【讨论】春节放假药厂公用系统停用的问题-转载 - 药群论坛

一、问题的提出：! A; V2 o: B7 X5 d
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春节马上放长假了，车间处于停产状态，您的HVAC系统、水系统……等公用介质如何维持、如何停运、如何启用？又到了大家头疼的时候，没有停运方案、启运方案和SOP程序？停就停了，“不体现”，运行记录照常填写就行了^_^是不是啊？
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对于制药洁净厂房，无论是AB级区还是CD级，无论是口服药品还是无菌药品，无论是“四班三运转/三班两运转”还是“三天打鱼两天晒网”，洁净区都“应当能够最大限度地避免污染、交叉污染……”，这个“最大限度”确实让很多人无法取舍，压差梯度的保持、温湿度的控制，就成了避免环境污染与交叉污染的重要手段。
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非生产状态，比如晚上不生产、周六日不生产、小长假、大长假……五一、国庆、春节……层流、RABS、HVAC系统……纯化水、注射用水、纯蒸汽、压缩空气、氮气、真空、冷水、热水……所有的公用介质如何运行、洁净环境如何保持？3 O" t6 j+ p/ q5 O0 n  V/ j
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到底什么样的运行方式可以“最大限度地避免污染、交叉污染……”？什么样的运行方式可以使洁净区保证“动态”的洁净度要求和维持“静态”的洁净级别？什么样的运行方式可以保证“水系统、洁净工艺管道系统”的洁净状态？什么样的运行方式可以让“风险与成本”都能够控制在可接受状态？这些问题在网络论坛的讨论由来已久、从未停止→
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/ W2 q  E7 }+ u0 v. a4 Z6 Y* k# L二、停运原则& a9 d; H; l) I% c" S( ~. W  V

9 ^- e, ], P5 [$ b因春节放假期间公司将统一停止“工业蒸汽、冷冻水（7°C）、深冷水（乙二醇水）、压缩空气、真空、氮气……”的供应，将影响到车间PW、DIW、PS、WFI系统的正常运行及HVAC系统的温、湿度控制，DIW、PW、PS、WFI等水系统将全部停止运行。" M( r3 s$ o' v3 j% x" I5 H
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PW制备系统的水排尽后，充1%亚硫酸氢钠保护RO膜，PW循环系统和PS/WFI制备系统/循环系统用压缩空气吹干，后充氮气维持正压保护，DIW系统水排尽后用压缩空气吹干，尽量降低各种洁净工艺管道中的残水造成微生物污染的风险。
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一般区空调系统和D级区空调系统停止运行，C、B级空调系统转入低频运行状态，所有洁净区的RABS、层流设备、QC化验室的HVAC系统停止运行，因停止“工业蒸汽、冷冻水（7°C）、深冷水（乙二醇水）、纯蒸汽“的供应，HVAC系统的温、湿度无法控制，B、C、D各洁净级别之间仅保持微正压保护，以降低污染与交叉污染风险。1 M# f- B: g4 \# {" t9 n4 Z( |

: R1 j' @( b6 n+ l存有物料的、有温湿度控制要求的冷库、阴凉库、稳定性实验室、培养室……保持空调系统和设备的正常运行。. w1 c! |2 q% S3 z. T; l: _. _* v
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三、风险评估表（略）+ F% I( F# y. R+ X1 w7 j! d0 Q4 D

* g% G; E1 p# x/ A四、停运措施
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; C1 }* J1 B) _/ d: J1、车间饮用水系统：4 _" s1 _: v, v( P- F: B: g) `( f
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排尽设备、储罐及管道内残留水，关闭进、出水阀门，断开电源，排空50T储罐残水。这里有个疑问，到底是满水保存还是排空保存？排空不吹干，可能更容易生锈，尤其“非不锈钢管道”。俗话说“干百年、湿千年、半干半湿就一年”，说的是物体在满水时氧化过程放慢，物体腐蚀速度变慢，所以如果不是吹干保存，宜装满水，这样氧化过程较慢。这个且自己思考！
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2、PW制备系统：停止运行，必要的保护措施% s7 k; w( y* P- ?6 U9 d$ r9 Y2 Y
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原水罐：将罐内残留水排尽（PE储罐或不锈钢储罐，排尽为好，碳钢储罐另议）。
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) ]" B$ c( U* N多介质过滤器：停运前，将纯化水储罐内的纯化水用软管接至原水罐中，用制备系统增压泵对机械过滤器进行反冲洗，反冲洗后，关闭进、出阀门。4 J2 h3 ~0 i' c, I; c: t
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松开管道各连接处，将制备系统管道内的水排尽，管道用压缩空气吹扫至无残留水，连接好后关闭进、出水阀。5 q1 I2 C, ~  _+ |! F) m

