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标靶药物/靶向制剂 殊途同归
相较于传统“敌我不分”的药物，靶向药物可谓高效、低毒――具有相对明确的靶点，对正常细胞的毒性相对较轻。因而，靶向药物在癌症治疗方面具有明显的临床优越性，目前市面上靶向药物也多数用于治疗癌症。
具体而言，有些药物本身就具有靶向性，谓之“标靶药物”；有些药物则通过特定的工艺手段，使非标靶药物获得靶向性，称作“靶向制剂”。二者殊途同归，都是冲向重磅药理想国之路径。 标靶药物：硕果累累但绝非万能 最初标靶药物是作为抗癌药物而开发，但目前已经广泛应用于类风湿、器官移植等多个领域。标靶药物只针对某些特殊组织、细胞起作用，由于药物浓集于靶器官、靶组织或靶细胞中，对正常组织、细胞没有影响或影响很小，因而表现出较强的治疗性，是个体化治疗的理想药物。 “重磅炸弹” 小分子靶向药物和大分子单克隆抗体是研发最活跃的标靶药物类别，也是最畅销药物的发源地 自2001年第一个针对BC-ABL靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate，Glivec)研发成功后，靶向治疗成为抗肿瘤治疗领域的研发热点，并迅速迈进重磅药行列。小分子酪氨酸激酶抑制剂成为当前国际上抗肿瘤新药开发最为活跃并有多个药物成功上市的一类药物，其作用靶点主要集中在EGFR、VEGFR、PDGFR、SRC、ABL等酪氨酸激酶家族。 治疗非小细胞肺癌的小分子靶向抗肿瘤药物吉非替尼(gefitinib，Iressa)的成功上市，成为一个经典案例。阿斯利康研制的吉非替尼为选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，2002～2003年先后在日本和美国按加快程序获准上市，用于化疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的2线治疗。我国自主研发的1类新药酪氨酸激酶抑制剂埃克替尼也赶上了这股潮流。 另一方面，随着基因工程和蛋白质工程技术的发展，通过淋巴瘤技术制备的单克隆抗体(单抗)生物技术类药物取得了巨大进步，抗体在特异性、免疫原性和细胞的内效等方面都取得了很好的改进和优化。 单克隆抗体药物发展迅猛，2013年全球最畅销的药物前三甲均为单抗类药物，其中阿达木单抗的销售额一举突破百亿美元大关。 由于治疗性单抗药物通常针对特定的单一抗原表位，具有高度的特异性，从而拥有更强的疗效。经过三十多年的发展和完善，单抗类药物的临床有效性明显优于其他药物种类，很多传统医药无法处理的遗传性和后天病理性的代谢、免疫、内分泌、心血管等疾病通过该类药物能够获得有效治疗。 目前我国抗体类药物产业虽然起步稍晚，但进步惊人，有消息称海正药业重组人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体及中信国健的重组抗HER2人源化单克隆抗体等已有最新进展。 研发瓶颈 如靶点有限、靶向精准制导率不高、耐药现象等，将成为未来靶向药物研发的方向 靶向药物的研发亦出现了一派欣欣向荣的景象。目前，有千余种抗体药物正在美国和欧盟进行临床试验；我国亦有数十种抗体药物进入审评状态，而小分子靶向药物更是出现了众多企业数百条的药物处于审评状态的情况，其中不乏华东医药迈华替尼这样的1.1类新药的身影。 但是，热闹的表象背后，我们也需有清醒的认识，靶向药物并非万能，基于目前人类发现的靶点还比较有限，靶向的精准制导率也远未达到完美，并且药物在治疗一段时间后也会出现耐药等现象，都成为靶向药物研发的瓶颈。 为降低耐药性，科学家开始进行靶向药物与传统化疗联用的研究，抗体偶联药物(ADC)就是这类研究的成果，罗氏治疗乳腺癌药物Kadcyla是其中的杰出代表，并取得了很好的市场效益。在增强精准制导率方面，研究人员通过各种靶向给药技术手段增强药物的靶向性。靶向药物正经历着广度和深度的不断开发。 靶向制剂：骨感现实与远大前程 现代药物制剂，从第一代的普通制剂，到第二代的肠溶制剂，再到第三代的缓控释制剂，直至如今的第四代――靶向制剂。靶向给药系统（targeting drug delivery system，TDDS）也称靶向制剂或定位制剂，药物通过特殊载体或弹头的作用特异性地浓集于靶部位的给药系统。 主流方向 最引人注目的是脂质体、微囊与微球、纳米粒等 作为现代药剂学研究的热点之一，TDDS取得了良好的进展，如在微粒给药系统、微粒给药系统的表面修饰、磁性材料、前体药物、组织器官亲和性化合物的利用、药物与大分子共轭物，以及控制给药途径等方面都已有了临床应用或产品上市。靶向制剂作为一种理想化的剂型，其实也没有那么神秘，常用的贴膏、眼药等均属于较为简单的靶向制剂。 按照给药原理，靶向制剂可分为被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理靶向制剂三大类。被动靶向制剂是目前研究较多也是最主要的一类靶向制剂，其中最引人注目的是脂质体、微囊与微球、纳米粒等微粒给药系统。 第一个上市的脂质体注射药物是两性霉素B制剂(Ambisome),由美国Nexstar制药公司生产,1990年底首先在爱尔兰得到批准上市,随后在欧洲上市。而世界上第一个抗癌药物脂质体，多柔比星（阿霉素）脂质体（Doxil）于1995年获得FDA批准，随后获欧洲批准，用于治疗卡巴瘤。 纳米技术的高速发展，也使靶向给药系统更加广泛应用于疾病的预防、诊断和治疗。2005年FDA批准的白蛋白结合紫杉醇纳米粒注射剂Abraxane，是采用专利纳米技术，将活性成分紫杉醇和只有红细胞1%大小的纳米白蛋白颗粒结合在一起，从而避免了各种溶解可能。 Abraxane是第一个非溶解纳米白蛋白结合化疗药物，可以有效利用白蛋白受体内在途径传输药物通过肿瘤新生血管内皮细胞壁。与单纯紫杉醇相比，其作用时间更长，副作用小。 骨感现实 受限于技术原因，目前仅少量产品上市，且精准制导率还有待提升 我国企业经过潜心研究，也打造出了具有靶向作用的前列地尔的脂微球注射剂，并取得很好的经济效益。米内网心血管病用药格局显示，在国内作为畅销品种的前列地尔，其市场占绝对优势的剂型就是脂微球注射剂。 脂质体广泛地应用于抗癌药物，也成为当下化疗药物制剂研究的热点。脂质体不仅用于被动靶向，还可用单克隆抗体等配体修饰脂质体，使药物主动靶向病变部位。羊抗人抗体片段介导的多柔比星脂质体MCC-465、转铁蛋白抗体片段介导的载有DNA质粒的脂质体SGT-53等均已进入临床试验。 不过，由于技术原因，目前市场上仅有少量靶向制剂上市，且精准制导率也远未达到理想状态。
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