Nature：破解Huntington病病理机制并发现治疗方法

Nature：破解Huntington病病理机制并发现治疗方法

3月26日，约翰·霍普金斯大学的Solomon H. Snyder发表一篇论文（Nature. 2014, doi:10.1038/nature13136.），发现胱硫醚-γ-裂解酶介导了Huntington病的神经退行性病变，指出补充半胱氨酸可以治疗该症。

Huntington病又称舞蹈病，是一种常染色体显性遗传病，由于编码huntingtin (Htt)蛋白的基因突变，多聚谷氨酰胺链异常扩展，进而导致神经退行性病变，特别是调节运动功能的纹状体损伤，然而突变Htt导致神经退行性病变的具体机制却是一个谜。

Solomon H. Snyder等在研究中发现，胱硫醚-γ-裂解酶（cystathionine γ-lyase, CSE）敲除小鼠的症状与Huntington病相似，于是他们开始探索CSE与Huntington病的关系，进行了如下实验：

（1）细胞水平：Huntington病Q111细胞株（含111个谷氨酰胺重复序列）与对照Q7细胞株（含7个谷氨酰胺重复序列）相比，CSE水平下降90%左右。

（2）动物水平：Huntington病R6/2小鼠纹状体、大脑皮层、海马体、下丘脑、脑干等区域CSE水平明显下降，但小脑CSE水平正常，Huntington病Q175小鼠类似。

（3）人体水平：Huntington病患者大脑纹状体CSE水平严重下降，大脑皮层CSE水平中等程度下降，小脑CSE水平正常，Huntington病越严重程度与CSE水平有关。

CSE体内产生半胱氨酸、气体递质H2S的关键酶，CSE缺乏的Q111细胞中半胱氨酸、H2S的生成下降40-50%。在无半胱氨酸的培养基上，Q111细胞死亡80%，而Q7细胞只死亡30%，补充半胱氨酸后，Q111细胞只死亡50%左右。

动物实验发现无半胱氨酸饮食对CSE敲除小鼠是致命的，R6/2小鼠半胱氨酸的生成量下降20%，R6/2小鼠、Q175小鼠H2S生成量均下降30-40%。显然Huntington病与CSE有关，那么CSE与突变Htt又是什么关系？

根据之前的文献报道，突变Htt能够与Sp1结合，而Sp1正是CSE的转录因子，RT-PCR显示Q111细胞中CSE mRNA下降80%。过度表达Sp1及共激活转录起始因子TAF4，能够恢复CSE mRNA水平，使Q111细胞能够在无半胱氨酸的培养基上生长。

上述研究暗示补充半胱氨酸可能能够治疗Huntington病，之前文献报道补充胱氨酸能够增加大脑半胱氨酸水平，对Huntington病有神经保护作用。在饮用水中添加N-乙酰半胱氨酸（一种稳定的半胱氨酸前体），同时喂养富含半胱氨酸的食物，能够缓解R6/2小鼠的症状，延缓脑重量下降，延长总生存期。

希望这篇文章能引起医生的重视，尽快尝试将N-乙酰半胱氨酸用于临床，如果我有Huntington病朋友，一定会建议他尽管在饮食中补充半胱氨酸。