【研发临床】研发临床信息六则

RNAi市场狭窄 诺华公司选择退出

根据生物医药专业分析网站Fiercebiotech在4月14日的报道，诺华公司正在大幅削减对RNAi（核糖核酸干扰）方面的研究投入。对此，诺华公司表示，这主要是基于现有市场对RNAi药物需求非常狭窄。

此前，诺华公司在RNAi研发方面投入7亿美元，有26个全职人员从事这方面的研究，这展示了其对RNAi药物研发的雄心，但是现在，诺华公司称要面对现实。近期，他们表示将尽可能地减少这方面的工作，不过仍会保留一部分人继续从事这方面的研究。

2012年，诺华公司同专注于寡核苷酸药物的开发及商业化生物技术公司Marino Biotech共同开发RNA干扰药物，另外，诺华公司在RNAi方面同另外一家合作伙伴生物技术公司Alnylam 也有合作业务。诺华的退出将给他们带来沉重打击。

事实上，除了诺华公司外，此前罗氏以及其他制药巨头都想在这方面有所作为，由于现有的技术瓶颈以及漫长的临床试验，让这些制药巨头最终选择折返。但另外一个制药巨头法国制药公司赛诺菲(Sanofi)显然对RNAi药物研发方面持有不同的态度，今年1月13日，赛诺菲(Sanofi)同意支付7亿美元用于收购美国制药公司Alnylam Pharmaceuticals Inc研发的药物及其12%的股份，以扩大赛诺菲在罕见遗传性疾病治疗上的投资。（来源：生物探索）

Intercept肝病药物在后期临床研究中表现优异

据4月12日发布的一项后期临床研究结果，Intercept制药公司开发的药物Obeticholic acid能够明显改善主要发生在中年妇女中的一种罕见肝脏疾病体征，降低了患者的肝移植需求以及死亡风险。

在接受Obeticholic acid治疗的原发性胆汁性肝硬化症患者中，约有50%的患者达到了临床研究的主要目标，而接受安慰剂治疗的患者中只有10%的患者达到临床研究的主要目标。

胆红素在正常范围内时，碱性磷酸酶是用来表示肝脏疾病严重程度的一种生物标记物。临床研究的复合终点是碱性磷酸酶至少下降15%，血清碱性磷酸酶的活性低于正常上限的1.67倍。

这项由217名患者参与的3期Poise研究结果在伦敦举行的欧洲肝脏研究协会(EASL) 年会上得到发布。Frederik Nevens是此项临床研究的主要研究者，也是鲁汶大学肝脏病学系主任，他在一次电话采访中说：“碱性磷酸酶是生存期真正最好的预后因子。试验结果‘非常、非常重要’。”

Obeticholic acid是一种新型药物，临床研究用于那些对旧标准治疗药物熊去氧胆酸没有充分应答或不能耐受的患者。Intercept制药表示，该公司打算在今年晚些时候向美国和欧洲提交这款药物的上市申请。鉴于这款药物用于治疗罕见疾病，被美国FDA授予孤儿药资格，一旦获得上市批准，将获得7年的市场专营权。

Obeticholic acid还在测试用来治疗一种更为常见的脂肪肝——非酒精性脂肪肝炎。该款药物一项用于治疗此种适应证的2期临床研究因其确切疗效而被提前中止。Nevens表示，这款使用方便、日服1次的药片会改变原发性胆汁性肝硬化的医疗实践。

Obeticholic acid在临床研究中最常见的副作用是严重瘙痒，这也是疾病本身的一种症状。低剂量时瘙痒没那么严重，在早期试验中测试更高剂量时，瘙痒更加糟糕。10mg剂量组有10%的患者因瘙痒在试验中出组，但在起始剂量为5mg后转换成10mg的患者中，仅有1%的患者中止治疗。总体来说，这款药物是安全的。（来源：丁香园）

Cytos被迫终止抗哮喘疫苗产品CYT003的开发项目

近日，Cytos生物技术公司宣布，在经过了长达19年的研究后，公司最终决定放弃哮喘病药物CYT003的研发。这一决定是公司最近关于CYT003的II期临床研究未能达到第一、第二预期目标后而被迫做出的。公司CEO Christian Itin据此最终表示将停止该疫苗产品的研发过程并启动对这一项目的收尾工作。

CYT003疫苗产品由来源于Qβ噬菌体RNA的病毒样微粒构成，包含有一段具有免疫刺激性的CpG DNA序列，可在发病早期阻止过敏性哮喘患者的气道炎症。估计全球过敏性哮喘患者约有3亿，这一数字还在不断增加。

