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疑夕
近来糖尿病新药市场拥挤，将目光转向并发症或许是个不错的选择，本文调查了一下目前在研糖尿病并发症新药，包括糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿、糖尿病足溃疡、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病胃轻瘫等几个适应症。 糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy, DR）、糖尿病黄斑水肿（diabetic macular edema, DME）是糖尿病患者常见眼底病变，大部分20年糖尿病史的患者有该并发症。由于长期的异常血液环境，引起视网膜血管内皮损伤，液体渗出导致黄斑水肿，后期新血管异常增生，更容易破裂出血，最终导致失明。 目前DR、DME的主要治疗方法是激光光凝、药物控制、玻璃体切除，药物主要是抗血管生成药物、糖皮质激素。抗血管生成药物中最经典的是贝伐珠单抗，但原研厂家不愿意申报眼科用制剂（太便宜），只能超标签使用或用FDA正式批准的雷珠单抗。 阿柏西普已递交治疗DME的补充申请，国产康柏西普获批用于年龄相关性黄斑变性（AMD,与DME类似的一个适应症），或许也可以用于DME。哌加他尼钠已获批用于AMD，也完成了治疗DR、DME的PEGAP001试验（III期），但未见申请新适应症。在研的AKB-9778、iCo-007、ALG-1001、OC-10X等虽然不直接作用于VEGF，但都与血管生成有关。 糖皮质激素如曲安奈德、氟轻松、地塞米松也常用于临床，通过抑制局部炎症反应缓解水肿。Alimera Sciences的Iluvien进入FDA快速通道，但在审批时被要求增加临床试验，不过奥地利、葡萄牙、英国、法国等批准了该药。Allergan、Santen各有一个地塞米松玻璃体植入剂在研，Allergan的Ozurdex进入注册阶段，Santen的同类品种则在早期临床开发。 糖尿病足溃疡（diabetic foot ulcers, DFU）是一种常见的糖尿病足的主要表现，15%的糖尿病患者出现该症。糖尿病患者由于血管、神经病变，足部萎缩、坏死、感染、化脓、溃烂，局部治疗通常非常困难，许多患者需要截趾甚至截肢。 在研的药物主要是抗生素类，如Innocoll的Cogenzia、Royer Biomedical的AppliGel-G，两种都是庆大霉素新剂型。Dipexium的pexiganan乳膏是一种新型抗菌多肽（magainin类似物），对于多种耐药菌有效，III期临床与FDA签了SPA协议。 除了抗感染药物，一些小公司还在开发促进伤口愈合的药物，比如细胞疗法CureXcell、PDA-002，血管紧张素类似物DSC127，针对connexin43的反义核酸Nexagon，蛋白激酶C调节剂HO/03/03等。 糖尿病肾病（diabetic nephropathy）是大药企最感兴趣的一个糖尿病并发症，视网膜病变大不了失明，糖尿病足大不了截肢，肾脏衰竭则是要命的。Pfizer、Eli Lilly、Boehringer Ingelheim、Bristol-Myers Squibb、Bayer、AbbVie等都有在研药物，但靶点五花八门，抗炎、抗氧化、抗增殖都有，大多处于概念验证阶段，都是随便试试看，万一有效就赚了。 糖尿病神经病变（diabetic neuropathy）涉及神经系统，早期开发了不少醛糖还原酶抑制剂（司他类药物），Wyeth的托瑞司他因为毒性太大撤市了，目前在卖的是依帕司他，用于改善末梢神经障碍，其他几个司他都半死不活了。 目前这方面的在研药物主要是治疗糖尿病神经性疼痛，如AVP-923、AZD5213、NP-1998、SKL-NP、D-美沙酮。如果能逆转糖尿病神经病变，我觉得离逆转阿尔兹海默病也不远了，神经系统真的很复杂。 糖尿病胃轻瘫（diabetic gastroparesis）是一种危害程度较小的并发症，大多数患者并无明显的临床症状，可以使用胃动力药物治疗。在研的有胃动素受体激动剂GSK962040、胃饥饿素类似物RM-131，都处于II期临床。 近年糖尿病并发症药物研发的主要成就是anti-VEGF系列的抗血管生成药物，糖尿病黄斑水肿能够得到有效控制，雷珠单抗在2013年的销售额达到42.76亿美元。如果其他几个并发症也能找到有效药物，我想也肯定也能成为重磅炸弹，毕竟糖尿病的基数大而且并发症发病率很高。一个关键的问题是，糖尿病的并发症是数年甚至数十年病变累积的结果，控制或逆转这样一种病变真的很难，或许控制并发症的最好方法还是控制血糖。
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