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【高清电子版本】毒理学安全性评价标准操作规程指南（上、下册)
+ p6 Z- y3 O! l, y7 w7 E
. _7 `7 O' i' O0 V4 D7 Q( O内容简介$ i3 z* a, h n7 T2 |- |/ C& x
, p7 p8 [7 K/ V1 W# u+ j. d
5 v1 K) c. Y, ]9 o. N
良好的实验室管理规范是包括试验设计、实施、查验、记录、归档保存和报告等组织过程和条件的一种质量体系。国际上将GLP原则应用于药品、杀虫剂、化妆品、兽药以及食品、饲料添加剂和工业用化学品的毒理学安全性评价，决定产品能否进入市场或阐明安全使用条件，制定相关法律、法规、标准和条理，作为国家行政监督执法的依据。标准操作规程是GLP精神的具体贯彻，也是GLP的核心；SOP的建立可以尽可能的减少不同国家间、不同地区间、不同实验室间、不同操作人之间、不同时间之间的试验误差。2 ?) B! Z) h3 u" a$ H+ I
目录
6 U3 {0 V, X% N , m k3 B* d0 ~. R, K: h
- S3 j$ E7 F$ c; m k
第一篇 总论... 1: S+ i/ C" g; a! w/ q" E
第一章 药物安全性评价与GLP. 1# A* q5 p' b+ u- R j
第一节 GLP的历史... 18 |* g! Y% E5 |" x
第二节 GLP内容... 4( G3 ]1 X7 q# [* y( q5 s
第三节 GLP的实施步骤... 19
! R; }, J4 n6 x% ^. i5 s$ \第二章 如何编写SOPs. 25) R& m' F) A( h! [/ b
第一节 绪论... 25. S( G9 H6 R/ Q- r0 U
第二节 编写SOPs的程序... 28
* x: @; V) G2 p2 h第三节 SOPs的一般格式... 30
" _+ I8 @ @# j2 i* y7 t% R第四节 SOPs的类型... 305 f: c0 \+ ^# b$ r
第五节 SOPs的管理... 32+ s, x- C; U) g5 u# z0 H) I
第六节 SOPs范例... 32# {4 a: M, {0 {
第三章 药物非临床安全性评价... 42% ]7 R0 A! N7 Y i
第一节 概述... 42
; y |7 D' ?+ e/ `! |第二节 药物安全性评价的法规依据... 44
8 l/ D& T; F: S, V第三节 药物安全性评价规范性文件（强制执行性文件）... 47
. N! S& T+ b1 T. J, _7 B8 C4 S9 Y6 Y第四节 药物安全性评价工作的指导原则（建议性文件）... 48
" \; P! z8 w/ X第五节 对实验动物的要求... 50" K Q. u- N1 H! L; S2 |
第六节 对供试品的要求... 52% N5 u% y- y# X; D. u; S" F4 P) K! G( h
第七节 药物安全性评价的基本内容... 529 S \- A- \6 c+ A9 d" Y
第八节 在GLP条件下进行毒理学安全性试验需要进行的项目... 57
. V8 i% m1 @7 Z4 `# W3 R& ~: B第四章 人用药品注册技术要求的国际协调会议... 60
6 C( p* D' [) w第一节 ICH指导方针的建立和执行步骤... 60% y: Y- m+ D! z
第二节 单剂量毒性试验指导原则（ICH S4）... 618 ?9 N1 ]! t2 u/ h; P$ K: z7 {
第三节 重复给药毒性试验（ICH S4，M3）... 615 I: H+ ^( x; P) B- E W
第四节 医药品生殖毒性检测指导原则（ICH S5A及ICH S5B）... 63
& k; v( |/ {! u" P& x第五节 遗传毒性试验（ICH S2A）... 649 V' c" f, W! |$ q1 t
第六节 致癌研究的指导原则... 66
3 c% Z! V: Q# d4 O. R第七节 ICH生物技术来源药物临床前安全性评价（ICH S6）... 68
! x5 ~9 t' C+ M) @8 g2 c; c第八节 增加的安全性问题和指导原则... 69' z6 k9 P% j6 J* A4 B& ]
第九节 ICH S2（R1）人用药物遗传毒性实验和 数据评价的指导原则... 72
- z: l* j9 n% q9 ~- O9 l第二篇 实验动物... 79+ o" Z2 J8 n3 f. x3 `3 R
第五章 实验动物与动物实验... 79
0 y2 G0 l7 s' V8 S( X第一节 概论... 79* F" r1 T" E- C9 R
第二节 实验动物和毒理学安全性评价... 986 R- a/ O2 y9 a# V1 r* W4 J
第三节 影响动物实验的因素... 98: z) l4 m9 m. ?- ]$ q* K
第四节 动物饲养... 1055 o7 M1 S2 A9 a
第六章 动物管理组织机构及人员职责... 114( v$ i) q+ f3 y- K
第一节 动物管理和使用人员的职责及资质... 1145 `+ O4 \ j7 }; n# V
第二节 动物饲养设施及管理职员... 114
( c9 }( x5 |/ r% l' h% n( H第三节 从事动物研究职员教育培训项目（美国）... 1185 Q/ E5 K0 E8 z) T, R
第四节 美国实验动物协会动物饲养管理技术员教育项目... 119: |! }( l$ D6 O0 g# q* U) {: Q
第五节 欧洲实验动物协会联合会推荐的从事动物工作人员的教育和培训... 126 K) o! n* \6 f; \5 W% s
第六节 GLP体系下的培训... 142) r% [& z4 v9 Z, x' w
第七章 机构动物管理和使用委员会及其职能... 147
! |+ X' F9 b; [9 A$ t o/ |第一节 机构动物管理和使用委员会... 147: b3 ~( Z" T1 q) h7 A3 M; E2 z
第二节 IACUC动物研究方案申请及审查实例... 150
' w; V; I \( l, @/ o! ?$ P第三节 动物处理不当和不符合动物管理和应用要求的处理程序... 163# Z; c4 o1 D1 W9 y1 m! M$ o