之前，CYT003的Ⅱa期临床研究共有63名受试者，在停止常规的糖皮质激素吸入治疗后注射CYT003可以改善受试者的哮喘症状，而安慰剂组受试者的症状则加重。作为Cytos的重要候选产品，该疫苗产品的Ⅱb期临床试验已在2012年第4季度开展，该项试验共有360名经目前标准治疗仍未充分控制的中度至重度过敏性哮喘的成年患者入组，预计前期数据将于2014年上半年公布。

另外，公司在2013年与诺华公司结束了一项关于戒烟疫苗产品的合作关系，从那以后Cytos开始对公司进行重组，不过现在看来效果并不理想。Itin在一份声明中表示公司将尽量减少这一清算行为对员工和股东的影响。Cytos生物技术公司是1995年从瑞士联邦理工学院分离出来的生物技术公司。（来源：生物谷）

MSCs干细胞疗法或有益于中风康复

日前，加州大学欧文分校Sue & Bill Gross干细胞研究中心的科学家们证明，从骨髓中采集的干细胞疗法可能有益于中风的康复。

2014年4月8日，在全球领先的临床神经病学杂志《Neurology》发表的一项研究中，加州大学欧文分校Sue & Bill Gross干细胞研究中心的神经学家Steven Cramer博士和生物医学工程师赵伟安(Weian Zhao)进行了46项研究，在中风动物模型中检测了间充质干细胞(MSCs)——主要从骨髓中采集的一种多能成体干细胞类型——的应用情况。他们发现，在44项研究中骨髓间充质干细胞疗法要显著优于对照组。

知名中风专家、神经学教授Cramer称：“中风是残疾的一个主要原因，我们为这些临床证据感到振奋，这些结果显示了MSCs干细胞疗法对于缺血性脑卒中的效果。我们对MSCs特别感兴趣，是因为它们来自于骨髓，是现成的，而且比较容易培养。”

Cramer注意到，MSCs并不分化成神经细胞。通常，它们能转化成各种各样的细胞类型，如骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞。他指出：“但是它们的不可思议之处在于，它们就像一个可诱导的车轮上的药房，也是良好的免疫系统调节因子，而不是直接取代丢失大脑部分的细胞。”

在一项针对MSC干细胞疗法作用机制的早期研究中，Cramer和赵博士综述了MSCs促进中风后大脑修复的方法。细胞被吸引到损伤部位，并响应这些损坏区域释放的信号，开始释放出各种不同的细胞因子。以这种方式，MSCs精心安排了很多活动：生成血管以促进循环，保护开始死亡的细胞，脑细胞的生长等等。同时，当MSCs能够进入血液循环系统时，它们就停留在某些身体部位，这些部位可控制免疫系统，创造一种更利于脑修复的环境。

Cramer也是Sue&Bill Gross干细胞研究中心的医疗主任，他指出：“我们得出结论，在大多数动物模型研究中，MSCs可源源不断地改善多个疗效判定指标，具有非常大的应用价值，因此对于进一步将MSCs干细胞疗法用于人缺血性脑卒中的研究，这些结果奠定了一定的基础。”（来源：生物谷）

辉瑞公司万艾可与黑色素瘤风险升高相关

JAMA内科医学上4月7日发表的一篇文章称，使用西地那非（辉瑞公司出品的万艾可）与黑色素瘤的产生有相关性。

但是有研究人员提醒称他们的研究并没有提供足够的证据来改变治疗勃起功能障碍（ED）的临床建议。

2000-2010年间，在一系列医学专家随访研究（HPFS）中，布莱根妇女医院皮肤科李文清博士，同哈佛医学院、波士顿、马萨诸塞州的同事们间进行了对参与者进行了前瞻性队列研究，他们采集和分析了25,848位男性的相关数据。

历史研究表明，包括西地那非在内的磷酸二酯酶5A（PDG5A）抑制剂（可促进黑色素的生成）可促进黑色素的合成。此外，一篇已发表的研究证明西地那非和其他PDG5A抑制剂与黑色素瘤细胞的入侵有联系，这种联系在携带BRAF突变基因的个体上尤其明显。

目前他们的研究还没有包括其他PDG5A抑制剂，如他达拉非（希爱力，礼来）和伐地那非（艾力达，葛兰素史克），因为在队列研究开始时，这些药物还没得到批准。

在2000年两年一度的调查中，HPFS参与者被问及是否曾治疗过或正在接受勃起功能障碍的治疗；其中1378人（5.3％）报告称曾之前的在3个月间服用过西地那非，1618人（6.3%）报告服用过西地那非。这些人在HPFS整个队列研究中是年龄较长的。他们也更容易肥胖，并有严重的晒伤历史，成年后阳光晒得较少。

