可使用的设计，应提供修改或替代办法，进而保证患者招募成功。
要做到这一点，首先需要了解研究中特定血液肿瘤的病理学、临床表现和目前的治疗指南，以选择最适当的试验设计。申请者和合作伙伴必须考虑这些癌症的试验终点、重要参数的选择和确定，以及患者的遴选和参与细节。
准确定义疾病
血液肿瘤临床研究需要熟悉和了解相关的术语。这个定义过程也是申请者、审评人员或合作伙伴的学习过程。
例如，肺肿瘤（肺癌）有各种亚型，如果传播到身体的其他部位，就是所谓的转移性肺癌。与此相反，骨髓可以根据发生的起始位置分为几种不同类型的癌症，其中许多有其亚型，有一些会改变和发展成新的癌症。
定义白血病其他分类系统，可以根据其发展速度而定（慢性或急性），或者根据患病的白血细胞类型（通常是淋巴或骨髓细胞）。比如非霍奇金淋巴瘤（NHL），是一大群淋巴细胞癌，分为侵略性（快速增长）和惰性（生长缓慢），来源于B细胞或T细胞。判断NHL具有挑战性，因为其有许多亚型，并且确定亚型还有不同方法。WHO制定的系统，则以细胞形态、细胞遗传学和表面蛋白受体进行评估。
最近，临床试验设计最显著的发展，就是个体化药物中需要确定患者特异性的生物标志物应用，以筛选合适的患者参加研究。例如，招募急性骨髓性白血病（AML）患者，纳入FLT3内部串联重复（ITD）突变阳性的标准，患者群由此减少到仅有25％de novo的急性骨髓性白血病患者。
了解治疗现状
申请者必须了解竞争性的血液肿瘤治疗药物现状，包括目前的治疗指南和临床实践。申请者必须了解如何评估基础疾病研究性治疗药物的效果，而不仅仅是患者的症状，这样才能与目前治疗药物比较出疗效和安全性。使用错综复杂的终点进行复杂评估的评价方法可能涉及白细胞、嗜中性粒细胞、成髓细胞、中幼粒细胞计数等。
此外，理解研究性治疗药物是至关重要的。随着越来越多的治疗药物是新型药物，如抗体-药物偶联物或突变选择性抑制剂，潜在的临床试验机构可能对这些新的治疗方法没有经验。在进行临床试验之前，通过现场工作人员的培训可以解决这方面的知识差距。针对特定研究的培训往往不只是关于药物，还包括复杂和敏感的实验室样品的处理和利用，以及有针对性的终点，如生物标志物的检测。
确定研究终点
实体瘤和血液肿瘤的临床试验的研究终点不同。大多数实体瘤癌症试验依托于实体瘤的疗效评价标准（RECIST)来定义一个参与者治疗后的改善/反应，恶化/进展或稳定。与此相反，基于血液肿瘤的性质需要治疗药物试验依赖于不同检测方法，以确定治疗相关的变化和疾病进展，这导致试验设计、实施和评估更加复杂。
总生存期（OS）仍然是评估癌症治疗效果的金标准，而无进展生存期（PFS）是晚期癌症最常用的替代终点。目前使用的其他总生存期替代终点包括无病或无事件生存率，应答率或客观缓解率和进展时间。
许多血液系统肿瘤试验使用更小型的单臂设计，通常排除使用时间、事件终点，以更可靠地解释治疗效果，并确定总生存期。因此，这些试验需检测无事件生存率、缓解率、缓解持续时间，以及生物活性的实验室检测。血液肿瘤试验中主要的分子反应终点并不少见，但需要决定用什么技术方法来衡量。例如，慢性髓性白血病（CML）试验中，聚合酶链式反应（PCR）测定法可以评估分子反应。
血液肿瘤试验还充分利用技术的发展，尤其是影像，以提供更大的特异性。例如，2011年提交给FDA生物制品许可申请（BLA）的淋巴瘤药物brentuximab vedotin，使用了FDG-PET（18F-氟正电子发射断层扫描）扫描进行治疗反应评估。
血液肿瘤多属于罕见疾病，因此临床专家和治疗中心有限，临床试验具有更高的要求和挑战性。疾病的术语、分类和试验终点/反应评估是非常复杂的，甚至可以随着时间的推移而发生变化，设计试验有必要建立这一领域的知识库。此外，适应症（如急性与慢性白血病）发展存在潜在的差异，临床试验设计协议时应考虑到招募患者参与的意向。
不过，从近年来新药获批的速度来看，尽管血液肿瘤治疗领域存在临床试验的潜在挑战，但未来还是光明的。
（来源/《应用临床试验在线》；原文标题/Overcoming Hematological oncology Clinical Trial Challenges；李勇发起人兼负责人）
8 v1 f F, p9 Y- U/ xAerie制药一家专注于研发和商业化治疗青光眼和其他眼部疾病的创新药物的制药公司，宣布将比预计时间提早公布药物Rhopressa纳入400位患者的临床三期试验(或称Rocket 1)的结果数据，Rhopressa每日给药一次，三重作用降低青光眼或眼内高压患者的眼内压(IOP)。
Rocket 1和紧接着的第二个三期临床试验(或称Rocket 2)将检验用药三个月后的临床效果，这些临床试验的主要终点是证明Rhopressa降低眼压的作用不劣于timolol。Timolol是在降低眼压的临床试验中应用最广泛的对照药物。
此外，Aerie公司总裁Vicente Anido博士表示由于Rocket 1研究比预计时间的提早完成，因此公司决定提前公布Rhopressa的三期临床试验结果数据。此前公司原计划于2015年中期公布Rocket 1和Rocket 2两项临床研究的数据，现在预计Rocket 1研究结果将于2015年第二季度公布，而Rocket 2研究结果仍按原计划2015年中期公布。