第四节 IACUC相关SOPs. 165
( |) K( i- S, j8 w( n, l8 U第八章 职业健康与人员安全... 169
: o+ p3 B" v+ y第一节 国家法规《实验室生物安全通用要求》... 169* ]4 U7 \: s [& `, U
第二节 职业卫生与安全性及职员培训... 170
3 Y; j% S1 h6 f/ e' ~第三节 具有危险性药物的动物实验... 176
0 b6 G3 U; r2 A第四节 具体标准操作规程... 178* |& s7 ]& ] J* r- n5 \ T
第九章 兽医学管理——健康监测与疾病... 189) {: w* I( r/ p( s
第一节 兽医师与动物兽医学护理和管理... 189
: y4 [6 }6 N$ n7 q( R1 x) V0 |第二节 动物兽医管理——实验动物购买、运输、接收与检疫... 190
|" i+ m6 B$ K/ ]. q" n8 u第三节 动物健康监测... 199, k5 C( @, I0 M
第四节 动物兽医学管理——麻醉、止痛、手术与安乐死... 210: k! E4 w: y2 n* Y
第五节 长时间固定动物的策略... 218* I7 |2 m3 [; S
第六节 采血... 219
* S6 a7 `& E0 h7 C$ T) s' N第七节 药品管理及麻醉药品管制（管制药品）... 221* v! \" A5 v$ K& R5 y
第八节 人畜共患疾病及其防治... 222
) t0 o+ f) ~3 [第十章 实验动物饲养环境管理及监测... 225' @# O2 D- M, E$ k4 u
第一节 实验动物饲养环境的管理与监测... 2251 ~0 h4 g9 v q m5 S
第二节 动物饲养管理的一些特殊要求... 250
- C# D+ V! c* {! m9 K第三节 啮齿类动物饲养管理和使用的程序... 255
1 `* c5 N2 y8 M z P2 \! j第十一章 符合GLP原则的小鼠和大鼠实验... 2584 o5 f& u8 p7 |2 H% |' Q
第一节 小鼠和大鼠的兽医学护理与管理... 258
: \ f9 r: p0 n8 p; z+ Y; m$ N第二节 啮齿类动物饲养管理... 275) s# n6 \! y0 c$ Z4 X3 I
第三节 啮齿类动物给药方法... 281% S" `, S) ~0 A) t: A7 Y, ^5 C
第四节 采血，采尿，采集粪便和骨髓等样品... 287
$ z- ?% T5 Y( u A ~8 q4 ~9 {第五节 各种指标检查... 292
1 c3 N3 J e8 X' ?; i& E0 D/ [第六节 大鼠/小鼠剖检程序... 295
- o6 x2 p/ E! p' g% E- V! V/ C第十二章 放射性供试品的动物实验问题... 3006 `7 Y$ v, T, ?' F5 W% n! e
第一节 概述... 300% ?+ _( h2 T. r+ ]: H2 p& k9 x4 K+ R
第二节 放射性物质的接收储存废弃物处理... 3021 z3 F) n/ h. S$ r; ]6 d7 W$ v
第三节 放射性物质动物实验相关标准操作规程... 307
" e$ ~0 g7 e: Z6 i4 P3 L第十三章 生物制剂及感染性的动物实验问题... 324) [8 o P3 ?; \9 K% K$ d/ H l' }
第一节 生物制剂及感染制剂动物试验的管理规定... 324
, z9 q2 }0 A/ b" C1 D E0 Z t! s第二节 动物感染实验使用规范... 325
" k2 C* M0 ~7 _- E第三节 生物材料动物实验申请... 331
6 d. o4 ?; I, I! |4 |第十四章 有害物质（剧毒、致癌、致畸、致突变物质）的动物实验问题... 341
9 H+ m( \) D9 J2 ]( O第一节 实验室生物安全通用要求... 341
2 M& `8 S7 E1 |: ^2 r+ I6 y+ `第二节 有害化学物质安全性评价中的安全问题... 341
* q# r0 ^% ]0 p- {1 J& i# i1 ?第十五章 符合GLP原则的非人灵长类动物实验... 345
) U r4 \9 a" R, x& e8 b第一节 猴的饲养管理... 345
( I" {" u5 U C9 ?: V第二节 灵长类的饲养管理程序... 369
$ x; e+ r z6 j4 F第三节 非人灵长类动物实验室的准备程序... 3709 U+ U9 Z. [$ C! {6 |: }: y k
第四节 非人灵长类动物的接收和检疫... 371
$ v) u1 i0 f# r" x+ D3 \# J第五节 灵长类动物的饲养环境... 377
- Q. n4 _! V Z4 n: v& L第六节 灵长类动物的饲养管理程序... 3831 h. b: z) k4 Z4 w
第七节 灵长类动物的操作和观察程序... 385
, O0 N0 p% G0 y9 C5 n% |! \第八节 非人灵长类动物的给药程序... 396
* U8 c9 j- D1 Q" F& T1 E' ~第九节 灵长类动物生物样本的采集... 401
0 d- H2 u1 f E; L6 G" u8 `* d第十节 死亡灵长类动物的处理程序... 403& E) B- e8 W1 ]; I. x9 p
第十一节 非人灵长类动物职业危害及防护程序... 405
9 X" u' M/ {" O4 K第十六章 符合GLP原则的家兔毒性实验... 408
" c+ _# A$ x( ]5 O: y6 g第一节 家兔的兽医学管理——接收和检疫... 408/ @. O% W/ Z; {7 p7 @. I
第二节 家兔的饲养和管理程序... 414' Z: L1 f. Y6 w9 B: f+ m* ~
第三节 家兔的操作程序... 420
4 j, Z3 _# e8 _. v0 r' |5 B第四节 家兔的临床体征观察程序... 4242 ?. \0 H0 Q& O1 B3 ^* A
第五节 家兔生物样品采集程序... 427+ n+ f/ j2 `4 U
第六节 家兔饲养管理主要记录... 4304 Y! D! \+ d$ i' M% e( N% @$ ?
