全球潜力新药述评 | 抗肿瘤药 ibrutinib

全球潜力新药述评 | 抗肿瘤药 ibrutinib2014-09-29 [url=]医药地理[/url]

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为了可以更好的帮助读者充分了解全球创新新药研发情况，以中国医药工业信息中心的信息优势，精选了十二个治疗领域的全球潜力新药进行深入研究评述，关注Ⅲ期以后在研药品、新近上市及新近注册药品，直接更新过去一年的新药批准进展，力求客观、专业、深入地把握全球潜力新药的研发趋势。

希望《全球潜力新药述评（2014版）》的些许内容创新能够为医药界的同仁提供更有益的信息参考，欢迎大家联系订阅！由于时间仓促，本资料不免存在一定纰漏和错误，欢迎读者批评指正。日后，我们将陆续为您献上以下药物评析：

                               
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抗肿瘤药 ibrutinib

1、化学名

1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮

2、CAS登录号

936563-96-1

3、分子式和分子量

C25H24N6O2，440.51

4、专利权状态

专利号WO-2008039218，优先权日为2006年12月22日

专利号WO-2013184572，优先权日为2012年6月4日

5、开发与上市厂商

Pharmacyclics(原研商)，Johnson &Johnson获得授权许可

6、作用靶点/机制

不可逆Bruton酪氨酸激酶(BTK)特异性抑制剂

7、适应证

治疗前期接受过至少一次来那度胺或者其他药物治疗的套细胞淋巴瘤(MCL)患者；接受过治疗但无效的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者

8、首次上市时间和国家

2013年11月13日于美国首次上市，商品名为Imbruvica。

9、药品简介

Ibrutinib是一种口服、高度选择性Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，是美国FDA批准的第二个突破性治疗新药。

BTK是细胞生理活动中的一个重要蛋白，参与介导调控B细胞成熟和生存的胞内信号通路。在恶性B细胞中，B细胞受体信号通路过度活跃，该信号通路即包括BTK。Ibrutinib能够与BTK活性中心的半胱氨酸残基Cys-481共价结合，对BTK的激酶活性具有不可逆的抑制作用，从而抑制恶性B细胞中过度活跃的细胞生存信号的传输，达到抑制肿瘤生长和转移的效果。Ibrutinib在DOHH2细胞系显示对BTK及其下游PLCγ和ERK磷酸化均具有抑制作用，但BTK上游的Syk不受影响。在NSG、Tcl-1小鼠模型研究显示，Ibrutinib具有抑制DNA复制、抑制细胞活化增殖、抑制CCL3和CCL4分泌、阻断微环境(包括间质细胞、纤连蛋白、CD40L、IL-4、IL-6等)对B细胞提供的促生存信号、延缓疾病进展、诱导CLL细胞凋亡等作用，对T淋巴细胞增殖无影响。

单药治疗CLL临床进展：一项约有116名初治(TN)及复发/难治(R/R)CLL患者参与的Ib/II期临床试验在美国开展，其中包括年龄>65岁TN患者31例，R/R(曾接受包括嘌呤类似物在内2种以上方案治疗)61例，R/R伴有高危因素(HR，化学免疫治疗后2年内复发或17p缺失)24例，并且在TN组和单纯R/R组中又进一步分为口服剂量420mg/d组和840mg/d组。TN组、R/R组及R/R+HR组中位随访时间分别为16.6、17.3和10.3个月，总有效率(ORR)分别为71%【完全缓解(CR)10%、部分缓解(PR)61%】、67%(CR为3%、PR为 64%)和50%(CR为0、PR为50%)，420mg组与840mg组无显著差别。TN患者及R/R、R/R+HR患者的预期22个月中位无进展生存期(PFS)分别为96%及76%，预期22个月总生存率(OS)分别为96%和85%。患者对ibrutinib耐受性良好，不良反应大多≤2级，116例患者中位随访16个月未见累积毒性。

与其他影响BCR通路的药物相似，ibrutinib在治疗CLL早期会出现特征性外周血淋巴细胞增多。大多数在治疗开始一周左右出现，2月内达到高峰，之后缓慢下降，大多持续不超过8个月。

