Tecentriq(atezolizumab)注射液使用说明书2016年第一版

Tecentriq(atezolizumab)注射液使用说明书2016年第一版
3 G  n  s; S7 U7 P- p/ G% G6 {批准治疗：2016年5月18日；公司：Genentech，Inc.
' y' J2 _( U$ T9 [2 qFDA为批准对膀胱癌新靶向治疗。Tecentriq是FDA批准的第一个PD-L1抑制剂。FDA的药品评价和研究中心血液学和肿瘤产品室主任Richard Pazdur，M.D.说： “Tecentriq提供这些患者一个新治疗靶向PD-L1通路，” “产品阻断PD-1/PD-L1的机制部分地与机体的免疫系统和它的与癌细胞间相互作用相互关系有关。” 突破性治疗指定，优先审批状态和加速批准
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/761034s000lbl.pdf
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用TECENTRIQ所需所有资料。请参阅TECENTRIQ完整处方资料。
4 w+ A* O$ v3 K8 ~TECENTRIQTM(atezolizumab)注射液，为静脉使用
: A4 Y1 M, ^; w- A美国初次批准：2016
4 j1 l8 u; R: J: X1 n适应证和用途
TECENTRIQ是一种程序死亡配体1(PD-L1)阻断抗体适用为有局部晚期或转移尿路上皮癌患者的治疗患者：
⑵ 含铂化疗期间或后有疾病进展(1)
# n2 H+ ^# W( T" _3 _⑵用含铂化疗新辅助或辅助治疗12个月内有疾病进展(1)
" Y- K5 \. `6 q& a% Y这个适应证在加快批准下被根据肿瘤反应率和反应时间批准的。继续批准这个适应证可能取决于在验证性试验临床获益的确证和描述。(1，14)
8 k$ I7 b* J4 C2 e剂量和给药方法
+ k# g4 I: p, _* n3 W每3周给予1200 mg作为一次静脉输注历时60分。(2.1)
" H. Q; m( e# v% Q3 Q$ c9 z9 o静脉输注前稀释。(2.3)
剂型和规格
/ j+ o1 }: h! }& N) X. I) G注射液：1200 mg/20 mL(60 mg/mL)溶液在一单剂量小瓶中(3)
禁忌证
无。(4)
0 j0 t0 ^* u3 [: R( B# k9 X警告和注意事项
●免疫相关肺炎：对中度不给和对严重或危及生命肺炎永久地终止。(5.1)
●免疫相关肝炎：监视肝功能变化。对中度不给和对严重或危及生命转氨酶或总胆红素升高永久地终止。(5.2)
●免疫相关结肠炎：对中度不给或严重，和对危及生命结肠炎永久地终止。(5.3)
● 免疫相关内分泌病(5.4)：
o 垂体炎：对中度不给或严重和对危及生命垂体炎永久地终止。
- ^# K8 o; ^5 {o 甲状腺疾病：监视甲状腺功能。对症状性甲状腺病不给。
8 a0 k: \& _& i. {  |+ [; o% Y, lo 肾上腺功能不全：对症状性肾上腺功能不全不给。
1 T9 o. U  d) N) |/ d. ]* L7 po 1型糖尿病：对 ≥3级高血糖不给。
● 免疫相关肌无力综合征/重症肌无力，Guillain-Barré或脑膜脑炎：对任何程度永久地终止.(5.5)
  [9 U( y# E/ S: {# `+ ?5 v6 R3 e9 N) q●眼炎症毒性：对中度不给和对严重眼炎症毒性永久地终止。(5.5)
5 h  U, z# z/ t6 ^9 E●免疫相关胰腺炎：对中度不给或严重，和对危及生命胰腺炎，或任何级别复发性胰腺炎永久地终止。(5.5)
●感染：对严重或危及生命感染不给。(5.6)
/ q4 p  V# o7 Z! v( v0 |●输注反应：对轻度或中度输注反应中断或减慢输注速率和对严重或危及生命输注反应终止。(5.7)
1 \+ u5 ~: y6 H: j& G3 Y( ?0 h* A●胚胎-胎儿毒性：TECENTRIQ可能致胎儿危害。忠告生殖潜能女性对胎儿潜在风险和使用有效避孕。(5.8，8.1，8.3)
不良反应
最常见不良反应(≥ 20%的患者)包括：疲乏，食欲减退，恶心，尿路感染，发热，和便秘。(6.1)
  L9 n0 d( C. r- z& |报告怀疑不良反应，联系Genentech电话1-888-835-2555或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。
+ ]( a+ B5 k" O' P4 c在特殊人群中使用
- J- _1 u( U! X# p8 w& v+ T哺乳：忠告不要哺乳喂养。(8.2)
完整处方资料
1 适应证和用途
TECENTRIQ(atezolizumab)是适用为有局部晚期或转移尿路上皮癌患者的治疗患者：
● 含铂化疗期间或后有疾病进展
2 {, n  H- F9 @4 p● 用含铂化疗新辅助或辅助治疗12个月内有疾病进展有疾病进展
这个适应证在加快批准下根据肿瘤反应率和反应时间被批准的。继续批准这个适应证可能取决于在验证性试验临床获益的确证和描述。[见临床研究(14.1)].
