我知道的回答一个哈。
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2011年6月10日 CTD济南培训 9 T P! X$ z: R2 J: {) e: C
/ h. i# k0 w1 V
答疑部分笔记
; W+ z7 }0 Z$ C8 [
8 j6 u8 ~! K( L9 g2 ]2 l; V第一部分?答题卡问题解答 9 z8 c* B# E# C: T& G j- s
) r3 g# p4 w. D/ h F1 D
1.Q?CTD是否需要参照附件2对各个模块分别独立装订? + ]# D8 g6 l3 Y3 x- [6 c
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A?1?没有要求?可以根据模块资料的厚度定?允许内容少的多个模块装订在" ]$ j8 d! k: K% C- W
# E3 H- Y! }$ }* {
一起?2?封面格式目前没有要求?3?附件应装订在各模块下?在相应模块部分需
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6 m4 G) R. b4 G要进行说明。 ; q/ J2 G5 w% a( ?- A, V# A5 ]% G3 P
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2.Q?进口药注册?3-6类?是否允许采用CTD申报上市?
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9 _' m! G# v# `1 [9 ]A?可以。
0 |# B6 @$ W6 a$ Z8 ?
+ N0 h+ u2 M0 W0 N3.Q?工艺验证中的报告、方案、批记录如何提供?是否可采用附件提供?是
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否可不提供电子版?
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; J1 d( `( _% k4 g8 [; s) r0 ^A?1?可以采用附件形式提供?需要在相应模块部分进行说明?2?电子提交
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2 k* \3 s& g$ ?& C1 a1 H目前只要求信息汇总表?其余部分现在不要求。 ; c1 c4 T& F) q; W$ R
1 }# ~; \& t4 |, @! V4.Q?参考文献是否需要提供?是否可以采用附件形式? ( S: Y* G$ n) E' L
! _ a2 }7 a1 \8 T8 e. U! FA?1?需要提供?2?可以采用附件形式?需要在相应模块部分进行说明。 . b; I2 F* P7 A2 R) {
# u9 `; [5 @) D# t* X* t; O5.Q?批检验报告?3.2.S.4.4?部分提供的数据汇总部分是否需要提供图谱?
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. ]" E+ N# D) xA?可以不附?但是企业内部必须有?现场核查时会看。
2 ]$ q5 ?! z; M1 X0 ?0 `5 Q; p! }* P; n
6.Q?SFDA批准的标准是CTD格式的还是CP?中国药典?格式的? % U$ ?" Q' X- ], W
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A?1?批准的标准为CP格式的?申报时需要提交CP格式的注册标准?2?申4 Y% a; m% W1 P7 k) ~& D% f1 u
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报时的标准为货架期标准。 7.Q?口服固体制剂放大时一般不超过10倍?那么液体如口服溶液呢?
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A?和生产设备?如配液罐有关?需要对此进行关注。 4 b+ V8 \ E9 u6 |" f! [6 j
' v* |! v+ U u. x4 C0 R
8.Q?已按附件2要求申请临床?现在申请上市时?如何准备CTD?
4 K$ h! F. Z$ S1 x( C9 u3 |& L2 G* m- V1 v5 ?- l
A?1?这类临床很多是06年批准的?当时要求低?现在需要结合具体情况具- I+ [' G. n0 h4 X
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体分析?来确定是否需要继续做部分工作?尤其是工艺放大部分的?2?相对于临( ?, s* N. _- q- ? W- N9 e
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床申报时没有发生改变的?可以采用当初申报临床时的资料。
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9.Q?和原研药对比?如不同释放介质中的释放行为比较信息?如何提供?
3 d7 W# E4 _ ^: g) T$ }. [
+ @& `$ H S/ f8 X0 ]3 F Z' L( xA?1?这部分工作在处方筛选部分已经进行?可以放在产品开发这部分?2?' |5 s( Z6 j% f' R
- s# V6 Q3 m2 E( W杂质谱的对比?不必完全放在3.2.P.5.6部分?可以放在产品开发这块?3?可以' Q6 r/ E1 ]/ P! U( c6 e
+ `6 d3 e, o; ?/ G$ q在对应小结部分?引用这部分内容的模块。 ' N. o$ `: Y0 M* K& A5 i' O1 e$ e
2 Q9 F$ e0 o7 o/ k3 v10.Q?研发过程中有关物质标准进行了升级?如何体现? 8 g1 ?8 \& V# a; T0 T( S
' Y3 K- [) o4 q* ~8 t; E" y- TA?可以放在方法学验证部分?这部分应提供方法学筛选、更新和变化的内( H( E2 u( J( ~- Q
# t! [5 o$ w# t+ ~5 ^7 o容。 ! Q. w1 f! ~5 w* F% \0 _
$ ~9 x3 d5 O- U5 n. U2 T [7 R11.Q?在培训教材中有关于处方变更的示例?这些变更是否需要重新进行方法
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0 a# e$ g0 L- s1 J @学和稳定性试验? . O: c, F2 h* x, P2 Z4 Z# F
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A?需要?这些工作就是变更的支持性信息。 / Q' _6 z1 W* }$ X
, @! {0 V' h" J% t. V12.Q?处方的变更?是否会被认为申报和批准的处方不一致?