联合用药治疗CLL临床进展：一项40例高危CLL患者参与的Ⅱ期临床试验旨在提高ibrutinib对高危CLL患者的疗效。该试验联合ibrutinib与利妥昔单抗(RTX)，4周1疗程，共6个疗程，口服ibrutinib(420mg/日)联合RTX(375 mg/m2，第1疗程每周1次，之后每月1次)治疗。20例在治疗3个月后进行评估ORR达85%(无CR，PR17例)，其中3例PR患者出现持续外周血淋巴细胞增多。与ibrutinib单药治疗相比，淋巴细胞增多峰值出现时间提前(治疗1个月左右即达到高峰)并且持续时间缩短(约2个月后降至正常水平)。该方案耐受性良好，仅13例出现短暂的3/4级毒性反应。治疗3个疗程后患者总体健康状况与生活质量均有改善。

单药治疗MCL临床进展：一项115例患者入组的Ⅱ期临床试验中期结果显示ibrutinib单药治疗R/RMCL具有空前疗效。患者口服ibrutinib（560 mg/日，28日为1疗程）。中位治疗时间6个月，109例(硼替佐米未治组63例、硼替佐米曾治组46例)患者可接受疗效评估，ORR为66%(CR为19.3%，PR为46.8%)，与 CLL相似也出现了短暂的外周血淋巴细胞增多。硼替佐米未治组ORR65.1%(CR为19%，PR为46%)，硼替佐米曾治组ORR67.4%(CR为19.6%，PR为47.8%)。此外，通过对早期入组的51例患者的随访发现，延长治疗时间可提高疗效。此51例患者中位治疗时间自3.8个月延长至11.3个月，ORR自69%提高到74.5%，其中CR自16%提高到35.3%，达到PR的中位时间为1.9(1.4-8.3)个月，达到CR的中位时间为3.9(1.7-11.2)个月。

Ibrutinib治疗多种B细胞恶性肿瘤患者均显示良好的耐受性，不良反应小，可长期持续使用。单药治疗56例R/R B细胞淋巴瘤和CLL患者的Ⅰ期临床试验的安全性数据表明，治疗持续超过6个月，未见血液学或非血液学累积毒性，不良反应大多为1、2级，3、4级少见且与剂量无关，3或4级血液学毒性包括中性粒细胞减少(12.5%)、血小板减少(7.2%)、贫血(7.1%)。常见不良反应包括腹泻、乏力、上呼吸道感染、恶心、皮疹、关节痛、淤血、末梢水肿等。无显著骨髓抑制或肝肾毒性。

10、药品点评

优势

慢性淋巴细胞白血病大约占所有癌症的0.8%，可以发生于任何年龄的人群，但以60岁以上的人群最常见。目前该疾病的标准治疗通常是化疗。然而，好多老年患者无法耐受化疗，而且染色体17p缺失引起的恶性肿瘤患者通常对治疗没有响应。在临床试验中，ibrutinib已证实有较高的总体响应和持续响应，不论染色体17p状态如何，且患者耐受性好、不良反应轻。

劣势

由于BTK参与B细胞内多条信号通路，ibrutinib的治疗作用尚不能均归功于对BCR信号通路的阻滞，或许是由于对多条促B细胞存活通路的共同阻滞作用产生的疗效；其临床应用的疗效和安全性还有待进一步证实。

机会

Ibrutinib于2013年2月份被美国FDA授予突破性治疗药物资格。Ibrutinib是FDA推出突破性新药新政以来获准的第2个享此待遇的药品。作为针对发病机制、吸收清除快、临床疗效好、不良反应轻的新型靶向治疗药物，ibrutinib有望成为B细胞肿瘤治疗史上的一颗具有划时代意义的新星。

挑战

之前上市的同类品种Millennium制药公司的万珂(硼替佐米)和赛尔基因的来那度胺，其适应证与ibrutinib相似并有诸多交叉之处，且上市销售时间都较ibrutinib早，都是ibrutinib强有力的市场竞争对手。

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好东东啊，楼主好强大

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