2 剂量和给药方法
2.1 推荐给药
TECENTRIQ的推荐剂量是1200 mg给药作为一个静脉输注历时60分每3周直至疾病进展或不可接受毒性。如首次输注被耐受，所有随后输注可能被历时30分输送。不要作为一个静脉推注或丸注给予TECENTRIQ。
; i) ?0 ~+ ]+ [6 d2.2 剂量调整
推荐无TECENTRIQ剂量减低。
/ O+ m$ a* ?* [2 m3 k! {5 X对以下任何不给TECENTRIQ：
1 z# K4 n4 a( O) S, o. r  z0 n● 2级肺炎[见警告和注意事项(5.1)]
3 }( \6 F; m4 B4 n9 C* `● 谷草转氨酶(AST)或谷丙转氨酶(ALT)大于3和至5倍正常上限(ULN)或总胆红素大于1.5和至3倍ULN[见警告和注意事项(5.2)]
● 2或3级腹泻或结肠炎[见警告和注意事项(5.3)]
- k6 H5 X& H( |, S● 症状性垂体炎，肾上腺功能不全，甲状腺功能减退症，甲状腺功能亢进症，或3或4级高血糖[见警告和注意事项(5.4)]
● 2级眼炎症毒性[见警告和注意事项(5.5)]
" w( P- h# r  t+ ?( m, F5 f; Q: `● 2或3级胰腺炎，或淀粉或脂肪酶水平3或4级增加(大于2.0倍ULN)[见警告和注意事项(5.5)]
8 j0 J! @! k% e& ]& Z( |● 3或4级感染[见警告和注意事项(5.6)]
3 n" ^9 @- d. ?% D● 2级输注相关反应[见警告和注意事项(5.7)]
" ?9 U, D. w2 U' x* O● 3级皮疹
在患者其不良反应恢复至0–1级TECENTRIQ可能被恢复。
) `6 E. G8 c" L$ _/ L5 E! t6 u0 s对任何以下永久地终止TECENTRIQ：
● 3或4级肺炎[见警告和注意事项(5.1)]
, V$ @  B5 N3 E. f4 L% M: x● AST或ALT大于5倍ULN或总胆红素大于3倍ULN[见警告和注意事项(5.2)]
● 4级腹泻或结肠炎[见警告和注意事项(5.3)]
2 y' I' X; _0 W● 4级垂体炎
: n$ v" t# R- @) ^, P* @5 a● 肌无力综合征/重症肌无力，Guillain-Barré或脑膜脑炎(所以级别)[见警告和注意事项(5.5)]
● 3或4级眼炎症毒性[见警告和注意事项(5.5)]
& s# `' B  M( L, B● 4级或任何级别复发性胰腺炎[见警告和注意事项(5.5)]
* O3 n2 r% l8 `● 3或4级输注相关反应[见警告和注意事项(5.7)]
● 4级皮疹
5 {7 H1 M/ _7 t# O( V/ k7 _2.3 制备和给药
) U9 a$ O: K# l% t制备
任何时候溶液和容器允许给药前视力观察药品颗粒物质和变色。TECENTRIQ是一个无色至浅黄色溶液。如溶液是云雾状，变色，或观察到可见颗粒遗弃小瓶。不要摇晃小瓶。
! `9 g1 B- a# S3 W制备为输注溶液如下：
& P6 R; l* C+ C3 [1 l● 从小瓶抽吸20 mL的TECENTRIQ。
● 稀释至一个含0.9%氯化钠注射液，USP的250 mL聚氯乙烯(PVC)，聚乙烯(PE)，或聚烯烃(PO)输注袋。
● 仅用0.9%氯化钠注射液稀释。
* L6 e' ]- j! q& Q4 @$ @● 通过轻轻倒置混合稀释溶液，不要摇晃。
3 q! W7 L1 i, E! S● 遗弃部分地使用或空TECENTRIQ小瓶。
输注溶液的贮存
$ ?* F5 `1 L5 @0 o本产品不含防腐剂。一旦制备好立即给药。如稀释好TECENTRIQ输注溶液不立即使用，它可如下任一贮存：
● 在室温从制备时间共不超过6小时。这包括室温贮存输注袋和为输注给药时间。.