第十七章 符合GLP原则的犬的毒性实验... 4316 l% I6 V: b% a+ c9 E- Q
第一节 在GLP条件下进行犬实验的概述... 431& z+ ]0 r- S0 j0 J
第二节 犬的订购、接收和检疫的标准操作程序... 436
8 R2 x! v+ X, Q6 O% _+ z第三节 犬的饲养和管理... 444% x9 Q' G8 c1 }/ ^4 Y& a" v" G! _* }
第四节 犬临床指标的检测与观察... 454
% x9 ~3 X% [$ [9 y第五节 犬的给药程序... 463. f! h1 @: z' a) |+ E" M( ]
第六节 犬生物样本的采集程序... 470- |2 S! ^* P: ]+ v& x( W- c6 W
第十八章 符合GLP原则的豚鼠和仓鼠的毒理学试验... 473% K% Y; ?; q0 n) C. e9 `: [' \
第一节 豚鼠的兽医学管理——购买、接收和检疫程序... 473
: V- P# g; A7 D# {+ U第二节 豚鼠饲养管理及给药程序... 4740 \& I) |( u9 v, {1 \1 [6 M
第十九章 毒理学安全性评价所用专业术语汇编... 478
7 M& V t& C ` Y9 Q0 j: m第一节 动物体征的标准化定义和观察方法... 478
/ F9 o d* x6 U1 H9 s$ n9 U第二节 哺乳动物发育异常观察指标及应用术语... 496
/ T/ C/ s3 K+ y# M第三节 致癌物试验相关的术语表... 504
( Y0 }! _8 I# B第四节 遗传毒性试验相关术语表... 5089 [5 s, y8 `$ I) K+ ^9 g
第五节 眼睛毒理学相关术语表... 508( G9 X' w4 g. Q; L
第三篇 病理学在安全性评价中的应用... 512( B! N+ f2 w7 @$ } Y9 ~: f9 c
第二十章 毒理病理学操作规范概论... 512
: `( P: Q8 }! H( {9 }$ K第一节 毒理病理学概述... 512% y4 z# F5 d) H, Z, o5 Y& u
第二节 病理学原始数据... 518& _* @1 @1 l: i4 n* ?+ I- j% C
第三节 组织病理学评价... 520
, p) Z! S* G5 ]- l$ |9 r% m第四节 病理学图像数据的评价... 526
' h$ ]- k. ~2 m+ {( d第五节 病理学数据库和毒理基因组学研究的质量评价... 530
( n% J3 K( F# h第二十一章 毒理病理学技术... 534& u9 T7 G: x0 o+ B( U
第一节 现代影像学技术在毒理病理学中的运用... 534
$ {* M3 \3 R4 w: d1 d; L1 P第二节 数字显微成像技术在毒性病理学中的新应用... 539
0 p7 x7 W; }4 f+ z$ |/ n第三节 非肿瘤性病变的定性与定量... 543+ L. K; L) {/ O0 ~4 V
第四节 免疫组织化学技术... 547
6 U& `( ^2 Z" i第五节 原位杂交技术... 551& `8 Y( M# `3 _1 q
第六节 原位PCR技术及其在病理学中的应用... 5568 X: s( A u- s( P, n
第七节 形态计量学与图像分析仪在毒理病理学中的应用... 560! x5 I3 Y( E) M7 Y: Z* O( x
第八节 激光扫描共聚焦显微技术及在毒理病理学上的应用... 574
7 A1 v7 Y. ]) e$ H7 F# v1 l% I- U第九节 凋亡检测的常用方法及优缺点... 577
# u+ `2 b3 I5 F" _" l第二十二章 毒理病理学基本操作... 5841 v q. J0 A) g' m; X) [
第一节 病理组织处理流程... 584. E I) |0 L M$ ^4 r
第二节 动物的尸体解剖程序... 587
9 P6 H% ?6 ?+ A/ O/ [/ v5 C第三节 各类动物的初步解剖和外部检查程序... 591
/ r- k) {. I- z2 N第四节 大鼠吸入毒性试验的病理检查程序... 608
" W- y5 k/ C+ a/ J7 r6 s6 U- t0 t第五节 湿组织修块... 609! [* @& D) A9 R5 k. }
第六节 STP大鼠和小鼠器官取材和修块操作规范... 612
5 Y$ T2 ~, S" F& m$ v第七节 组织固定、脱水、包埋程序... 622
1 J6 O' M) |$ [# ?; l4 c第八节 组织包埋... 624% P5 H. {4 H# Y! J5 A; D! S1 A
第九节 组织蜡块的修整和切片... 627
4 U) e2 d, Y1 k第十节 切片的染色和封裱... 628
" @. _! Z5 e0 D; N第十一节 切片的质量控制和标签... 629
+ u1 {/ g! B" s1 Y7 e; E7 H第十二节 连续切片... 630
7 p) }2 x, Q, L- W) l! W8 @第十三节 二次包埋程序... 630
: W; s4 Y% ~7 q: F: p% f0 x: `第十四节 骨组织脱钙程序... 631
1 K) M s' P* |第十五节 特殊染色技术程序... 632
) \& `7 b3 s* z- q; G# O7 O第十六节 尸体解剖时血涂片的制备... 632
& t9 K4 \% Q8 P+ y/ V/ b3 B第十七节 用甲醛蒸汽的快速固定... 633
: w, a3 a6 c; t% `第十八节 病理组织切片读片程序... 6337 T. l' o7 \' A- _3 h
第十九节 啮齿类动物呼吸道组织病理学评价标准... 634, S6 I( s$ i. M0 p# s
第二十节 组织病理学传递单... 6355 B. \6 P7 ^" I