, h! u2 a- t# X2 s全自动软化器：为避免树脂在停产期间造成脱水损坏和滋生微生物，将其浸泡于饱和食盐水中。关闭软化器的进水、出水阀门组件，打开再生排污阀门，启动“再生程序”将饱和食盐水注入两个软化器，然后关闭所有阀门。
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微孔膜过滤器：将滤芯取出，排尽设备内残留水，滤芯洗净、烘干，用塑料袋密封存放。# c* y& I+ B& b( C" z( H
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一级、二级RO膜：进、出口安装不锈钢阀门，配制1%的NaHSO3（亚硫酸氢钠）溶液注入反渗透膜组件，浸泡以防止微生物在膜面繁殖及反渗透膜脱水，且应注满，RO膜最高处有NaHSO3溶液排出，方可关闭所有的进、出口阀门。; S) j$ d" X) u9 ]% @& a
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3、PW循环系统：停止运行，压缩空气吹干，充氮气保护
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拆掉纯化水储罐上的呼吸器，安装好储罐呼吸器出口隔膜阀，并打开阀门。呼吸器滤芯应清洗、烘干、密封储存。7 A  T$ W/ p7 c; L& Z4 @

! H( b* R) p0 ^2 R1 i3 X) x' Q. L开启车间纯化水各使用点阀门，开启纯化水储罐排尽阀，将纯化水储罐及管道内残留水全部排尽。
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从靠近制备系统出口端关闭制备系统到PW储罐的阀门，从最远使用点反充压缩空气吹干，从各使用点依次排气吹扫，然后从最远使用点充氮气，在循环水主回管路上安装压力表，并记录氮气压力值。0 P9 p6 Q/ _7 v9 g

" K2 D2 j7 b4 Y8 Z: L# M: M依次关闭各使用点阀门，直至储罐呼吸器出口有氮气排出，关闭储罐呼吸器出口阀门，保持系统压力0.15MPa以上。
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; z7 o! a3 o/ s) ]以上顺序可以由循环系统、二级RO、一级RO依次往前停运。3 U' P, i5 i# A, X' R* Q; _

5 _8 o+ c6 p' P6 r4、PS系统：停止运行，充氮气保护4 a" C" J' [2 B( H3 |

% e. V" G) q. }6 m6 X预热罐、制备系统、分配系统全部排空，开启车间各使用点阀门及旁通阀、储罐排水阀、蒸发器排水阀，将残留水、汽排尽，关闭所有外接介质阀门。5 [& X% j5 \: f7 [- O
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从最远使用点反充压缩空气吹干，从各使用点依次排气吹扫，然后从最远使用点充氮气，在总出取样点加装压力表，并记录氮气压力值。+ f0 s6 z- Z3 r7 G

) j$ H; a2 ?6 j+ t) O2 v/ a8 H依次关闭各使用点阀门，直至储罐呼吸器出口有氮气排出，关闭储罐呼吸器出口阀门，保持系统压力0.15MPa以上。
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# }/ a1 E5 w- a: N/ f5 Y* h9 X$ ^5、DIW系统：停止运行. _4 y, f% V" @+ E3 I5 `  T
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开启各使用点阀门及储罐底部阀门，将储罐及管道内残留水全部排尽。8 F( w# ~, o4 D- \5 L6 B

9 g7 a' {7 b9 l8 {6 [将压缩空气接至取样口处，向储罐及各使用点依次吹扫，然后依次关闭所有阀门，保持DIW系统密闭。5 E2 e8 e! q# c/ E7 @$ \

& @) E& Q& s, f9 q3 a+ @9 W6、WFI系统：停止运行，充氮气保护
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4 e5 c( z, J6 `, O8 J拆掉储罐呼吸器，安装好储罐呼吸器出口隔膜阀，并打开。滤芯清洗、烘干，密封储存。0 W6 B* L* P$ ~3 w
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开启车间各使用点阀门及储罐排水阀、每一效蒸馏塔排水阀，将储罐及管道内、蒸馏塔内残留水全部排尽。- q: L4 Z1 A8 l0 w: O