● 在冰箱2°C–8°C(36°F–46°F)共不超过24小时。不要冻结。不要摇晃。
给药
通过一个静脉线有或无一个无菌，无-热原，低-蛋白结合在线过滤器(孔大小0.2–0.22微米)历时60分给予初始输注。如首次输注被耐受，所有随后输注可历时30分输送。不要与其他药物通过相同静脉线共同给予。
) o, V2 l# O3 w  |8 G  M' r+ K3 剂型和规格
注射液：1200 mg/20 mL(60 mg/mL)无色至浅黄色溶液在一单剂量小瓶中。
4 禁忌证
无。
5 警告和注意事项
+ x3 V! }7 I* n2 ]9 r: T* Q5.1 免疫相关肺炎
; Z" T9 q9 ^! X  \: W/ v! L免疫介导肺炎或间质性肺病，被定义为需要使用皮质激素和与无明确另外病因，发生在接受TECENTRIQ患者。跨越临床试验，2.6%(51/1978)患者发生肺炎。致命性肺炎发生在两例患者。在523例有尿路上皮癌患者接受TECENTRIQ，肺炎发生在6例(1.1%)患者。这些患者中，有一例患者有致命性肺炎，一例患者有3级，三例患者有2级，和一例患者有1级肺炎。在所有病例不给TECENTRIQ和五例患者被用皮质激素治疗。在3例患者肺炎解决。中位发病时间为2.6个月(范围：15天至4.2个月)。中位时间为15天(范围：6天至3.1+个月)。
用放射影像监视患者肺炎的体征和症状。对2级或较大肺炎给予甾体在剂量1至2 mg/kg/day泼尼松[prednisone]等价物，接着通过皮质激素锥形减小。不给TECENTRIQ直至对2级肺炎解决。对3或4级肺炎永久地终止TECENTRIQ [见剂量和给药方法(2.2)]。
  f* l. M6 }  m; S2 `6 I" e! \5.2 免疫相关肝炎
免疫介导肝炎，被定义为需要使用皮质激素和与无明确另外病因，发生在接受TECENTRIQ患者。接受TECENTRIQ患者中发生肝测试异常。跨越临床试验(n=1978)，3或4级升高发生在ALT(2.5%)，AST(2.3%)，和总胆红素(1.6%)。在有尿路上皮癌患者(n=523)中3或4级升高发生在ALT(2.5%)，AST(2.5%)，和总胆红素(2.1%)。免疫介导肝炎发生在1.3%患者。这些病例中，一例患者死于肝炎，五例患者有3级，和一例患者有2级肝炎。发病中位时间为1.1个月(范围：0.4至7.7个月)。七例有免疫介导肝炎患者中，在四例患者中暂时地中断TECENTRIQ；这些患者没有人恢复TECENTRIQ发生肝炎复发。
2 Z+ B' {1 M7 l8 B* t9 Z监视患者肝炎体征和症状。用TECENTRIQ治疗前和期间定期监视AST，ALT，和胆红素。给予皮质激素在剂量1-2 mg/kg/day泼尼松等价物对2级或更大转氨酶升高，有或无同时总胆红素升高，接着被皮质激素锥形减小。对2级不给TECENTRIQ和对3或4级免疫介导肝炎永久地终止TECENTRIQ[见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6.1)]。
# {4 D2 _7 J9 w5.3 免疫相关结肠炎
& y9 d& n) y( g' W6 F& r免疫介导结肠炎或腹泻，被定义为需要使用皮质激素和与无明确另外病因，发生在接受TECENTRIQ患者。跨越临床试验，所有患者的19.7%(389/1978)发生结肠炎或腹泻和有尿路上皮癌患者中的18.7%(98/523)。10例患者(1.9%)发生3或4级腹泻。四例患者(0.8%)有免疫介导结肠炎或腹泻有发病中位时间1.7个月(范围：1.1至3.1个月)。这些患者的三例用皮质激素给药解决免疫介导结肠炎，而其他患者腹泻-关联肾衰竭情况中结肠炎未解决死亡。
监视患者腹泻或结肠炎的体征和症状。对2级腹泻或结肠炎不给TECENTRIQ治疗，如症状持续共长于5天或复发，给予1–2 mg/kg泼尼松或等价物每天。对3级腹泻或结肠炎不给TECENTRIQ治疗。用IV 甲泼尼龙[methylprednisolone]治疗1–2 mg/kg每天和转用至口服甾体一旦患者已改善。对2和3级两者腹泻或结肠炎，当症状改善至0或1级，跨越≥ 1个月逐渐减小甾体。如事件12周内改进至0或1级和皮质激素已被减低至等同于 ≤ 10 mg口服泼尼松每天恢复治疗用TECENTRIQ治疗。对4级腹泻或结肠炎永久地终止TECENTRIQ[见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6.1)]。
" @5 t5 N* D3 h5.4 免疫相关内分泌病
接受TECENTRIQ患者增发生免疫相关甲状腺疾病，肾上腺功能不全，垂体炎，和1型糖尿病，包括糖尿病酮症酸中毒，监视患者内分泌疾病临床的体征和症状。
8 a1 R7 E$ m+ l# a3 ^4 q垂体炎