第二十一节 组织病理实验室单个动物组织学记录... 636) f" k0 [. O# S3 W
第二十二节 病理资料的存档... 636
& m" `& T4 L9 K第二十三节 冷冻切片机的使用和维护... 642
! @2 G' _* ~5 e6 k9 v第二十三章 毒理病理学新技术基本操作... 644
( S; S8 q; E. F( G第一节 电镜样品准备的标准操作程序... 644
0 S2 [) ~. P# H8 t2 g4 T/ n( _第二节 免疫组织化学基本操作... 649+ G: q# y$ `2 ?0 n' P' g4 q' k
第三节 原位杂交基本操作... 6662 l3 Y* ]0 U4 s9 W0 D( ]
第四节 原位PCR操作程序... 688
- X2 O/ U. C2 Z, X8 B( y第五节 形态学技术检测细胞凋亡基本操作... 692' ^) z) ]5 {- H1 w% b) E! t- Z; @
第二十四章 临床病理学检验概述... 697
2 ]+ a/ j: P7 ?6 q9 x4 a第一节 国际毒性试验标准指导原则要求—— 临床病理学检测指标... 697" u% v: u5 s5 H; |
第二节 毒性试验标准指导原则要求—— 临床病理学检验间隔... 698
# O% R) N6 R- B) @第三节 临床病理学指标改变的意义... 700
2 ~1 H8 h/ P( Y9 s% a6 E: s% \第四节 血液学检测问题... 7022 h. S) p6 z1 X
第五节 血液生物化学检查... 7069 x( s$ W- a$ L" `/ V* M! F
第六节 尿液分析相关的问题... 711
8 L( f- O& ^0 N- O, V* ]第七节 数据的解释... 7137 Y/ P$ U& m% L n
第八节 样品的采集和标识程序... 719
% n& o2 G5 b9 n第九节 遗传分析小鼠的组织采集... 720& `! E+ V2 _" U* l+ p, U
第十节 临床实验室样品的检验... 721
7 N3 t4 O# j, A1 x第二十五章 临床病理学检测标准操作程序... 722" x/ K7 M4 L9 a" h7 }/ M
第一节 血液学检测的血液标本... 722
! k8 m& \' v- F4 B7 F) j' G9 ]0 w第二节 临床化学... 7293 L' g8 \0 S7 M- R! `7 h: s
第二十六章 骨髓细胞评价... 740& n" \* p0 j4 k& O' l# D
第一节 骨髓造血与血液毒理学... 740
( I+ R% \9 t* F# [" N" o3 m第二节 大鼠与小鼠骨髓检查标准操作程序... 740 E" L1 n7 M: X0 q" t h1 f
第三节 犬骨髓的检查程序... 7463 h1 n: g {( o+ Z
第四篇 符合GLP原则的遗传毒理学试验... 749
( C3 d) t$ ?% j第二十七章 遗传毒理学试验概述... 749
$ {0 N! d1 f7 I0 O7 U" a5 r第一节 遗传毒理学评价... 749$ k& |. [0 M& j O8 L" V1 K: |
第二节 遗传毒理学试验原则... 7541 j; M. m- H$ y0 _, J7 N/ Y
第三节 OECD GLP原则在体外实验中的应用简介... 756
. u0 g1 N" R6 k+ W! Q: A) A/ @第四节 遗传毒理学试验的生物安全及防护问题... 760
: ]# F' N9 U" V; P2 j第二十八章 体外遗传毒性试验通用标准操作程序... 7620 i0 G8 @+ @) y4 E7 n
第一节 体外致突变试验的操作与安全性规程... 762/ @5 V- O2 J( O! C
第二节 体外毒理学试验供试品处理、称重和处置... 764
7 ~) y% g# B# s第三节 体外毒理学试验放射性供试品的储存、操作和管理... 766' V6 s* x# g" l, z, b
第四节 微生物材料的贮存、操作和处理... 766% w& [8 f; ?9 s" x! i( w
第五节 组织培养材料的贮存、操作和处理... 767
9 l5 v7 R3 q q/ w# v" K+ u2 ~8 ?+ \. h第六节 生物安全柜的使用... 769
, W1 v: |- ?" n% x' U! }/ a( k" ^第七节 高压灭菌器及灭菌锅的使用... 770
/ m/ B5 l W$ X* x) \% T4 E: D# f6 P" V第八节 菌落计数仪的校正和使用... 771
6 C6 `/ o2 k. ^1 }9 |) J5 k第九节 体外毒理学试验结果的记录及归档... 771- |: S, K( \+ o5 @' U# Y
第十节 培养基和玻璃器皿的灭菌... 7721 V9 T% w# W8 g5 [ k
第十一节 肝匀浆和S9混合物的制备... 773
6 b+ F8 E2 ^ z第十二节 肝S9制剂质量控制试验... 777
1 [5 N$ r V4 a+ _+ ?$ b6 x第十三节 组织培养细胞的培养液的制备、质量控制和贮存... 7828 u4 N1 o- C+ F) Y0 l
第二十九章 Ames试验相关的标准操作程序... 786
1 W" h# |: |5 x; s5 Q7 C O# y第一节 Ames标准试验程序... 786
& Z* f+ {% _% J3 L4 o第二节 试验菌株的维护和保存... 7966 @, {% X; g: u6 z1 G+ N4 x7 _9 J
第三节 Ames试验指示菌株的特性鉴定程序... 799" k1 l9 ^6 x' D' S! V) x5 B& `
第四节 Ames试验质量控制... 802; f; _3 O, c7 }: k6 b* O
第五节 Ames试验菌落计数及其评价... 803- |8 \4 m% t( Y' ^
第六节 Ames 试验试剂的配制及储存... 810