. @2 @6 K4 z. E- Q4 p$ [
+ O, f% c9 {% n3 c. z. e. k# O3 R; n- PA?不会?核查时根据最终工艺进行的。
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2 e5 ]/ i1 y6 }13.Q?日出条款和日落条款如何理解? A?1?日出条款指以前不?每批?测?比如每年只测一批?但是如果这批出现
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异常后?则需要以后每批都要测?2?日落条款是以前测很多批?如20批??没有
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+ w, |. G" T; ^+ z: y& @1 z% H5 O$ C测出某些指标的异常?那么以后不再测这个项目。
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$ L0 G& F8 o3 b& A& I8 @14.Q?GMP声明是否需要相应GMP证件? , p8 R5 |4 T1 ^/ `. ^5 ~8 K
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A?国外注册时需要厂家提供的声明?如果有FDA/EDQM的证书?可附在后面。
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" P% T+ o. k! [& t6 P& H15.Q?讲义P181提到仿制药采用CTD和非CTD均需提交汇总表?如何理解? 8 D' ]4 u+ J9 X) m9 M& ^6 h9 A, [4 ?
) L5 e4 X/ x% V8 W+ a/ Q( t
A?是在两种情况都需要提交信息汇总表?不是指另外再提交一份信息汇总( y* ~' G3 j0 F2 o( r. ~) ^
- c; M8 D$ [$ `- o3 Q: e, P$ w表。 - l9 A" Y5 o0 [% Z" _6 T. z9 M
* W4 `, J+ D/ O I16.Q?企业按CTD提交?是否还需要提交药学研究综述?
5 F5 y% f7 J5 T% _( U" L/ {
/ F) C; T; W4 g* g) B' gA?1?不需要?2?但是质量标准和生产工艺仍需要像以前一样提交?药品评
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( j% V! a4 U9 L2 b) y( j价中心根据这些进行核查。
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17.Q?如果已经按附件2提交资料?现在可以提交CTD格式的信息汇总表?是$ d3 T$ o% M* e. M
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否能加快该品种的审评进度?
0 A3 @% k! D' F9 G* X5 `1 Z
, D8 O* S/ Z" x! i6 y8 }A?1?可以提交?2?采用CTD格式的信息汇总表可以大大加快整体审评进4 E: v) `' |; v. A" b
5 ~9 O) D1 T. d, U; I, [
度?减少审评员手工输入的工作量?将品种的审评时间由5天/个减少到2-3天/
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- B1 ^( J1 t# ?0 u. i% i4 v& R7 D个?3?现在仿制药的实际审评时间超过法规规定的时间100多天?4?CDE最近收
2 @& N# n% @5 V( T! @" |4 l j* E+ J: b3 |* u9 p. b8 f( B3 E
到CTD格式申报的品种30多个?附件2格式的10多个?CDE最近会在这些CTD格
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- G3 X6 M8 y! B- w* n式申报的质量进行评估。
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18.Q?注册批、临床批、商业批等?如何理解?
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A1?1?将一种有对应概念的解释?不同批次的叫法说明了对研发过程整体的; Q% P! e8 g* U
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9 Q+ T Y, ^% W9 S1 X关注?2?注册批是送检的批次?和中试放大批是同一概念?3?发展流程?小试—中试放大?中试放大批?---工艺验证?工艺验证批?---现场核查?现场核查批?2 b5 ~% W# W' K* L5 W- {; p9 S, Z
" _9 F4 B( |6 m/ G( o/ M
% g* M2 n, I3 \- D1 ]" Q---上市?商业生产批?。
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& U+ D5 r3 e6 d* ~A2?1?华海做法?小试?1000片?3批?---放大批?放大10倍?10000- E3 E+ J r2 H9 v+ @; t$ }
' q: L% ?: \ p5 A+ i3 M+ n% D2 U, k" Z; ~- Y. t! G& {0 W! l
片?---扩展批---展示批?10万片??2?用展示批进行工艺验证申报国外注册?7 k3 s. X/ k9 j
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3?针对国内?用展示批申报?再动态三批?批下来后再GMP认证时做三批?总共
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! s( ], i0 Q$ \2 m, Y3 z' o不少于9批?。
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5 i1 l0 E1 w0 s) _6 F19.Q?3-6类申报上市/生产是可以提交CTD?临床部分怎么处理?