' A, m: W$ ?$ E4 v有尿路上皮癌患者接受TECENTRIQ中0.2%(1/523)发生垂体炎，监视垂体炎的体征和症状。如临床指示给予皮质激素和激素替代。对2或3级不给TECENTRIQ和对4级垂体炎永久地终止[见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6.1)]。
4 A' b  l8 r* h甲状腺疾病
仅在基线和研究结束时常规地评估甲状腺功能。跨越临床试验，3.9%(77/1978)患者发生甲状腺功能减退和有尿路上皮癌患者中2.5%(13/523)。一例患者有3级和12例患者有1–2级甲状腺功能减退症，至首次发病中位时间为5.4个月(范围：21天至11.3个月)。甲状腺刺激激素(TSH) 升高和有随访测量患者的16%(21/131)高于患者的基线。
跨越临床试验在1.0%(20/1978)患者发生甲状腺功能亢进症和有尿路上皮癌患者中0.6%(3/523)。三例尿路上皮癌患者中，一例患者有2级和两例患者有1级甲状腺功能亢进症。至发病中位时间为3.2个月(范围：1.4至5.8个月)。在3.8%(5/131)有一个随访测量TSH患者减低和低于患者的基线。
用TECENTRIQ治疗前和期间定期地监视甲状腺功能。无症状有异常甲状腺功能测试患者可接受TECENTRIQ。对症状性甲状腺功能减退症，不给TECENTRIQ和需要时开始甲状腺激素替代。用替代治疗和无皮质激素处理孤立的甲状腺功能减退症. 对症状性甲状腺功能亢进症，不给TECENTRIQ和需要时开始一种抗甲状腺药物。当甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症的症状被控制和甲状腺功能正在改善恢复用TECENTRIQ治疗[见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6.1)]。
: j! ^" r3 d4 r5 w肾上腺功能不全
跨越临床试验0.4%(7/1978)患者发生肾上腺功能不全，包括二例患者有3级，四例患者有2级，和一例患者有1级。在两例患者肾上腺功能不全解决。
对症状性肾上腺功能不全，不给TECENTRIQ和给予甲泼尼龙1–2 mg/kg每天IV接着通过口服泼尼松1–2 mg/kg每天或等价物一旦症状改善。当症状改善至≤1级开始逐步锥形减小甾体和锥形甾体减小历时 ≥ 1个月。如12周内事件改进至≤ 1级和皮质激素已被减低至等同于 ≤ 10 mg口服泼尼松每天恢复用TECENTRIQ治疗和如需要时患者稳定用替代治疗[见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6.1)]。
糖尿病
在接受TECENTRIQ患者曽发生新发病糖尿病与酮症酸中毒。有尿路上皮癌患者中一例(0.2%)发生糖尿病无一个另外病因。对1型糖尿病开始用胰岛素治疗。对 ≥ 3级高血糖(空腹血糖>250–500 mg/dL)，不给TECENTRIQ。当用胰岛素替代治疗实现代谢控制恢复用TECENTRIQ治疗[见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6.1)]。
; D2 [. R8 D' m5 n6 Y5.5 其他免疫相关不良反应
用TECENTRIQ治疗≤ 1.0%的患者曽发生其他免疫相关不良反应包括脑膜脑炎，肌无力综合征/重症肌无力，Guillain-Barré，眼炎症毒性，和胰腺炎，包括血清淀粉酶和脂肪酶水平增加。
8 i9 D. Q$ [: g4 }) ~' I" u脑膜炎/脑炎
监视患者脑膜炎或脑炎临床的体征和症状。对任何程度的脑膜炎或脑炎永久地终止TECENTRIQ。用IV甾体治疗(1–2 mg/kg/day甲泼尼龙或等价物)和一旦患者已改善转用至口服甾体(泼尼松 60 mg/day或等价物)。当症状改善至≤1级，在历时≥ 1 个月锥形减小甾体[见剂量和给药方法(2.2)和不良反应190(6.1)]。
/ N. Y+ K8 A, R) L5 H/ B. @运动和感觉神经病变
" @+ N$ e, S) q7 P- X/ @; a( z监视患者运动和感觉神经病变的症状。对任何程度的肌无力综合征/重症肌无力或Guillain-Barré综合证永久地终止TECENTRIQ。如适当时开始药物干预。考虑开始全身皮质激素在剂量1–2 mg/kg/day泼尼松[见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6.1)]。
胰腺炎
: Z( s5 }, N/ r6 _) O跨越临床试验在0.1%(2/1978)患者发生症状性胰腺炎无另外病因。监视患者急性胰腺炎的体征和症状。对≥3级血清淀粉或脂肪酶水平(> 2.0 ULN)，或2或3级胰腺炎不给TECENTRIQ。用1−2 mg/kg IV甲泼尼龙或等价物每天治疗。一旦症状改善，接着用1−2 mg/kg的口服泼尼松或等价物每天。如果血清淀粉酶和脂肪酶水平在12周内改善至 ≤1级， 胰腺炎的症状已解决，和皮质激素已被减低至≤ 10 mg口服泼尼松或等价物每天恢复用TECENTRIQ治疗。对复发胰腺炎4级或任何级别永久地终止TECENTRIQ[见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6.1)]，