目前公司正在进行Rhopressa进一步的三期临床试验和新药申请，打算通过公司内部的销售力量在北美和一些可能的欧洲地区上市，同时在日本和部分欧洲市场寻求商业合作伙伴，Aerie公司全权拥有其所有候选药物，目前尚无上市许可，产品的组成化合物及适应症的专利保护将维持至2030年。
Rhopressa的三重作用机制
Rhopressa是三重作用降低青光眼患者眼内压的每日只需给药一次的创新滴眼剂，专门作用于小梁网，眼内主要液体的流失以及病变组织。临床前研究表明Rhopressa还可降低巩膜浅层静脉压，在健康受试者中约占一半的眼压。
此外，Rhopressa提供一个额外的机制通过减少眼内液体的产生来降低眼压。在生物化学角度，Rhopressa抑制Rho激酶和去甲肾上腺素转运体。
在2013年5月成功完成的2b期临床试验中，Rhopressa表现出强效的降低眼内压作用，第28天和第14天分别平均降低5.7 和6.2 mmHg，此外，不论入组前患者眼内压的基线水平，Rhopressa都可降低患者的眼内压。
这使Rhopressa有别于目前已上市的降低眼内压药物如占领市场的前列腺素和β-受体阻滞药，已有文献表明这些已上市的药物当眼内压的基线水平高时，其效果更强，但当基线降低时慢慢失去作用。
这对治疗绝大部分轻度或中度青光眼，眼内压经诊断低于26 mmHg的患者十分重要。2014年5月完成的RoclatanTM2 b期临床试验结果与2013年5月完成的2a期临床试验结果类似，此外研究表明与常用的前列腺素药物latanoprost联合使用时有协同作用。
0 N& _# \4 p( C' k! x! jSarepta一家致力于研发创新RNA疗法的生物制药公司近期公布其治疗杜氏肌营养不良（DMD）药物eteplirsen的开放性延伸IIb期临床试验（Study 202）168周的研究数据。
经过三年多的治疗，168周的6分钟步行测试（6MWT）结果显示所有患者可持续步行，但是自144周后步行距离逐渐缩短。此外肺功能检查显示呼吸肌功能持续且稳定。根据之前报道，202研究48周时通过肌肉活检发现抗肌萎缩蛋白增加表明研究已经达到其主要终点。
调整治疗意向试验组的6位患者接受esheteplirsen30和50 mg/kg 168周后6分钟步行距离与基线相比减少76.7米，大约19.5%，与安慰剂/延迟治疗组(n=4)相比，患者6MWT获益65.4米(p=0.017)，差异具有统计学意义。
安慰剂/延迟治疗组试验前24周接受安慰剂，25周后接受esheteplirsen治疗，36周时6MWT与基线相比大幅减少68.4米，36周到168周重新产生抗肌萎缩蛋白6MWT仅减少73米。这些结果都是基于连续两天内6MWT的最好成绩。
国家儿童医院的基因治疗和肌肉萎缩中心主任，202研究的主要研究员Jerry Mendell医学博士表示接受eteplirsen长时间治疗的患者相关身体机能更加稳定，步行距离下降幅度更小。目前来看三年多临床试验的效果数据令人备受鼓舞，安全性结果同时令人惊喜，eteplirsen治疗168周内，尚未发现与其相关的临床上有意义的不良反应。
治疗意向人群(n=12)进行168周的治疗后呼吸机功能相比于基线平均最大吸气压(MIP)增加11.1%，平均最大呼气压(MEP)增加14.7%。经体重校正后的最大吸气压从基线的91.7%下降至168周的89.5%，经年龄校正后的最大呼气压从基线的79.3%下降至168周的74.3%。此外，肺活量平均增加11.6%，经身高和年龄校正过的肺活量到168周平均维持在90%以上，从基线的101.3%到168周的91.9%.
进行性肌营养不良家长项目(PPMD)为专注杜氏肌营养不良治疗的非营利组织，其基金创始人和CEO Pat Furlong表示该项目的风险-收益研究数据显示父母在延缓杜氏肌营养不良病程的最重要因素。
在临床实践中，持续的步行和保持呼吸机功能对杜氏肌营养不良患者非常有益，应时刻注意，此次研究中患者接受eteplirsen治疗前患病平均时间超过9年，因缺少抗肌萎缩蛋白病变已经发生。
Sarepta公司宣布去年此168周试验结果是FDA要求的进行新药申请的众多研究数据之一，
公司预计2015年中期提交申请的计划没有改变，且会根据FDA的讨论结果继续进行相关的研究。
Sarepta公司总裁兼首席执行官Chris Garabedian表示虽然患者接受治疗168周后步行距离仍然有所下降，但是经过长期治疗患者步行能力的维持效果依然令人振奋。
公司期待与FDA分享此次试验结果，预计今后根据与FDA的讨论会继续进行相关的研究。公司正在积极进行eteplirsen和多个其他治疗杜氏肌营养不良的外显子跳跃候选药物的进一步研究，今年下半年公司将进行靶点45和53外显子的治疗杜氏肌营养不良的外显子跳跃药物的安慰剂对照实验。
6分钟步行测试：治疗168周结果
受试者在试验开始时，第12，24，48周接受肌肉活检时同时连续两天内进行两次6MWT，第120，144，168也进行两次6MWT测试，其他时间点只进行一次6MWT测试。前期的主要研究分析包括在医院测试的最大步行距离，其他分析6MWT为第一天平均的最小距离。这些额外的6MWT研究进一步证明了主要研究的分析结果。
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