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A?目前CTD只针对药学部分?其余部分仍旧按照附件2的要求。
. J1 M6 P! B6 R- [" b, p
* [1 y! k7 g' d& k20.Q?申报临床可否采用CTD? / F7 \* l3 z2 S$ ^9 x* q# q- i
* ]( V- [( m$ T- S
A?1?可以接受?也鼓励采用CTD申报?2?但是不享受单独排队待遇。 8 d, t" r2 r( a* b& m& p4 \
7 u/ c8 @% S7 [8 M21.Q?以前按照附件2格式申报临床?现在如何按照CTD申报生产?
* J j2 G3 }; M8 X0 r6 B1 C% E" l0 L% ~6 d0 p1 b) x' w2 r; m
A?1?可以按照CTD格式也可以按照附件2格式?2?若采用CTD格式?需要+ d2 y H7 b# [/ v# c9 ?# H6 Z
- O& z+ T" j4 ?& ]! m整合以前临床申报时的信息?必要时补充一些信息?不可再CTD相应模块并空白表" y/ v( l6 e1 I+ G; x8 C, l! h$ q
( ^! v: V& f' ?& J D( N3 X" F; i示。 $ H6 G% @ |; @* S
/ U. T6 S4 l9 Y% F22.Q?药品和包材的相容性研究如何开展?
0 I0 p* f# A4 f$ _5 R! ]
$ o& i5 i* ]& x" m/ i( N7 J3 RA?1?这些研究在国内还属于起步阶段?但是需要开展?2?CDE目前的考虑
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是先对风险最高的品种?注射剂、吸入剂、滴眼液等?考核?同时根据具体包材的
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& O6 }/ |) O; T+ v+ _' h( ~5 N: x风险考察?目前重点关注塑料包材?3?相容性考察主要是提取、吸附和迁移三个
5 W) r* c( h5 H8 L# V
9 m N; r% Z$ b/ l8 n. I方面?提取考察需要建立相应检测方法并在稳定性试验中进行考察?吸附和迁移可
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通过常规稳定性试验支持?4?对于添加剂?可以参考美国和欧洲的指南以及药典) b1 _- R# d2 P4 z Q
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标准?如果水平超过或多处物质?需要参考杂质处理的思路更换包材或采用药理毒
( O( {1 w# F# P8 @& X% k7 o0 v2 L) X' N9 ?; c$ \
理研究支持?5?CDE目前没这方面的指南?但是今年会和包材协会合作?尽力年/ T# m8 W$ Y' N/ L* q
3 Z8 _4 a. u; Y
内推出塑料包材相容性的指南。 23.Q?讲义P34表中工艺部分如何填写? ! a3 y+ K2 U, a# a9 H+ K: ^, x- L
+ C) n1 R% f+ n+ p3 i2 ~! [" K
A?本表将工艺的批次汇总?对工艺和3.2.S.2.2不同的部分进行说明。
. [+ k5 i7 q9 t. m+ j) O8 R( O3 K% \9 T+ X* f- V0 a- T I9 K0 Q
24.Q?原料药中试到生产规模放大倍数如何考虑?是否可中试1-2kg?生产为( u' X+ P8 y: U2 u$ l
/ c& p" \3 E# v( w N50kg? - N* @: z x% m, ^4 C
* `) h2 w2 L- W3 }( ]2 ~0 MA?原料放大要求参考制剂相关要求?在设备支持的前提下最大放大10倍。
* u* T9 h- B+ n4 M6 ~ O3 z- m/ P7 y1 w, v6 k: X* R; O
25.Q?CTD中分析方法编号如何制定? # I4 b/ }" M* @' m
( Y- e# I! K R+ g ^A?CTD无统一要求?由企业自行规定? 3 Z' G- f+ a. V& v6 t5 [( ?
3 C i+ ~. @) Y$ I v) Z' i( c5 [
26.Q?研究图谱如何提交?是否需要编页码?
0 l3 o$ M6 w' H3 `
3 T( Q5 v0 v; T& R( XA?1?谱图需要提交?2?应提供交叉引用表?对图谱的位置进行说明。
4 [8 r# X$ ]( m, r; J
/ x1 z+ `2 z k4 @# _1 q2 i27.Q?批量规模是写实际生产规模还是拟定生产规模?