5.6 感染
在接受TECENTRIQ患者发生严重感染，包括脓毒血症，疱疹性脑炎，和分枝杆菌感染导致腹膜后出血。跨越临床试验，在38.4%(759/1978)患者发生感染，在523例有尿路上皮癌患者接受TECENTRIQ，在197(37.7%)患者发生感染。在60例(11.5%)患者发生3或4级感染，而三例患者由于感染死亡。在37(7.1%)患者发生尿路感染为3或较高感染最常见原因。在一项随机试验在有非小细胞肺癌患者，用TECENTRIQ治疗患者(42%)与多西他赛[docetaxel]治疗(33%)比较感染是更常见。用TECENTRIQ治疗患者9.2%发生3或4级感染，与之比较用多西他赛治疗患者有2.2%。一例患者(0.7%)用TECENTRIQ治疗由于感染死亡，相比较用多西他赛治疗两例患者(1.5%)。肺炎是3级或更高感染最常见原因，用TECENTRIQ治疗患者发生6.3%。监视患者感染的体征和症状和用抗生素治疗怀疑或确证的细菌性感染。对≥3级感染不给TECENTRIQ[见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6.1)]。
5.7 输注相关反应
TECENTRIQ临床试验中患者曽发生严重输注反应。跨越临床试验1.3%(25/1978)患者发生输注相关反应和有尿路上皮癌患者中1.7%(9/523)。在有轻度或中度输注反应患者中断或减慢输注速率。在有3或4级输注反应患者永久地终止TECENTRIQ[见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6.1)]。
5.8 胚胎-胎儿毒性
根据其作用机制，一位当给予妊娠妇女TECENTRIQ可能致胎儿危害。动物研究曽显示PD-L1/PD-1通路的抑制作用可能导致发育中胎儿免疫相关排斥的增加风险导致胎儿死亡。如此药在妊娠期间使用，或当服用此药时患者成为妊娠，忠告患者对胎儿潜在风险。忠告生殖潜能女性在用TECENTRIQ治疗期间和末次剂量后共至少5个月使用有效避孕[见在特殊人群中使用(8.1，8.3)]。
6 不良反应
在说明书其他节中更详细讨论以下不良反应：
3 B6 h- G  V, [- O) T7 {3 P● 免疫相关肺炎[见警告和注意事项(5.1)]
, M# O& Z6 b! K● 免疫相关肝炎[见警告和注意事项(5.2)]
5 a# s: p. e. o! |9 _. U● 免疫相关结肠炎[见警告和注意事项(5.3)]
0 m* l2 @# i* K* d, O. W( P● 免疫相关内分泌病[见警告和注意事项(5.4)]
4 m3 m  g4 {$ S; d( G! k+ N; f● 其他免疫相关不良反应[见警告和注意事项(5.5)]
1 ?) a  `# x: q$ ~2 |0 c9 P● 感染[见警告和注意事项(5.6)]
● 输注相关反应[见警告和注意事项(5.7)]
6.1 临床研究经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
6 V" K0 T  O" ]- n表1中数据描述反映在研究1队列2对TECENTRIQ暴露。这个队列在一个单臂试验纳入310例局部晚期或转移尿路上皮癌患者患者during或following 至少一个含铂化疗方案期间或后有疾病进展或用一个含铂新辅助或辅助化疗方案治疗12个月内有疾病进展[见临床研究(14.1)]。患者静脉每3周接受1200 mg的TECENTRIQ直至不可接受毒性或或放射影像学或临床进展。中位暴露时间为12.3周(范围：0.1，46周)。
最常见不良反应(≥ 20%)为疲乏(52%)，食欲减退(26%)，恶心(25%)，尿路感染(22%)，发热(21%)，和便秘(21%)。最常见3–4级不良反应(≥ 2%)为尿路感染，贫血，疲乏，脱水，肠梗阻，尿路梗阻，血尿，呼吸困难，急性肾损伤， 腹痛，静脉血栓栓塞，脓毒血症，和肺炎。
三例患者(0.9%)在用TECENTRIQ治疗经历或脓毒血症，肺炎，或肠梗阻导致死亡。 310例患者中3.2%(10/310)对不良反应终止TECENTRIQ。0.6%(2/310)患者因脓毒血症导致终止。 不良反应导致TECENTRIQ的中断发生在27%患者；最常见(> 1%)为肝酶增加，尿路感染，腹泻，疲乏，混乱状态，尿路梗阻，发热，呼吸困难，静脉血栓栓塞，和肺炎。严重不良反应发生在 45%患者。最频繁严重不良反应(> 2%)为尿路感染，血尿，急性肾损伤，肠梗阻，发热，静脉血栓栓塞，尿路梗阻， 肺炎，呼吸困难，腹痛，脓毒血症，和混乱状态。
表1总结在研究1队列2不良反应发生在≥ 10%患者而表2中总结发生在≥ 1%用TECENTRIQ治疗患者中 3–4级选定的实验室异常。
6 j- j4 L$ }2 Z% \8 I5 a