1986年开始的两年一度的调查中，HPFS参与者曾报告诊断出黑色素瘤、鳞状细胞癌(SCC)以及基底细胞癌（BCC）。在2000年至2010年随访期间，研究人员发现了142例黑色素瘤，580例鳞状细胞癌，3030例基底细胞癌。

将近两倍的风险

近期一项多变量分析研究数据表明（风险比HR=1.84；95%可信区间CI=1.04~3.22），较之不服用西地那非组，西地那非服用者极其可能被诊断为侵袭性黑色素瘤，并且服用者患黑色素瘤的风险更大（HR=1.92，95％CI=1.14~3.22），但服用西地那非组并没有发生更高风险的鳞状细胞癌或基底细胞癌。

研究人员对多种因素的影响进行了分析，包括年龄，体重指数，吸烟，体力活动，童年日晒影响，加上黑色素瘤的风险因素，如摩尔数，发色，和家族病史。

西地那非使用相关联的年龄标准化的绝对风险值为：每十万人中每年发生81起（使用者216.4/100,000及非使用者135.4/100,000）。

研究人员并没有对其他PDG5A抑制剂的影响进行验证，他们指出，“使用西地那非与黑色素瘤之间所观察到的联系可能部分归因于西地那非使用者随后使用了伐地那非和他达拉非。其他PDE5A抑制剂的使用导致机体自身清除时间的延长，而在这个自身清除的过程中，西地那非的HR值本就会升高。”

他们的结论是，“我们应谨慎地解读结果，目前的数据不足以改变临床建议。但是我们的数据为流行病学提供了证据证明PDE5A抑制剂可能引起皮肤的不良反应，并为这种联系的继续调查提供了支持性依据。”

基层医疗的机遇

June K. Robinson医师(皮肤科美国医学会期刊编辑，西北大学范伯格医学院皮肤学系)在特邀解说中写道：初级保健医生在面对中老年男性黑色素瘤患者时应避免处方某些药物，处方西地那非时尤其应该这样。

“从2005年到2030年，随着美国65岁及以上人群预计将从12％增加至20％，初级保健医生将服务更多的黑色素瘤患者”，她写道。“筛选出那些需求西地那非患者的心理记录可以帮助医生检查患者的脸、头皮、耳朵和脖子。”

“如果医生发色素性病变患者有以下3个特点时是需要进行活检的：如直径为6毫米以上、形状不对称、边界不规则、有多种颜色（包括棕褐色和棕色黑色）。”

June认为，对黑色素瘤的早期发现可能使其为可治愈的疾病。

部分卫生专业随访研究人员支持美国国立卫生研究院。作者和评论员们皆发表声明没有相关财务关系。（来源：丁香园）

FDA批准默沙东公司过敏疫苗Grastek

默沙东公司表示，美国FDA批准其草花粉过敏疫苗Grastek用于治疗5岁至65岁患者。这款片剂药物由默沙东公司与丹麦ALK Abello公司共同开发，默沙东表示有望4月底在美国将这款药物推向市场。

2013年12月，美国食品药品管理局（FDA）的一个专家顾问小组称，默沙东公司在研药物Grastek对草花粉过敏症治疗有效，但同时对儿童用药患者的安全性表示担忧。顾问小组以9比0的投票结果认为现有数据支持该免疫疗法药物用于5岁及以上年龄患者治疗猫尾草花粉过敏。

专家委员会同时也一致投票认为，在用药患者可方便获得肾上腺素的情况下，该药物是安全的。专家小组成员建议对默沙东公司的这款药物进行上市后研究，以检测该药对5至11岁儿童的安全性，并指出嘴唇肿胀、咽喉疼痛和紧张及口腔水泡等副作用。

Grastek是一种含有猫尾草过敏原提取物的免疫性治疗药物。免疫性治疗药物通过提高身体免疫系统及降低其对过敏原敏感性而起作用。默沙东公司这款舌下用药的片剂可以帮助身体适应过敏原。

FDA在决定批准一种药物时经常会考虑专家顾问小组的建议，但并没有义务遵循专家的意见。12月11日，该专家委员会也支持由法国Stallergenes SA公司制造的另一款过敏免疫治疗药物上市。（来源：丁香园）