% v1 \- s1 U( X5 J5 C0 f第七节 Ames试验方案、报告、QAU审查... 828
/ r( V5 U0 [8 R' A# B第三十章 使用大肠杆菌作为指示菌的致突变试验... 840
B- E3 b9 n( `' ~. Q- @) I4 |第一节 简介... 840
. P' A" e, O4 q第二节 大肠杆菌TRP回复突变试验... 840
: Q, M+ L4 ~# e8 [+ a K, |% ^第三节 大肠杆菌DNA修复试验... 844
. R) @# t5 n/ j9 d. |0 r5 S第四节 大肠杆菌TRP回复试验培养液制备、质量控制和贮藏... 846
+ r* r1 {* S8 [' E8 X- {+ R第五节 大肠杆菌DNA修复试验培养液的制备、质量控制和贮存... 848( l0 f# Y* o0 k" j! C( v
第三十一章 酵母菌基因突变试验... 851( w9 f% }- ^9 F5 L, L: a
第一节 酵母菌D5重组试验及结果分析... 851( J0 V! f4 M( ~
第二节 酵母菌D5的质量控制、维持和贮存... 853/ a6 J3 Z' x6 {( l2 f
第三节 酵母菌D5的有丝分裂重组试验... 854. G7 f" `1 g4 L9 Y# f6 @( U3 s1 \% C
第四节 酵母菌D5重组试验中培养液的制备、质量控制和贮藏... 855
0 X- c- t# @9 a8 Z7 C; B: N2 G第三十二章 符合GLP原则的微核试验技术... 8587 j9 s: T! o6 {
第一节 啮齿类动物体内骨髓细胞微核试验程序... 858
9 G3 z3 }( i% j" M- A第二节 体外细胞微核试验... 859
! F% L V2 B8 f第三节 微核试验的标准操作规程... 864+ m2 v: e. G1 R5 M
第四节 微核试验的试验方案、报告及审核... 8657 h5 e" q% s% q6 o/ t) Z
第三十三章 符合GLP原则的染色体畸变试验... 875
; G/ _7 T6 N$ E- L第一节 体内染色体畸变实验方法学... 8758 E! i K9 ?) Q: |# u
第二节 体外染色体畸变试验程序... 8789 T9 ?4 }! [: u! v( N# S! R- B5 W
第三节 体内外染色体畸变试验常用程序... 888; s& R) `6 U2 x+ m( w) i- i- M
第四节 体外细胞遗传学代谢活化系统的应用... 908
# `5 p/ P0 W* V0 `$ a8 g第五节 染色体畸变试验方案和报告的起草及审查... 912
& \4 m+ a% O8 R& q( u1 `第三十四章 DNA的损伤与修复检测——彗星试验及UDS试验... 9247 |. P" c' p8 @0 s, I) i* N" n3 f' H
第一节 DNA损伤的检验——彗星试验程序... 924
/ [0 k& R# R: W3 `第二节 应用程序外DNA合成（UDS）试验检测大鼠肝细胞DNA修复... 9264 A6 \1 O3 U$ X
第三节 人细胞DNA修复试验... 930; w6 x# L6 Q. w0 X0 _8 ^! ~% c- V
第四节 用[H]—脱氧尿苷分析DNA修复试验... 9322 v& m) X* k* ~+ q; |7 m+ i
第五节 放射自显影DNA修复实验... 933) ?) \ N1 q- ^2 {* ^4 V% g
第六节 与UDS相关SOP. 9349 W+ |! U8 D: p* B1 h
第七节 UDS实验试剂配制... 955
% T& D- n" L" | k* r2 J5 E第三十五章 哺乳动物细胞基因突变试验标准操作程序... 971
~* y' T. p2 M& B1 E第一节 哺乳动物细胞致突变试验概述... 971. S# l5 T I* t7 R0 Y
第二节 L5178Y小鼠淋巴瘤TK基因正向突变试验... 973; z! G. s' S( u: K
第三节 L5178Y/TK小鼠淋巴瘤试验方案的起草... 1001
$ v( \5 p) j& }4 S4 W3 g$ ~第四节 V79和V79衍生HPRT-/GPT+ G12细胞致突变试验... 1004
( Q0 A% j0 q8 N V0 ~! `2 }- v+ S第五节 CHO HGPRT 正向突变试验方案... 1007
8 o& k7 w6 d8 o# I# o. W: |$ e; G第三十六章 细胞转化试验方法学... 10130 ?& a4 S7 o- M8 x! C& R
第一节 叙利亚地鼠胚胎细胞体外恶性转化试验... 1013) |0 ]# }* v' w. u) U8 n
第二节 BHK（幼年地鼠肾细胞）细胞转化试验... 1016* o+ d6 |# A7 [! X
第三节 实验瓶皿的气体调节和维持... 1017, M/ {3 X4 \" m" f6 q
第四节 琼脂糖中克隆生长情况的计算... 1018/ ^, G) Z5 G3 O% [ N0 m) g
第五节 细胞转化数据的评价... 1019! @, e. `+ Q+ X' P! |
第六节 细胞转化试验标准操作规程实例... 1020# ~$ B- s; n& x( T# Z
第七节 细胞转化试验试剂配制... 1032
# N# V/ r" }8 w! v第五篇 在GLP条件下的生殖毒理学性试验方法学... 1: N/ ]( O8 Q7 K1 U# U: f
第三十七章 生殖毒理学性试验概述... 1 ]: \" l% `( k
第一节 生殖毒理学试验方法学进展... 1# ~8 N" g* m8 F- Z+ G. Q
第二节 GLP要求... 3
, }2 ?# W+ f) v( O第三节 ICH推荐的研究方案—— 联合研究... 3
, O7 V+ S- o7 L第四节 方法学问题... 64 t$ P8 a* K. G# ?