( q* `/ X1 I2 I1 u: c                               
登录/注册后可看大图

/ O3 u9 J- m! ?* E( X# n2 `
+ ]* j6 c8 l9 N  H# A6 O

' p0 Q0 y) ?3 a4 O                               
登录/注册后可看大图

: v. U) c$ o  S6.2 免疫原性
  t$ X7 s+ ~5 r8 ?7 m. a+ w5 h如同所有治疗性蛋白，有免疫原性潜能。研究1的275例患者中，114例患者(41.5%)在一个或更多给药后时间点对治疗-出现测试阳性(治疗-诱发或治疗-增强)抗-治疗性抗体(ATA)。在研究1，ATAs的存在似乎对药代动力学，安全或疗效没有临床上意义影响。免疫原性分析结果是高度依赖于几种因子，包括分析灵敏度和特异性，分析方法学，样品处置，采样时间，同时药物和所患疾病。因为这些理由，对TECENTRIQ的ATAs发生率与对其他产品抗体发生率的比较可能是误导。
5 ?( k0 x. N1 U" R8 在特殊人群中使用
9 a0 V/ C1 l) s5 p8.1 妊娠
风险总结
; K$ h* L6 y$ D; S根据其作用机制，对一位妊娠妇女给药TECENTRIQ可能致胎儿危害[见临床药理学(12.1)]。对在妊娠妇女中使用TECENTRIQ没有可供利用数据。动物研究曽显示PD L1/PD-1通路的抑制作用可导致发育中胎儿发生免疫相关排斥风险增加导致胎儿死亡[见数据]。如此药在妊娠期间正在使用，或如当服用此药时患者成为妊娠，忠告患者对胎儿潜在风险。在美国一般人群，主要出生缺陷和在临床上认可中流产的估算背景风险分别是2%至4%和15%至20%。
( \( g: M' I* T" a) W0 L* F数据
动物数据
未曽在动物用TECENTRIQ进行生殖研究以评价对生殖和胎儿发育的影响。一个基于文献评估对生殖的影响显示PD-L1/PD-1通路的中央功能是通过维持母体对胎儿的免疫耐受性以保持妊娠。妊娠的鼠类模型中曽显示PD-L1信号的阻断破坏对胎儿耐受性和导致胎儿丢失增加；所以，妊娠期间给予TECENTRIQ的潜在风险包括增加流产或死胎率。如同在文献中报道，这些动物的子代中没有与PD-L1/PD-1信号的阻断相关畸形；但是，在PD-1和PD-L1敲除作用发生免疫介导疾病，胎儿暴露于atezolizumab可能增加发生免疫介导疾病或改变正常免疫反应的风险。
8.2 哺乳
" R% O8 h4 P* o5 F2 U风险总结
# g+ }5 S) K. |- S4 v没有有关在人乳汁中存在，对哺乳喂养婴儿影响，或对乳汁生产的影响的资料。因人IgG被排泄在人乳汁中，不知道对吸收和对婴儿危害的潜能。因为对哺乳喂养婴儿来自TECENTRIQ严重不良反应潜能，忠告哺乳妇女在治疗期间和末次剂量后共至少5个月不要哺乳喂养。
8.3 生殖潜能女性和男性
避孕
: H0 M6 A/ ^0 r4 ~女性
* L& ]5 O' O* x% K( d( r$ }根据其作用机制，当给予一位妊娠妇女TECENTRIQ可能致胎儿危害[见在特殊人群中使用(8.1)]。忠告生殖潜能女性在用TECENTRIQ治疗期间和末次剂量后共至少5个月使用有效避孕。
: ]  T! e; P, j" s不孕不育
. l( G  U9 C$ z4 M- U0 m, F5 ~7 a雌性
根据动物研究，当接受治疗TECENTRIQ可能损害生殖潜能雌性中生育力[见非临床毒理学(13.1)]。
8.4 儿童使用
4 X( c  @  M% n( Z% B' [* p未曽确定在儿童患者中TECENTRIQ的安全性和有效性。
. W2 `/ J0 N* @8 S7 ^+ h8.5 老年人使用
8 n0 e( q' |  R在研究1中310例有尿路上皮癌患者用TECENTRIQ治疗，59%为65岁或以上。患者≥65岁和较年轻患者间在安全性或疗效未观察到总体差别。
8.6 肾受损
. u0 e- M2 K3 d; d4 K6 ^根据一项群体药代动力学分析，对有肾受损患者无TECENTRIQ的剂量调整被推荐[见临床药理学(12.3)]。
# J6 x5 G9 C, b4 v% D4 _; O- v- l8.7 肝受损
" l. W& J9 N) A- J6 W2 V$ b' I根据一项群体药代动力学分析，对有轻度肝受损患者推荐无TECENTRIQ的剂量调整。未曽在中度或严重肝受损患者研究TECENTRIQ[见临床药理学(12.3)]。
10 药物过量
6 G/ g7 u2 |8 B* E没有用TECENTRIQ过量的信息。
; L# e+ u& q( ?% H' H. N8 [7 B/ H11 一般描述
0 y6 V( x' j9 LAtezolizumab是一种Fc-工程化，人源化，单克隆抗体结合至PD-L1和阻断与PD-1和B7.1受体相互作用。Atezolizumab是一种非糖基化IgG1 kappa(希文)免疫球蛋白有一个计算的分子质量145 kDa。