4 ~ t" r6 k4 N' G/ w" q& y9 a& R. d* j; a5 |+ C, r3 j, J
A?1?需同时说明实际生产规模还是拟定生产规模?2?CDE审评更关注实际
1 u# ~$ v4 s, Y9 y3 A
. D: |2 C6 k0 _9 _0 e% y生产规模。 ; \3 x) w! p7 _3 _" V
% J3 C3 u% _: }7 r28.Q?批记录等版本号是否必须要有? . L4 ]6 L2 h4 Q
( o8 F6 k9 T! b; D. O; T3 z
A?必须要有。 % }# Y2 w% n' Y' S# Z8 `; I
7 h& {: y3 x1 Q1 U7 [7 m
29.Q?3.2.P.2.2.1和3.2.P.2.2.2中提到的和参照药物对比有何区别?
- m2 w: M+ C* V6 j; e* }
k* @: w* J7 w4 F& Q7 nA?前面一种指小试多批次?后面一种指中试规模。
+ y5 j- r6 Z4 J) [
( m" v% ]+ v: k注?此问题中模块部分编号可能写的有误。
3 G7 y3 E j: @1 y
0 k* V3 F; e* Y' l) H$ R. u: |30.Q?3.2.P.5.2中是否需要列入所有方法? A?需要?但是简单的方法描述可相对简单。
+ W# s6 X! x1 v# k% g
" B- M8 _& f; ~31.Q?制剂申报时?对照品信息可否由原料药厂家提供?是否需要进行标定? $ Y/ _$ }2 f( [9 f/ b* ~0 P
; K* @: F/ M& v( O
A?1?如同时申报?对照品可在原料药厂家申报资料中体现?2?制剂厂家需
# n, A% d% L. X2 j" q" B' Q( R' y
& q! j* L2 Q+ V. V( r7 G% A! e& o' [要负责审计和完善。
6 P$ [! M2 t& d7 ?# Q% T. _" o W; j# _7 }3 \2 Z4 m+ C. T5 W1 P
32.Q?CTD形式汇总表和附件2格式汇总表的关系? $ _1 p8 p6 [; X4 P$ V, s. J
: ^9 d: x) [7 a& Q7 V! x
A?1?不需要重复提交?2?两个文件的格式有区别。
& G* a, x8 H0 a1 Z ~0 P B8 l+ O, B5 y F: U, C. @
33.Q?有些CTD提到的内容以前申报时未提交?如何处理?
" g) ^6 Y" Y' ~1 C$ |* ^- c: _! j9 K8 J
A?1?可以写未提交?不可以写不适用?2?不可以主动提交以前未申报的资" n3 o( R2 u' X3 `0 E; [' O1 E
9 L' }: ~% v4 A料。 8 Z' \1 p3 K3 v6 ]0 u
, _) n9 D$ T, Y! |+ A! w9 M5 b34.Q?需要提供验证方案和报告的无菌制剂是否指无菌生产工艺的制剂?
% K5 p# e7 e/ Q% [: h, \; g9 o q) c
) L' c* h/ b. \A?是指最后达到无菌水平的制剂?包括无菌过滤的冻干粉等?并非仅指无菌! G, I& i9 \- q+ U2 k" _8 K2 W" ~
/ ]* }$ c; L5 U9 O; O
工艺生产的制剂。
- d% m0 }: E. V. {: V$ H& E0 N, F) j Q: b) x0 k4 ?
35.Q?原料药杂质如何来判断是否有遗传毒性?
, A( j- T2 |$ o6 j7 O& {$ A' m$ @% @5 g2 B& h! m- Y, X) g1 Z
A?1?有商业化的GMO数据库可根据工艺推测可能产生那些有遗传毒性风险的9 x0 K) e* U9 |. c# d! h3 ~: _% v
1 S; @$ Z. u) `( w- G
物质?但是价格昂贵?2?华海主要根据文献来判断。 + N; _/ k+ O& n8 H# O _
& p( w, v. Z2 O8 K! r8 J7 Z8 P36.Q?如何获得原研药的处方?稳定性是否需要同步?
; @6 ^" i4 w9 }
9 Z) R0 c: r/ vA?1?可以看原研药的说明书?但是只能看到辅料种类?不能看到确切组成?9 ?; {: L- W$ x6 c) p+ \
+ L+ w, Z# C+ L
2?可以在溶出度、稳定性和杂质谱方面进行比较?3?法规无要求加速和长期稳定
( [. l0 R4 R* L5 Q5 h
" `8 Z0 }# x: j3 E! U性试验中必须和原研药进行直接对比。 # ?3 t0 e3 [+ Y6 v
5 g, K. y& Q5 Z8 Z* }0 x8 ^37.Q?纸质版现在有无相关格式要求? A?电子版已经有标准?纸质版的标准正在由SFDA进行审核?待批准后公布。
0 D0 _) e6 N7 b( u& T
g5 ?0 Z/ y# ^! s' o* x38.Q?已受理品种进入CDE后如何计时?