第三十八章 符合GLP法规的生殖毒理学方法... 13
; |4 I' C, H. S& l3 y第一节 啮齿类产前发育毒性体内评估... 13
( R7 X+ u! G, O第二节 体外致畸试验——中面部组织和继发腭的器官培养... 26
8 Z" E: P5 |" [6 v第三节 雄性生殖毒理学体内模型... 338 T1 [. _' t: X2 X6 r& v; I
第四节 啮齿类交配指导原则... 40
0 i' V6 d% U, x J# f第五节 雄性生殖系统组织病理学技术... 45
# V! {# s# }4 K: N+ g7 u2 o0 w& F第六节 睾丸精子头计数程序... 54
! h4 f! O( }9 K$ L# x第七节 体外致畸研究中大鼠胚胎的培养... 58 R; c0 T R# x" J! Z% \
第八节 致畸试验操作程序—— 大鼠... 652 M$ g+ ^, b% [ e
第九节 致畸试验操作程序——兔子... 68
" E/ _" R; ~: b$ p1 N8 H3 i第十节 剔除胎鼠和胎兔内脏进行骨骼检查程序... 71
G G" n5 p$ i7 v+ o" z2 h- t% Q第十一节 对胎兔和胎鼠进行茜素染色... 723 ]9 f6 Q3 V; R
第十二节 胎兔和胎鼠的骨骼检查程序... 744 e2 ~3 H( @0 t7 t
第十三节 Bouin’s液固定胎鼠的观察程序... 75! g& c8 ^- A/ C+ p: v4 o
第十四节 Bouin’s液固定胎兔的观察程序... 76
# r/ P4 b! N% T/ g' Z" B; I第十五节 大（小）鼠显性致死试验程序... 77
' W1 O {7 b2 h/ x* g) y第十六节 大小鼠一代繁殖试验程序... 79- l. n+ `6 R2 j4 W7 @/ m0 ]
第十七节 啮齿类胎儿的形态学和行为学观察程序... 80# R( B2 p6 x8 S7 _4 O& o; p3 Q
第十八节 阴道涂片以判定是否交配成功程序... 836 J/ o. p, a) ?1 G3 G/ v- C
第十九节 繁殖试验：生产和泌乳... 83
. M/ F2 T, B& y$ r0 Y/ [+ U( b第二十节 胎儿性别辨别与称重（啮齿类）程序... 84
" V; i5 O s- D8 ?. W第二十一节 胎儿的断奶、随机分组、编号及处理（啮齿类）程序... 85" _ ` x; {+ |+ i) X# M
第二十二节 阴道涂片确定动情周期——大鼠... 86% D; x+ Y9 O$ S3 r
第三十九章 生殖毒理学试验质量控制与审查... 878 K+ Y7 i+ c9 Y1 L
第一节 简介... 872 {7 m6 T$ s% X; b/ T: B
第二节 发育和生殖毒性试验的质量保证... 874 u! T' r: I% Z; K, V+ R
第三节 质量关注和质量控制措施... 92
3 O2 K2 G; N% ]5 M8 Q6 s% c% w第四节 结论... 959 `3 D; T9 a8 i, K& U6 f
第五节 生殖和发育毒理学研究的审查——实例... 96
, I3 d( o4 k: {$ P+ n7 u* h+ S0 l第四十章 生殖发育毒理学术语... 105
5 t: W9 d6 }+ |/ M4 q3 Y! }4 @第六篇 体外细胞毒理学................................................................................................... 117
6 S. z( y" u* d第四十一章 体外毒理学在药物安全性评价中的应用简介... 1177 g8 f/ c A3 C! V+ t, p
第一节 概述... 117
4 ~% U" m X, T, W$ i第二节 体外试验的证实程序... 118
& k5 `* q. P( C8 q; H第三节 体外试验加入管理要求中的程序... 119
2 \& B6 Z e' G$ o$ N第四节 体外试验被考虑接受的领域... 119
$ f( t( H5 o' [9 R2 L$ [ G/ w第五节 对于医学产品临床前开发的一般指导... 120; j3 ]4 t( X7 g
第六节 欧洲替代方法证实中心... 120
* C- X4 v. S; |0 Y, Q2 y第七节 体外毒理学实验的优缺点比较... 120
1 t" P6 A9 w$ a; @5 F/ Z第八节 人体肝组织培养材料在代谢、毒理学研究中的应用... 121
3 P) Y. ]* U* R: C第九节 研究肾脏毒性体外模型的进展... 123
; P; n* W6 h3 D- U/ D第十节 心血管细胞培养技术在药理、毒理学中的应用... 126
, J9 @; `$ Z! B5 G0 M, {9 _: N第十一节 肝细胞制备实例—实验动物原位灌流分离完整肝细胞... 128
. ~# H. t1 `5 u第十二节 肝细胞制备——切除肝脏的灌流... 131
% |: D% ^4 v. A' l% H% F第十三节 肝细胞冻存... 132
- I J+ o y) k" q* a第十四节 肝细胞培养在药物安全性评价中的应用... 1335 O! [" ]! b4 e1 O! W7 p8 W
第四十二章 哺乳动物细胞组织培养技术... 134; q' W" \+ `6 Y- M) {0 Z