TECENTRIQ注射液为静脉输注是在单剂量小瓶中一个无菌，无防腐剂，无色至浅黄色溶液。每mL的TECENTRIQ含60 mg atezolizumab和是在冰醋酸(16.5 mg)，L-组氨酸(62 mg)，蔗糖(821.6 mg)，聚山梨醇20(8 mg)，pH 5.8被制剂化。
* F( D. _8 o1 s- t+ I9 a% _  X12 临床药理学
3 a' H5 c( B8 r! O12.1 作用机制
PD-L1可能被表达肿瘤细胞和/或肿瘤浸润免疫细胞上和可能对在肿瘤微环境中抗肿瘤免疫反应的抑制作用有贡献。PD-L1的结合至T细胞上发现PD-1和B7.1受体和抗原提呈细胞抑制细胞毒性T细胞活性，T-细胞增殖和细胞因子产生。
* D- ~/ f1 ?, K# @Atezolizumab是一个单克隆抗体结合至PD-L1和阻断它的与PD-1和B7.1受体两者相互作用。这个释放PD-L1/PD-1介导的免疫反应的抑制作用，包括抗肿瘤免疫反应的活化无诱导抗体依赖细胞细胞毒性。在同源小鼠肿瘤模型中，阻断PD-L1活性导致肿瘤生长减低。
12.3 药代动力学
9 p! U7 w. ]4 e, K5 a) U1 @6 A跨越剂量范围1 mg/kg至20 mg/kg，包括固定剂量1200 mg给予每3周患者对atezolizumab的暴露剂量正比例地增加。根据包括在剂量范围472例患者一项群体分析，典型的群体清除率为0.20 L/day，稳态时分布容积为6.9 L，和末端半衰期为27天。群体PK分析提示在重复给药的6至9周(2至3疗程)后得到稳态。曲线下面积(AUC)，最高浓度(Cmax)和谷浓度(Cmin)的全身积蓄分别为1.91，1.46和2.75-倍。
8 T6 i" J6 x) o- U2 R' \特殊人群：年龄(21–89岁)，体重，性别，阳性抗-治疗抗体(ATA)状态，白蛋白水平，肿瘤负荷，地区或种族，轻度或中度肾受损(估算的肾小球滤过率(eGFR) 30至89 mL/min/1.73 m2)，轻度肝受损(胆红素 ≤ ULN和AST > ULN或胆红素 < 1.0至1.5 × ULN和任何AST)，PD-L1表达的水平，或ECOG状态对atezolizumab的全身暴露无临床上显著影响。
6 z" y% t0 E4 H) S不知道严重肾受损(eGFR 15至29 mL/min/1.73 m2)或中度或严重肝受损(胆红素 > ULN和AST > ULN或胆红素 ≥ 1.0至1.5 × ULN和任何AST)对atezolizumab药代动力学的影响。
: H. \. S" J7 i: t药物相互作用研究
2 \3 a/ ?$ N  N0 @. Q, q# c% M不知道atezolizumab的药物相互作用潜能。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曽进行研究测试atezolizumab对致癌性或遗传毒性的潜能。
$ ^& g2 [2 s: g未曽用atezolizumab进行动物生育力 研究；但是，被包括在猕猴一项26-周，重复-给药毒性研究雄性和雌性生殖器官的评估。每周给予atezolizumab至雌性猴在最高测试剂量引起不规则的月经周期模式和卵巢缺乏新形成黄体。这个效应发生在估算的AUC大约6倍于AUC在患者接受推荐剂量和是可逆的。对雄性猴生殖器官无影响。
1 l, `1 K* x  I  O3 `( m2 ]) l# s13.2 动物毒理学和/或药理学
3 T' q. e0 ]$ O! x在动物模型中，PD-L1/PD-1信号的抑制作用增加有些感染的严重性和增强炎性反应。结核分枝杆菌感染PD-1敲除小鼠与野生型对照比较表现出生存明显减低，它与在这些动物中增加细菌增殖和炎症关联。PD-L1和PD-1敲除小鼠和接受PD-L1阻断抗体小鼠用淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染后也显示活存减低。
9 z, @6 X# D5 Q- N% ?& s9 t+ p( X5 a14 临床研究
  i9 \! I( g+ L14.1 尿路上皮癌
在研究1研究TECENTRIQ，一项多中心，开放，两-队列试验包括有局部晚期或转移尿路上皮癌患者。在研究1队列2中，310例有局部晚期或转移尿路上皮癌患者一个含铂化疗方案期间或后患者有疾病进展或用一个含铂新辅助或辅助化疗方案治疗的12个月内疾病进展患者用TECENTRIQ治疗。本研究排除患者有：自身免疫疾病史，活动或皮质类固醇激素依赖性脑转移瘤，纳入前28天内给予活，减毒疫苗，或给予全身免疫刺激药物或全身免疫抑制药物。患者接受一个静脉输注1200 mg的TECENTRIQ每3周直至不可接受毒性或任一放射影像或临床进展。对头54周和其后每12周每9周进行肿瘤反应评估。主要疗效结局测量包括独立审查机构(IRF)使用实体瘤中疗效评价标准(RECIST v1.1)所评估的确证的客观反应率(ORR)和反应时间(DoR)。