2 C7 q F% _6 [) N$ s3 O* E+ T: ^
8 k) A s) J# ~A?1?等所有相关资料全部到齐后才开始计时?2?在原料和制剂?以及未提& }) O* j K5 e# k0 D# X# j
# v7 I. x: `5 i+ v' A
交电子版文件时?审评进度暂停计时。
0 P# i- j/ n# L5 @
" S0 C7 Y, P8 r( g( m注?部分内容未能及时记下来。 ) l6 e! i* {9 f
7 a+ L! y% E# d6 D$ r \- ?4 s39.Q?仿制药已按附件2提交?在提交CTD格式的汇总表?可能出现和申报资
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料不一致的情形如何处理? 7 m5 [( X# C: j! Y# i
- U6 v* A4 z8 N: P: P5 X9 DA?1?若CTD格式汇总表有未提交的内容?可注明正在做或未提交?2?CDE
0 P" H5 l- F' [' `
( D" L7 C# _' ?0 c+ g可能会以发补的方式让提供这些信息?3?建议早些关注申报资料和CTD格式要求' z& X. t$ [ J# f# ]6 n8 {
% n7 F) }7 o& x; g& [: w R) I7 T% k之间的差异问题。
" |) G& e/ u1 Z+ Q- O' R1 C @5 {5 G2 f- K4 Y! h
40.Q?进口仿制药完成BE后?是否需要按CTD提交全部资料?
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A?1?CDE未要求这类情形必须按CTD格式提交?可以按CTD或附件2格式?
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) l# N" p2 C/ Z) b. l2?验证部分需要按照CTD格式里面提到的要求进行。 4 ~* k1 s( Z" o2 X, Z
- @& y% v. Z+ |! H7 P& m41.Q?包材可否按照CTD格式注册?保密部分是否可有厂家直接提交给CDE? / Q% ?" p" Q( w5 V0 j# d- C, n
& z1 B7 [; f6 s5 L; _A?可以接受。
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42.Q?是否需要同时提交货架期标准和放行标准? 4 G3 j9 c# @& w- ^
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A?1?这些标准体现了过程控制的理念?2?药典标准和注册批准的标准为货
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架期标准?3?放行标准是在货架期标准基础上制定的更严格的标准?3?如果以前: T8 P: {( R7 _) E/ N. `# `9 Y6 p
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已经按附件2提交?暂时不要补充提交放行标准。 . |6 D3 @9 c! T+ s; i- S: a! E$ ?
4 R3 ], `( l" S43.Q?验证报告和批记录的编号和版本号是否必须要有? A?1?必须要有?2?由企业自行决定编排规则。 P+ x' P" _. f* N4 @8 z+ Q0 U" [/ O
% T- g3 r- O% H, C! B" e44.Q?工艺开发中需提交每批杂质的信息?是否包括小试和实验室研制的批
4 q0 `' J2 S) ]
9 e0 q' V- t7 d次?
9 g# ]9 \3 T2 S7 W1 Q. t& h& Z5 p' f, g3 y& }6 y+ ^9 a1 P) ]% Y
A?1?从能稳定生产出原料药的批次开始?前期的不要求?2?杂质水平的积
( q4 r; D4 D# |. |5 c' u
6 L* O) G+ ?6 a- E5 `( K+ X0 }累有意义?为终产品质量标准的范围制定提供依据。
" t5 Q# F% P: K) ^" H+ b* H9 ?0 o
45.Q?接受范围的制定是针对货架期标准还是放行标准? 2 e4 M5 @3 h l: ]- Q6 _
& Y9 O2 p4 D- _7 L- AA?两者都需要。
& i) M- { {, F. |; P, @8 F- ^6 y6 i+ _$ F9 g- l8 K4 f+ H
46.Q?原料药的相容性是否可以参考review中的信息? 2 v5 }* t) h4 F" a) y- L
a( \9 V& x8 K/ w5 R' R: ~
A?1?可以根据理解和认识确定需要进行的工作?2?辅料有多种规格?即使
) ?( \) S. t& ?5 S$ P! w% d A' t: b. H9 L7 w, ^) v( A
同一名称?里面的成分也可能不同?可能影响辅料的性能?3?可以关注CDE2008
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* M$ o) q: ?; j: }1 W0 H年的对此问题进行讨论的电子刊物。
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& l% i! T+ e6 N c5 U6 R2 `47.Q?包材的试验?可否由原料提供商提供? * r7 j7 S. }# o( a1 D2 h