第一节 概述... 134
) f7 G; t6 z1 o. _1 b' _: P! @第二节 无菌技术... 134
8 s& V, D% k; @1 f. ~$ T0 u第三节 单层细胞的胰酶消化和传代程序... 137+ |, ]4 B( M2 d0 P* I
第四节 悬浮培养基中细胞的传代程序... 138! O( {( U/ I6 n P h
第五节 在单层培养基中生长的人体细胞的冻存程序... 1398 G, [9 ~. U. o+ ]) T- K7 d
第六节 悬浮培养基中生长细胞的冻存程序... 140" c; T7 y7 s; U) z* {) i4 _" r, b
第七节 冻存细胞的解冻和复苏程序... 140
6 a5 X4 E$ H2 s+ ^第八节 细胞计数及存活率测定程序... 141; a( ~" a) X/ @2 V, |% I
第九节 支持试验程序... 142$ i7 H* A# j }$ }: K# L+ ^
第十节 评论... 144% K+ H* ~, j0 A" L) c m" ]
第四十三章 检测细胞毒性的体外方法... 1469 N/ y, R3 F, @2 d1 d! \. Y' p5 ?
第一节 细胞毒性试验总则... 1462 X- _ @; x/ z% j
第二节 细胞存活率测定标准操作程序... 147# R" e' d( R& K+ C6 c( }: K7 T* E/ w
第三节 检测细胞毒性的试剂和溶液... 157
' F3 p) |% V/ S' O6 t第四节 评论... 158, p( l" b/ N$ S% d$ h" J
第五节 细胞毒性试验SOP实例... 165
+ E- Y8 {+ y3 w4 v& }第六节 细胞毒性试验基本操作规程... 1671 F; B4 Q, }" M6 \3 ~' y* a
第七篇 毒理统计学.......................................................................................................... 177- k7 t7 c% {1 e3 F5 o' I
第四十四章 统计学在毒理学安全性评价中的应用... 177
]1 }) C3 e2 \7 {2 h% S- l; E+ X第一节 前言... 177
% B$ U* j9 W i( H- K# q第二节 选择统计学方法的原则... 178* a$ O2 Q1 r% ]. A( a/ }, C1 @, ^
第三节 假设检验：单因素参数检验... 1817 M! e# H L* ~9 |% ?4 U" D9 ?
第四节 分类和分级资料的假设检验... 194
$ P6 ?$ ^; ~' U) ]第五节 在毒理学中数据分析的应用... 202
9 h7 J8 N8 j5 `. R! f第六节 综合评价实验结果的统计学意义和生物学意义... 206
& t; K# r- O% ]( |第四十五章 毒理学安全性评价中毒理统计学问题... 207
! @. c* T- @4 G! y+ t$ o4 N# F& `第一节 毒理统计学中的常见文体及术语... 207
- V$ e; H( A, N7 v% j; j第二节 常用统计学问题... 212/ }7 G7 p2 P* _- _# e7 a! X: \
第四十六章 发育生殖毒理学试验与致癌试验的统计分析问题... 240. H8 J, T; F! @% o" p- x4 }. d$ m
第一节 发育生殖毒理学试验与致癌试验的统计分析问题... 240
, J B/ `6 p* ]0 j' _第二节 啮齿类动物致癌试验统计学分析... 250
4 T6 ]( D2 A- i1 o第八篇 符合GLP原则的供试品管理... 254
6 G/ v0 _, Y( f第四十七章 在GLP原则下供试品与对照品的管理... 254
1 d% K4 J4 M. T" P3 o: Y第一节 供试品管理的概述... 254
* H( q7 O6 F+ Q# K" k第二节 供试品管理标准操作程序模版... 2592 I! ^ X3 m5 O! i
第九篇 符合GLP原则的仪器设备管理... 273
4 H2 Y' P7 e" U; Y, n第四十八章 符合GLP原则的仪器设备管理总论... 273
, n3 a. }( }3 g% w( C6 h8 d第一节 仪器设备管理的GLP要求... 273
/ P) l7 q0 i! _# l: C9 b; D第二节 仪器设备管理校准与维护的SOP 的起草指导... 277
/ @4 W) M+ a" j0 K第三节 仪器校准与维护的SOP. 279
3 c4 ^) L/ f! q/ B) p, H \4 M第四节 仪器校准与维护的SOP-SOP开发的流程图... 2820 j7 `, B! s8 h$ b" p3 E
第五节 仪器校准与维护的SOP-SOP撰写的细节部署... 285
2 I: N% W) r" v( F* P第四十九章 计算机的安全与管理... 288
2 M! D" K$ @, X) C; @; v& j第一节 计算机安全1——逻辑安全... 288& y/ u# _" ~& t+ {' D
第二节 GLP条件下计算机系统的数据备份和恢复... 293! X9 Y; Z! \0 r9 u3 _) ~7 ^5 n* n) v