" M& {$ l7 P9 i' C2 F9 e* w- q从最远使用点反充压缩空气吹干，从各使用点、储罐呼吸器、每一效蒸馏塔排气依次吹扫，然后从最远使用点充氮气，并在总回水口加装压力表，记录氮气压力。
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/ F* R$ E, s' y: c& Z% s依次关闭各使用点及储罐阀门，直至蒸馏塔排水阀处有氮气排出，关闭蒸馏塔排水阀阀门，保持系统压力0.15MPa以上。
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0 W/ x  j$ _) p8 [7、空压系统：5 c2 E  q$ P+ o' N
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排尽设备及管道内残留气体及液体，关闭所有进、出阀门，断开电源。这一条可能也有争议，有人说压力容器不使用时最好带压保存，我觉得为了安全起见，还是泄压保存为好。( [  y2 {1 J# U5 b
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8、HVAC系统：
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/ V& P/ G0 R3 [7 S) q' Y' R0 ncRABS空调机组、B级区物料闸间空调系统停止运行，关闭新风阀门、送风总阀、回风阀门，关闭冷、热水阀门，断开电源。
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/ E& I" c5 D4 U' ]: y* k生产车间所有的层流停止运行，所有实验室微生物空调机组停止运行。* T9 u/ e4 H! M, |

! n* U" T6 y+ Z/ X所有一般区空调、D级区空调停止运行。
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( b; {7 ~+ H, b所有CB级区空调系统：按照SOP程序将风机转入低频运行，维持洁净区各级别间微正压。手动关闭冷、热水阀门，打开冷、热水排水阀，排尽换热器及管道内残留水。
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$ h& R8 h; u" K* n* [热水供应系统：手动停止运行，关闭蒸汽进、出阀门，排尽换热器及管道内残留水。
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  b" `) s- X' a. s: _# @: _+ r& ?生产车间洁净区内各物料、成品，需送回仓库保管，有特殊要求的物料需做好相应的保护措施。8 g, Z) X3 |! W; T# }# e
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排风机组：所有排风机组停止运行，关闭所有排风阀门。4 o  _. ^' V, j0 g8 @' H1 Y
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BMS/FMS控制系统：正常运行，每天巡检一次，并按照规定备份数据。
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9、冷库、阴凉库、稳定性实验室、培养室……保持正常运行。' p/ X' D% z* o0 j
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五、启用措施2 x  N5 y& Q3 u. M( ^- P

* N9 Y6 C, L- ^' [1、车间饮用水系统：提前3天运行，清洗塑料储罐，更换加氯装置标准液，对设备、管道、环境进行清洁。
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5 y+ k: u8 g1 r' @8 u8 o% {- q2 ~5 x2、空压系统：提前3天运行，对设备、管道、环境进行清洁，进行正常的周期性预维护。
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& F+ C5 g5 ]" X5 W* R3、PW系统：提前3天运行，对设备、管道、环境进行清洁。
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3 W7 Q$ w# B0 h. F' J打开PW储罐呼吸器阀门，将氮气泄压，安装好储罐呼吸器，开启原水箱进水阀，清洗原水箱，正常启动纯化水制备系统，安装新的5μ精密过滤器，对机械过滤器反冲洗、软化器再生。
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4、对反渗透膜进行化学清洗7 k( X5 _- T9 q4 _' a
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重新配制化学清洗剂，对反渗透膜进行清洗，然后按照纯化水系统SOP程序将纯化水储罐制满水，并开启循环系统循环2小时后，通知QC人员取样检测相关的理化项目。
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将首次制备的纯化水从各使用点排掉，重新制水后按消毒SOP对制备系统、循环系统进行在线消毒，然后正常制水，于3天内将PW各取样点都取样检测，增加总出、总回和关键使用点的常规监测，跟踪纯化水各取样点的质量，3天数据合格，即可放行使用。
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! t7 r# y4 L$ u0 @3 s5、DIW系统：将纯化水打满DIW储罐，并开启循环系统循环2小时后，通知QC人员取样检测相关的理化项目。
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将去离子水系统从各使用点排掉，重新加水后按消毒SOP对储罐及管道系统进行消毒。然后重新加入纯化水，于3天内将DIW各取样点取样检测，3天数据合格，即可放行使用。1 S4 C8 [; ^. @( j# O
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6、PS系统：* b: X8 u, X2 j% I. E: F7 ~' z