4 f% O& V( G0 ?- r3 d5 B& u) g6 i( X
A?1?供应商能提供最好了?但是需要注意他们做的工作?不可以仅作水和盐
5 v, w' t) o7 A% `9 {8 W' ~9 K, H1 [( G/ w# ~
的提取?2?需要考虑不同因素?pH、离子强度等?的影响。
* o5 n) W; ?+ f0 ?& E$ F2 z' L/ D8 m/ g: e
48.Q?如果供应商不肯提供包材试验的信息?怎么做? # y+ w e' n) G {
6 I1 P& F9 W, ~: d3 vA?会比较困难?没有针对性。 3 L! M J w5 J K* D! |
2 P' Q; `( i, {* i" f8 f49.Q?可提取物和可浸出物的关系?
5 u- }: Y! t# |7 y" |" ?* Q! U
+ d4 n1 E( m) |7 b, `2 ^4 kA?1?可提取物是在苛刻条件下得到的?可浸出物是在正常条件下得到的?! ]9 w8 g }5 R! {, Y/ p2 o+ C* V* [
; t8 W- E, B# f' [* B2?美国和欧洲有这方面的指南?3?可浸出物应该在可提取物研究的基础上进行。 . T: _6 H" ]4 t% X/ ~
( b6 {3 ], X2 [5 d. C4 Z. {
50.Q?验证方案和报告的提供? A?需要分开?这样符合GMP的理念。 * o- ~; V( H a+ i) w$ j* A! s) p
' `% N. x- b% f9 _2 V6 B# O
51.Q?CTD规定的但为进行或者进行的与规定不一样时?比如未作影响因素?
: X4 ], H+ A3 E
a$ W- C! D9 E7 C但做了冻融试验?如何处理?
+ i& w- L: O B& t
# Z$ Z, ]6 J; n: h5 K. pA?可以?但是需要说明理由。
& V8 t5 Q& L2 ]+ p0 h7 g2 c6 d* ?9 T0 ?# C
52.Q?6类药注册时长期稳定型是否需要到12个月?效期是否只能定位12个& }- ~* h+ |' ]4 M
3 t/ P+ n; b+ m% e+ {
月? , }% v; w1 X( R# ?% r! }: Z% }/ V
/ `; C" O5 m1 F8 H. p9 w: y" Y
A?1?稳定性只能根据长期试验的数据定?2?不建议进行外推?因为我国关" n" |2 N) }0 [, @/ s' M
) Z6 m+ @3 V: }4 T, z于外推研究的基础还很薄弱。 ' F# {! N9 m* R8 A# a
- Z- d4 B B4 C, h5 }" }3 o
53.Q?过量投入?
* [9 t* C5 w; \# M
4 }* S( v# H" TA?针对过程讲解中增列原料药的? 8 B. c9 S5 J P' D' P6 F
- e. ]( X- \/ s) B Q
注?本问题没有能及时记下来。
- V% y5 l7 E$ _" r& Q8 v7 \0 r; i( L4 v7 F: W4 D9 T: e! S2 ~) @ R: x
54.Q?制剂的杂质谱是否必须进行? / t! _2 O, W- J: ]9 F+ h- c$ N
$ s) Y1 P/ g" z+ ]# W r
A?必须得做。 ( M p1 J% Q! J+ F( _% z
: l( d! x1 D: z注?本问题没有能及时记下来 / V; p! P1 e& |: Y9 y
) b8 e3 x# u" k! W# I: p/ m2 g
55.Q?现有进行研究的方法专属性均不高?方法学研究如何进行? - d3 p. Y, q; P. j7 B
; R3 w# Z: ~' ^/ f" iA?1?官方也知道这种情况?因此没有进行控制水平的限度要求?2?需关注
* r( k! g7 l1 g, @4 I: D7 d$ d& ^$ [" x+ @- z7 D B+ q( b/ A
重复性?可以考虑半定量方法?但是这种方法需关注样品均一性问题。
8 h# M& ~% a: |9 o+ y
6 h k& P! D6 ^56.Q?如果按CTD格式提交了纸质文件?但是电子的却采用了附件2格式?会$ ^. l( |1 I# d3 U8 E* c
) G0 @( Z3 D R2 P
造成什么后果? 5 e8 E) V, c" c. Q
: B$ q* n$ b1 G4 |6 O. X1 GA?1?会造成排队错误?2?会被要求重新提交。 第二部分?现场提问解答 2 _! Q( J+ m4 @
, O' g1 j% H: b) C- i+ B. S
1.
- i! }& i. T4 n, B$ t, ~+ c: D: K$ q" ^
Q?1?如果同时提交货架期标准和放行标准?SFDA批得是哪个?2?仅几批数据就3 v) q3 o% Q; m
2 k8 _! f" q0 x! S; F来制定放行标准是否合适? 1 U) r) K, q. f' F: A4 R- j3 y% h3 S! m
5 _" H* W6 \. n$ gA?1?国家批的是货架期标准?2?放行标准可能存在不妥当的问题?由企业5 R* K; E& y2 O) M& d
2 t$ }; i9 w$ ~自己完善。 S: a( v! ]: S; G9 X6 ?7 r1 C
* e2 Y1 p' R' G- q
2. 4 P7 k$ Y; P4 r) r
! [ a% r" h' p2 k6 S
Q?有关物质方法学验证?重复性试验RSD?1?是否限度不同?RSD标准不同?2?( m& k6 y/ w% W% ~2 k
; u3 X6 h) d6 m杂质限度是标准值还是测定值?