在这个队列中，中位年龄为66岁，78%为男性，91%患者为高加索人。26%有非-膀胱尿路上皮癌和78%患者有内脏转移。62%患者有一个ECOG评分1和35%患者有基线肌酐清除率< 60 mL/min。19%患者有以前含-铂新辅助或辅助化疗后。41%患者有在转移情况中接受以前全身方案。73%患者接受以前顺铂[cisplatin]，26%有以前卡铂[carboplatin]，和1%用其他基于铂方案治疗过。肿瘤标本在一个中央实验室前瞻地用Ventana PD-L1(SP142)分析，而结果被用于确定对预先指定分析亚组。在310例患者中，32%被分类为有PD-L1表达≥ 5%(被定义为PD-L1染色的肿瘤浸润免疫细胞[ICs]覆盖 ≥ 5%肿瘤面积)。其余，68%患者，被分类为有PD-L1 表达<5%(PD-L1染色的肿瘤浸润ICs覆盖< 5%肿瘤面积)。
表3中总结了在所有患者和两个PD-L1亚组确证的ORR 。对这个队列的中位随访时间为14.4个月。在59例新辅助或辅助治疗后有疾病进展患者，ORR为22.0%(95% CI：12.3%，34.7%)。

                               
登录/注册后可看大图

16 如何供应/贮存和处置
TECENTRIQ注射液是一个无菌，无防腐剂，和无色至浅黄色溶液为静脉输注供应在一个纸盒含一个1200 mg/20 mL单-剂量小瓶(NDC 50242-917-01).
贮存：贮存小瓶在冰箱中在2°C至8°C(36°F至46°F)在原始纸盒以避光保护。不要冻结。不要摇晃。
2 V8 |0 w$ e( z. p* a) {, F- S5 G17 患者咨询资料
/ l6 R; |9 {# T  U9 C% y8 O忠告患者阅读FDA-批准的患者说明书(用药指南)。
告知患者免疫相关不良反应的风险可能需要皮质激素治疗和TECENTRIQ的中断或终止，包括：
% m! {, D+ ~$ t% n9 t2 }● 肺炎：忠告患者对任何新或恶化咳嗽，胸痛，或气短立即联系他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.1)].
: t7 b) ~1 U( ~0 J  N8 F; h( s● 肝炎：忠告患者对黄疸，严重恶心或呕吐，腹部右侧疼痛，昏睡，或易于瘀伤或出血立即联系他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.2)]。
2 Y8 ^1 [* o% ?4 \2 R( Q5 f" ~● 结肠炎：忠告患者对腹泻或严重腹痛立即联系他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.3)]。
, Y: r) q/ z; C9 n$ |0 F● 内分泌疾病：忠告患者对垂体炎，甲状腺功能亢进症，甲状腺功能减退症，肾上腺功能不全，或1型糖尿病，包括糖尿病酮症酸中毒的体征或症状立即联系他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.4)]
" }; G& Y* Q- X6 j  P● 脑膜脑炎，肌无力综合征/重症肌无力，和Guillain-Barré综合证：忠告患者对脑膜炎，肌无力综合征/重症肌无力，或Guillain-Barré综合证的体征或症状立即联系他们的卫生保健提供者 [见警告和注意事项(5.5)]。
  x/ L. |9 u8 i2 G% `! B) p● 眼炎症毒性：忠告患者对眼炎症毒性的体征或症状立即联系他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.5)]。
● 胰腺炎：忠告患者对胰腺炎的体征和症状立即联系他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.5)]。
% G2 X- J+ O! t0 [3 n● 感染：忠告患者对感染的体征或症状立即联系他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.6)]。
. I, V7 {+ J( E, @2 j4 I● 输注-相关反应：忠告患者对输注相关反应的体征或症状立即联系他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.7)]。
● 皮疹：忠告患者对皮疹的体征或症状立即联系他们的卫生保健提供者[见剂量和给药方法(2.2)]。
5 h& I" x) X3 T: B5 t胚胎-胎儿毒性
" k) P) f# ]& Q. N2 x忠告女性患者TECENTRIQ可能致胎儿危害。指导生殖潜能女性治疗期间和TECENTRIQ的末次剂量后共至少5个月使用有效避孕[见在特殊人群中使用(8.1，8.3)]。
) p' ^: ^. q7 w* j4 z% K哺乳
( i" S0 B8 l$ R! {1 c1 a, z# M忠告女性患者当服用TECENTRIQ和末次剂量后共至少5个月不要哺乳喂养[见在特殊人群中使用(8.2)]。