" `" Y3 d9 K) q( v开启预热罐的呼吸器及使用点阀门，将氮气排尽，将预热罐加满水及开泵加水至蒸发器后排放，待有工业蒸汽时，正常启动纯蒸汽发生器，打开各纯蒸汽疏水阀，并在使用点开启旁通阀排尽凝水，然后开启疏水阀正常运行，2小时后通知QC人员按常规取样监测，于3天内将PS各取样点取样检测，3天数据合格，即可放行使用。# i. T9 u& h; H2 v: o9 X
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7、WFI系统：开启储罐的呼吸器及使用点阀门，将氮气排尽。
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% s: P8 T0 N  F待有工业蒸汽时，按操作SOP将WFI储罐制满水，并开启循环系统循环2小时后，通知QC人员取样检测相关的理化项目。5 J: @, c8 h5 k% ~+ H. f# {
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将首次制备的注射用水从各使用点排尽，新制注射用水，并按消毒SOP进行在线消毒，然后正常制备注射用水，于3天内将WFI各取样点取样检测，3天数据合格，即可放行使用。
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8、制定各工艺用水取样计划，并按照取样计划进行取样检测。
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9、空调系统：
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6 {5 u7 w$ A; y& b3 y2 M& @. k正常恢复运行前对各空调机组进行周期性预防性维护，然后按照《空调系统操作SOP》启动各级别空调系统。5 [2 i3 l! w  x  H
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洁净区在空调系统恢复正常后、对各洁净区进行清洁、消毒之前，先对各区域关键功能房间、所有的RABS、层流保护……进行微生物基线测试，测试内容为表面菌、浮游菌、沉降菌……确认洁净区清洁前的环境状况。然后对各洁净区进行清洁、消毒，并对各洁净区房间进行环境监测，环境检测微粒数据结果结合在线FMS数据来确认清洁效果，确认洁净度符合相应的要求，即可投入生产运行（可以不等微生物数据出来，因为清洁消毒程序也是经过验证的，按照SOP进行清洁、消毒即可），生产过程进行同步动态测试和日常监测。* J0 ^, u- J; q

, L2 M, X! U2 c$ @/ ?. k4 [10、一般区空调、常温库空调恢复正常运行后，需要对常温库空调停运期间的FMS监控的数据曲线进行分析评估，并对常温库中的物料进行检查。
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六、停运期间注意事项' {1 Q& }% [" l2 u

! d+ o4 M+ n) ^4 Y/ a% K1、车间应安排人配合水系统各个使用点的排空、排尽、从适当的使用点用压缩空气吹扫、反充氮气，并保证车间水系统各使用点的阀门可靠关闭。
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2、洁净区的所有的门必须可靠关闭，与地漏连接的阀门必须关闭，如换热设备疏水阀前后端阀门、旁通阀、排污阀等。
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3、车间工艺管道、设备必须排尽残留物料，如冷却水管道、泵腔体、设备夹套……等。- _% B! P- [1 f9 ~/ O

/ b2 }2 Z) i2 v4、车间、仓库需定期安排人员对车间内部设施、设备、工艺管道、阀门进行巡检，以免发生异常事故。
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5、运行班组每天安排一个人对公用系统、车间内部设备设施全面巡检一次，并做好巡检记录。$ s( p! }. ?% G  v1 K0 b  P; N% h  t$ h
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6、做好防火、防盗、防冻……等工作，关好办公室及车间各房间的门窗，关闭不需要的电源，关好水龙头等，消除一切隐患。
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7、巡检人员遇到紧急情况要随机应变，冷静处理，并及时上报。+ e- R9 \9 \+ ^2 S& U* {+ s

  ]  r; F! t: H4 O9 |7 N1 ?- q- \8、为能及时处理各种突发事故和异常情况，各管理人员需保持通讯工具畅通。
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) h4 t! W; z; E: E" u9、公用介质恢复运行后，各部门相关措施按照该方案执行。
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# }6 }) J/ g! A! U, t" I' C七、结束语
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1、以上内容仅供参考，适用于长假期间公用介质停运，3天以内的放假，除工业蒸汽、冷冻水、深冷水……停运外，其它各公用介质不停运，所有公用系统、设备全部打入值班运行状态，安排正常值班。
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  }2 C3 G( A; D6 D8 W9 A4 T$ x- L2、至于提前几天开机启用设备、系统，检测数据几天合格后可以投入生产使用，以上暂定为3天的数据合格即可投入生产，其实我觉得1天、2天的数据，基本上也可以接受，只是做一个确认而已，毕竟所有的系统都是经过验证的。
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3、首次停运的，启用后，注意检测清洁前、消毒前各数据的基线水平，以积累更多的数据，甚至在数据足够的情况下，每次停运再启用，清洁消毒后可以直接投入使用，无需检测。
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4、按照计划停运、按照SOP处理的，不需要启动偏差（有人美其名曰计划性偏差），因为毫无意义。