# b- @/ ]/ [6 Q; t
* x" r! {1 D! P$ tA?1?如果定量限水平已经覆盖了考察的浓度范围?RSD和杂质具体限度应该
$ J" \1 K. U- R
+ m) W3 p- A: P5 R" d% a3 P4 h, `没有直接关系。 ! v2 p u0 a. ]1 \7 ~4 D- L4 {+ X
& u7 C$ X9 T) G+ d2 [2 Y# W/ K" B7 I
3.
4 u$ ^8 W A" |/ f7 }8 ?' D, p5 B% J. Y3 D5 h: L4 D$ k* T3 {
Q?外购原料的资料保密部分如何寄给CDE?何时邮寄? # c' r* B) _: t0 t5 ]$ N- E5 b
' ^, H- ]" ?9 a8 rA?1?可以直接寄给CDE资料组?2?应该在正式审评前寄到。
\$ S9 P# `* K8 V1 J- j3 J [) i4 R' i4 `5 t, S; J* U
4.Q?1?制剂杂质谱如何进行?如何对杂质归类?如何确定是否列入质量标, N7 J. a1 A- q- I& ^7 H; p, w `
1 |, P7 D- K) J5 k/ q+ e. R准?
) Z0 |$ H& h2 [7 M/ l- D4 [3 G5 @2 E5 ~6 z5 E+ h( K* D) K
A?1?参照API?如有机杂质等?2?杂质可分为原料来源、中间体、副产物1 i. w$ P% D8 k0 ?6 S
% F a" u; Q% Y7 u! K1 Y: o
和降解产物等?由研发人员根据科学判定?3?杂质的归类可以用排除法?结合工; H7 j3 O( i% q3 g& Z
( ]0 D8 b/ ]/ a: s* n9 Q艺说明不存在的理由?4?结合分析和实际检测判定是否列入质量标准?5?制剂中5 S0 M# t0 E( f
6 W6 T2 o* V V( r7 V/ j" L
不比原研高的杂质可不列入质量标准?6?原研中没有?同时不能进行结构确证) w. W* v& U$ S' d# ~! B, Q
) @- X6 s8 _3 W! m
的?需要通过工艺降低到0.1%以下?7?原料和辅料反应产生的杂质?厂家需要考' C+ ]' @' H7 t1 q
7 z8 \, x& y! s
虑自己合成。 + `! I7 \% }* G
, n* b( {! c; t, G0 L- N2 }
5.Q?如果中试中出现的杂质?在工艺验证时却未出现?是否列入质量标准? A?1?需要考虑自己合成杂质?2?来确定目前方法是否可检出该杂质?3?原
5 \& b* l/ b9 x: z& u! R7 Z" I
. P6 o* q6 W8 I4 q. i. Z# @$ c9 ~则是先先说明?再用检测来支持。 + P/ t5 F7 \! \7 [% g) R
, L3 S) J9 m9 ^( I
6.Q?讲义P127提到的强制降解?需要对所有杂质进行结构鉴定?还是需要结
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合稳定性试验判断?
, Y! w0 G) s) F
4 p8 c! k) m% Z2 M/ x) mA?1?应先结合对产品讲解机理进行理论分析?再通过强制降解试验看看是否
5 e, c' y# _/ _/ K8 m8 F8 E
9 Z+ P+ Z, _, L' e7 I, q出现理论出现的杂质?2?强制降解的杂质不需全部鉴定?3?强制降解是方法学验8 d8 {' f2 b, r- z, g4 C
2 O; B/ [, h4 i0 `% v/ \证阶段?稳定性是其后的事情?不可能参照。 ; [) w9 |; O/ a8 m( y0 @) {/ K
' T* q" f5 F4 B u; M: B7 [7.Q?讲义中提到的影响因素试验的限度如何制定? $ b8 a0 Y: L2 I/ ^* y `
: I) l3 W; Z0 W) h r
A?按货架期标准进行指定。 7 o/ j; p" i* J+ }) P# s
" W* O# B$ b E8 a( x
8.Q?软胶囊的囊壳如何体现?
