新药临床试验方案设计中盲法的应用

* d' Q: X. `& Z: A　　新药临床试验方案设计中盲法的应用
( B5 {: Z; m. u9 K　　　　　　　　　　　　　审评二部　　赵建中
& n6 e7 w" _7 u$ d$ o# @. {+ O' N　　在临床试验方案的设计、执行以及分析评价阶段，常由于各种因素导致系统误差而产生偏倚，干扰临床试验得出正确的结论，必须加以防范。避免偏倚最重要的设计手段是盲法和
5 U# R# }- {% Q3 r8 \5 _; K随机化。在审评工作中发现，随机化的概念已经深入人心并得到了很好的应用，但是盲法的应用仍然经常被忽视，从而使临床试验结果的可靠性受到质疑。结合审评工作的需要，我重
, ~: X6 f) f* }3 ^新复习了有关临床试验设计中盲法要求的文献，并把学习体会总结如下。
　　盲法是为了控制在执行或者解释临床试验中有意、无意的偏倚的发生。由于已知了处理情况，在受试者的招募、分配和后续处理，受试者对处理的态度、终点的评价、撤药的处理
' _& g' j  B' r、分析数据的剔除等均会受到影响而发生偏倚。盲法的主要目标就是防止辨认出受试者所受到处理，避免所有这些可能发生偏倚的情况。临床试验中根据实际情况选择适当的盲法并严
- i6 Z1 w: ~7 [1 r+ @9 _( S+ L格地执行，可以避免这些偏倚或使之最小化，使试验结果更加科学、客观、可靠。临床试验的盲法根据设盲的程度不同分为三盲、双盲、单盲和开放试验。
6 R0 T! n( u+ j) Z- x( J% ]2 O　　三盲试验是使研究对象、研究人员和资料分析者都不知道研究对象分组及用药情况。这样可以避免资料分析上的偏倚。此法在执行时困难多，所以较少使用。
9 l5 N0 m. h/ n% ^4 w. s- n, \　　双盲试验就是受试者和任何研究者或参与处理和评价的申请者都不知道受试者所接受的处理。这包括任何人：决定受试者入选者、评价终点者，或评价受试者的依从性者。这个水
: R; Z, S7 ~: b8 O: G- p平的盲法在整个试验执行期间一直保持，直到数据剔除达到可接受的质量水平才揭盲。如果任何未参与处理或临床评价的主办单位人员需要知道设盲情况（如生物统计分析人员、稽核
( W" B: c* b' Q9 |员、严重不良事件报告者），主办者应当有标准操作程序以避免处理密码的不适当传播。这种方法的优点：可以在很大程度上减少研究对象和研究人员主观因素对研究结果的影响，可
) }& g* q; R0 d! i- K* P+ _( t以获得准确的试验数据。缺点：与单盲比较，设计复杂，需要制定严格管理制度和保密措施；由于种种原因“双盲”可遭到破坏；不适用于危重病例。
　　单盲试验中的研究者或其同事知道处理，但受试者不知道，反之亦然。优点：可以减少或避免来自研究对象或研究者的偏倚；此法相对简单，比较容易实施。缺点：只能避免研究
者或受试者中一方面的偏倚来源。
　　开放试验，不言而喻，受试者所受处理所有人都知道。
　　对于临床试验中盲法的选择，双盲试验是比较理想的要求，如条件许可，应尽可能采用双盲试验，尤其在试验的主要观察指标易受主观因素干扰时。新药申请注册的临床试验大部
) T3 G9 Q# v$ r' Y& t分也是执行的双盲。但是达到理想盲态也存在很多困难：处理可能是两个完全不同的自然状态，例如外科手术和药物治疗；两种药物可能有两种不同的形式，例如注射剂和喷鼻剂；或
: L' m- b/ x: A0 {6 d% y者尽管它们能被制成外观不能区分的胶囊，但改变了它们的剂型有可能也改变了它们的药代动力学和药学特性，并需要证明不同剂型间的生物等效性；两种药物每日给药的形式也可能
+ G! J# s. e2 u8 \不一样，例如有的一日两次，有的一日三次。在这些情况下达到双盲的方法之一为双模拟技术。这项技术可能影响受试者的依从性和活动，伦理学的一些问题也可能影响双模拟的应用
/ y& B2 X  z9 q. n5 }& G6 K，例如使受试者承受模拟操作程序。然而，应做最大的努力克服这些困难。
　　如果双盲确实不可行，可以考虑单盲。还有一些情况下，只有开放试验才有实践和伦理的可能。单盲和开放试验提供了更多的弹性，但研究者对下一个处理的了解不应该影响受试
者入选的决定，这个决定应按照预先的随机化方案进行。在这些试验中，应考虑使用中央化随机方法，如采用电话随机或信封随机法入选受试者，以管理随机化处理安排。另外，临床
( X4 r) t4 `- v# L评价应该由未参加此病人治疗并保持盲态的医学人员来做。在开放和单盲试验中，应尽最大努力使各种造成偏倚的因素最小化，尽可能采用客观指标作为判断疗效及不良反应的标准，
如：可计量的生理、生化指标，微生物分离鉴定结果，影像学检查等，尽可能少采用主观判断的“软指标”。如必须采用主观判断的症状、体征作为测量指标时，可请另一位处于“盲
态”的观察者进行测评和判断，或由专家小组进行集体判断，从而保证对试验组和对照组应用同样的测评标准。采用单盲或开放试验等此类盲态的理由应在方案中说明，并采取足够的
措施减少偏倚的发生，以期获得可靠的试验结果。
　　还要特别强调的是不仅在试验方案设计中要考虑到盲法的要求，更重要的是把盲法的原则自始至终地贯彻于整个试验过程之中：从随机数的产生、试验用药物的编码、受试者入组
6 I8 V- e& S/ w3 h% a( E+ O# {! \用药、研究者记录试验结果和做出评价、监查员进行检查、数据管理直至统计分析，都必须保持盲态。监查员必须自始至终地处于盲态。如果发生了任何非规定情况所致的盲底泄露，
. `1 l' @7 ]' |+ A( a4 y8 \并影响了该试验结果的客观性，则该试验将被视作无效。
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