第三节 计算机安全3——系统归档和还原... 2971 q2 F- h5 {# n4 w a
第五十章 仪器设备SOP实例... 300
' ~0 d7 d) j& [第十篇 质量保证与质量控制... 310' o7 [3 w0 I. ]3 ]8 k0 J+ c
第五十一章 质量保证部门及其职责... 3109 F0 r7 I+ h/ Q4 b0 x- Z! A
第一节 质量保证部门及其职责概述... 310; E' E7 `" d4 }- i1 K
第二节 如何建立质量控制与质量保证体系... 315% c# _, C- J9 ?5 t
第三节 OECD一种符合性实验室检查和审核操作指导原则简介... 319: f1 m0 k# a7 z
第五十二章 毒理学具体试验的审查... 327' [" w3 O' ?" J/ y* D
第一节 GLP符合性非临床研究机构的质量保证部的职责... 327& A3 l; J- i0 |, f
第二节 一般毒理质量控制... 330/ c* {1 |/ F5 ^9 u& L$ D
第三节 免疫毒理学质量控制考虑... 3364 T$ }& X, d% N9 ^, x8 S
第四节 遗传毒理学研究的质量控制... 338% w6 Q) V% u/ @
第五节 如何审核病理学数据... 340
- `' g9 P- n7 V7 t5 W; p6 A第六节 啮齿动物致癌研究的病理学质量保证... 342; d; N: d$ J& `. g. L% Q
第七节 临床病理学实验室质量控制及检查... 348- o( U: K8 O: T% u" L% F
第八节 确定符合GLP标准要求的核查... 348
/ y; K/ _0 u' ~" m9 S. k8 b- L第五十三章 非临床安全性评价机构人员考核内容... 357- R. b1 ]/ C e: r$ S
第一节 专题负责人的管理和职责... 357- q+ R' u5 R! S/ j$ g
第二节 试验机构人员考核考虑的问题... 363
5 z5 D. r6 S, Q1 c6 ^第十一篇 符合GLP原则的研究资料归档... 368" i& p, u9 G! X- q; ]1 t* l
第五十四章 符合GLP原则的资料归档程序... 368
" s* E7 k4 y2 E7 F第一节 概述... 368
6 b, `, G2 z1 R1 D; k+ k第二节 原始资料的归档... 3705 Z9 c! n' v1 ^& X7 g8 ]# ?( J, x
第三节 符合GLP原则的电子资料归档的指导原则... 3765 q; D' m( k/ a( }; p0 w& C* ~/ \3 P
第五十五章 归档的标准操作规程范例... 381
9 @( l3 y X. b0 n% v9 t第十二篇 毒理学试验设计方案模板... 3910 J( X$ I& \" u/ ?
第五十六章 毒理学试验方案模版... 391
0 p4 w r* p* K, ~* H" k) j# ~" R+ _第一节 GLP法规对试验方案的要求... 391
4 s5 ?7 a+ j' n! E+ N' S0 |4 V第二节 一般毒性试验方案模版... 393$ @. K6 M* b' D, Z7 r1 a
第三节 局部毒性试验方案模版... 398
5 F7 V8 ]) O1 i. L( u3 z9 S第四节 遗传毒理学试验方案模版... 416
& t, a% h+ d) ]5 {; M, K6 ~ J3 T! l第五节 啮齿类长期致癌试验... 418* u# n* |4 ?) V5 v9 V
第七节 体外细胞毒理学试验方案... 424
( y5 o7 i/ n; ~8 |0 m2 R# }第八节 安全性药理学研究模板... 429
V1 ? T, m+ n# c8 M% U* x5 s第十三篇 毒物动力学... 434% K- l3 n6 ?% [. Q/ {8 q
第五十七章 毒物动力学在药物非临床 安全性评价中的基本原理和应用... 434
+ {9 w& C1 V! o( S3 B第一节 毒物动力学概述... 434
* O2 v, ^* k( y }- \' e/ n" Z第二节 毒代动力学研究指标... 436% n a6 x. F) X( T4 W/ w. f
第三节 生理毒物动力学（PBTK）... 440
+ i8 D# I3 d U3 e第四节 毒物动力学的应用... 441' g N" o3 i4 \+ B% d! o
第五节 小结... 4531 t- Z& U/ T$ b0 e) N i) B
第十四篇 新技术新方法... 4549 `5 f% u8 T/ U; t; N
第五十八章 在现代毒理学研究中的新技术应用... 4544 M) L' Y3 W) ~$ x8 L+ |9 E
第一节 PCR的标准程序及优化... 454' \1 y8 w3 i( t( E5 p7 \$ d O- {
第二节 在凝胶和印迹中放射标记蛋白的检测及定量... 462- }5 v3 { l( h7 P1 ]: z
第三节 Northern斑点分析... 468" p/ A. p& U7 O4 t. n& w
第四节 单向蛋白质SDS凝胶电泳... 476/ G3 O: X# r6 Q g
3 y9 A- V8 ^' T& b7 T8 R2 ^
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