6 p3 `% q7 v* a9 b v; p
2 O) p5 V, q% t+ N' F" kA?1?按辅料?2?其组成表现可以参照包衣处方的表示方法。 : J9 ^" O2 ^) k. M
8 C& R7 u; [/ _* r9 `9.Q?包材?如瓶盖、垫片是按配件还是按系统进行相容性考察? 2 T" [) t) E4 m
9 v6 L/ [" Q- a( X& k$ F$ E
A?可以增加配件部分。 ' a& P0 ]- g7 W# ]' Z
3 e' Y* L* D& {- |, [" q+ b$ s10.Q?原料药和合成阶段的质量标准如何定?如何对合成进行评价?
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) c5 g7 Z3 W! {# \$ c9 FA?1)CTD主要针对仿制药?应该是在原料必须了解的基础上的进行的?2?仿
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5 @- d0 {+ w5 y# g) W) F制药和创新药在这方面有所不同?3?过程中应当进行相应的验证。 " `( c/ T8 ] y$ x7 g
/ n# H, j: J- R- w% M7 m11.Q?固体制剂的相容性有指南?但是液体和半固体如果进行?
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A?1?对半固体?杂质检测只是评价的一个方面?可以结合其它指标如物理性3 K' V, e) P9 y8 o- @
6 L& W* w" \3 N, O; J+ O, \/ \能进行评价?2?液体的也一样?可以参考影响因素试验。
' y3 b6 m6 X4 C. `- a9 k+ r( d' N! w. U# [% i9 k
12.Q?非无菌不用马上提交验证报告?是否意味着可以先不做? A?1?如果不做?不能保证连续生产出合格的药品?风险很大?2?美国是允
! S7 J. B( V: i& I, A
/ {$ p8 @3 g! L7 O/ M许批下来后才进行方法学验证的。
4 E* _4 Z# I: K4 } _$ X% a. A
13.Q?讲义P146中是否中试处方是申报的?拟大生产处方出估算的?2?如何
$ F( }' r/ C" ]9 D. B. M
2 i" G3 C& J; {' p7 k( O保证混晶与原研一致?因为买不到原料?是否仿制药注册批和你打生产批一致?
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A?1?仿制药有了拟大生产批才能现场检查?新药可以是中试批?2?对于混- j2 v) S( d& l9 t1 t2 p
! _- v( h% G% A( `: u* h4 K# E8 K晶?首先需要判定混晶对制剂性能是否有很大影响?如果不大?可以不在意?反之
2 w. _1 l% ?' q
* e5 H0 {/ G% L& r2 b5 q) t& b需要进行严格控制?可参考FDA指南和CDE电子刊物?3?仿制药注册批和拟大生
@* a c7 n; y3 m# F" a Y7 B" F2 A
0 L8 N2 O" q% O7 Q" b. n产批是不一样的?后者是现场检查时的批次。 5 C! l6 t& K& W& v6 V
6 p* M/ _% e( F& H% I0 D14.Q?动态检查是按放行标准还是货架期标准考察? $ M; a0 i: l* Y6 G# m
5 a1 q; J( ^* [3 t5 J" WA?按货架期标准。 ! d8 v" c1 ^' Z
7 u; |7 N4 _8 s, z0 E
15.Q?6类注射剂?可否委托外面进行中试?然后再自己的车间进行工艺验证
) m0 r" ^5 M' a+ z; y$ @' N
* F* f' k. Y; [) D" z和稳定性考察?这样申报时中试完成6-9个月?工艺验证的2-3个月。
4 e& ]( X1 T- ^: k5 W" N) h$ ?4 G8 _. L
A?思路可行?但是现实中会遇到很多问题?比如生产设备方面。
8 @3 t% t' K* j$ O2 U- S s3 X" } F; o' q2 j! J
16.Q?稳定性中的使用稳定性?是否需要模拟临床使用的情况?比如滴眼剂?
5 O# K( ^/ y4 C4 R8 |+ `. H$ N8 A
) o' G" H" h+ l7 l! Y( n3 b是否需要每天打开?挤一滴出来?然后盖上?要考察多少时间呢?
' F2 v# o5 z/ P9 ~
* Z# S( e( n" ^/ k& Y, MA1?1?应当模仿临床使用的方法?2?考察时间不得低于临床使用的时间?
( t9 B6 ~! ?1 m) g* q1 H6 u5 s# g4 o5 w: {* e" K
3?还得考察效期不同阶段的使用稳定性。
/ j* C8 A9 P6 S: |* x0 k0 N) g3 C9 J$ e- A& d) A
A2?临床使用的时间应当是根据稳定性考察的结果来定的?应当在说明书中进行说
8 n) p" _$ g4 C" j; [/ H' C) q" o- U: k5 D3 s% p( i% l
明。 - h; Y6 s3 g, C6 p/ \3 j
5 ]. Y: T2 o0 c; _) u* R: p8 _- v+ C1 Q+ i6 p. \1 P
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