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2015年10月29日医药全资讯 每天三分钟，知晓医药事
【新药信息】
1、Intercept公布NASH（非酒精性脂肪性肝炎）治疗药物奥贝胆酸日本II期临床试验结果，试验由大日本住友开展，用药72周意向治疗分析（ITT），分10mg,20mg,40mg和安慰剂组，以NAFLD活动度积分升高2分且无肝纤维化恶化为主要终点。虽然随着剂量提高治疗效果也增高，但趋势不显著（p=0.053），且只有40mg组对比安慰剂治疗效果显著（p=0.0496），未达主要终点。亦未达脂肪变性、炎症改善、肝膨胀改善、NASH改善次要终点，试验组纤维化改善与安慰剂组相比无差异。Intercept今年9月开始REGENERATE III期临床研究（NCT02548351），计划召募2000名NASH患者，预计2017年出中期结果，2021年完成研究。该药第二适应症原发性胆汁性肝硬化（PBC）已在FDA和EMA审评。http://t.cn/RU5q9Cr
2、FDA新增百时美施贵宝CTLA-4抑制剂Yervoy（易普利姆玛，Ipilimumab）新适应症，用于高复发风险的Ⅲ期黑色素瘤辅助治疗。批准基于CA184-029研究结果，10mg/kg用药3年Yervoy组无复发存活率（RFS）46.5% vs. 安慰剂34.8%，p=0.0013。Yervoy组无进展生存期（PFS）26.1个月 vs. 安慰剂17.1个月。Yervoy最早于2011年获批，sBLA的PDUFA日期为2015年8月28日。http://t.cn/RU5bWmw
3、吉列德向FDA提交口服一日一次丙肝鸡尾酒索非布韦/Velpatasvir复方NDA，用于治疗基因1-6型HCV，NDA基于ASTRAL系列研究结果，用药12周，结果显示SOF/VEL SVR12高达98%，且对于Child-Pugh分级B级的肝硬化患者，SOF/VEL/RBV组SVR12为94%，SOF/VEL组SVR12为83%。该复方已获FDA突破性疗法认定，并计划于15年年底向欧盟提交MAA。http://t.cn/RU543in
4、重庆复创1.1类抗肿瘤新药丁二酸复瑞替尼胶囊及其原料药获批临床
该新药系由重庆复创与中科院上海药研所共同研发，并将由控股子公司江苏万邦生化医药共同进行技术开发、开展后期临床试验
复星医药(02196.HK)公布，控股子公司重庆复创医药研究(重庆复创)参与研制的丁二酸复瑞替尼胶囊及其原料药，获得国家食品药品监管局的临床试验批准。
该新药系由重庆复创与中科院上海药研所共同研发，并将由控股子公司江苏万邦生化医药共同进行技术开发、开展后期临床试验；该新药按“化学药品第1.1 类”申请临床，拟用于治疗肿瘤。
2015年3月CDE承办，为特殊审批品种和重大专项品种，目前国内尚无具有自主知识产权的同类药物上市。根据中国相关新药研发的法规要求，该新药尚需开展一系列临床研究并经国家药品审评部门审批通过后方可上市。
【行业信息】
1、FDA发布了对Theranos的调查报告，调查时间从8月25日至9月16日，记录了对Theranos的14个观察结果，并作了两份报告。在公开的文件中，FDA表示，Theranos 正在销售“未清晰的医疗器械”，引导诊断公司违反FDA的13条法规。在报告一中，FDA表示，Theranos将采血装置Capillary Tube Nanotainer作为I类免税设备在市场上销售，但事实上它属于II类设备，这意味着Theranos在出售未受管制和未经批准的产品。I级设备被认为是低风险设施，而II级设备需要更大的监管以保障其安全性和有效性。同时报告指出，目前Nanotainer的销售属于加州、亚利桑那和宾夕法尼亚的洲际贸易，但跨洲交易需要FDA批准。在报告一中，FDA还指出Theranos未进行有必要的审查和调查评估。在报告二中，FDA批评了Theranos未清晰描述其过程，实验设计未经实际或模拟验证，未能确保设备符合用户需求和预期用途。
2、英国媒体《Sky News》独家报道，著名基金经理Neil Woodford建议制药巨头葛兰素史克分拆。在英国的制药圈子里，你很难找到一个人比老牌基金经理Neil Woodford更具影响力。之前，他曾帮助阿斯利康公司成功了击退来自辉瑞的收购企图。去年，在葛兰素史克公司面临财务业绩滑坡和股价下挫的关键时刻，他坚定不移的支持帮助该公司重塑信心。同样在去年，Woodford离开了Invesco Perpetual，创办了他自己的基金。
3、截止至2015年10月27日，据不完全统计，共有100家药企被收回GMP证书，远超过去年的81家。离2015年结束还剩两个多月时间，药企们，赶紧守住你们的证书！中药饮片企业居多在这100家被收回GMP证书的药企中，有63家药企是中药饮片企业，占收证药企的63%。
截止至2015年10月27日，据不完全统计，共有100家药企被收回GMP证书，远超过去年的81家。离2015年结束还剩两个多月时间，药企们，赶紧守住你们的证书！ 中药饮片企业居多在这100家被收回GMP证书的药企中，有63家药企是中药饮片企业，占收证药企的63%。 4月3日，国家局召开加强中药饮片监管工作电视电话会议，会议要求加大相关案件查办力度，严惩违法违规行为，采取有力措施加强中药饮片监管，净化市场规范秩序。 此外，据不完全统计，已有20家药企被发回GMP证书。 收证省份有哪些截止至2015年10月27日，共有19个省100药企被收回GMP证书。医药观察家网根据其中的100家药企名单统计得出：其中最多的省份是广东14家，甘肃12家，安徽11家，吉林、湖北10家，其次是广西9家，山东7家，辽宁5家，陕西4家，四川、湖南、江西、黑龙江各3家；贵州、浙江、内蒙古、青海、贵州、宁夏、各1家。
4、今日，海南海药发布定增预案，公司拟向大股东南方同正、鼎力盛合、黑颈鹤基金、泰达宏利等4名特定对象非公开发行股票。本次非公开发行股票募资总额不超过45亿元，拟投入远程医疗服务平台项目、健康管理服务平台项目等项目。公司将于今日复牌。
5、10月27日晚间，立志要成为“全球血糖监测专家”的三诺生物发布公告称，公司将联合控股股东收购全球第六的血糖监测产品提供商美国尼普洛诊断有限公司(NIPRO DIAGNOSTICS, INC.，下称“尼普洛公司”)100%股权。公告称，若该项并购完成，三诺生物将成为全球第二梯队的血糖监测产品的提供商，有力提升公司在全球血糖监测产品市场的占有率。
6、据研究咨询公司GlobalData预测，2024年全球艰难梭菌感染（CDIs）治疗及预防市场将从2014年的3.563亿美元飙升至15亿美元。年复合增长率（CAGR）高达15.8%，代表着一个的强劲的增长速度。
7、10 月 26 日美国卫生监管机构表示，没有证据表明诺华公司的帕金森氏病药物 Stalevo 有增加心血管疾病的风险。Stalevo 在 2003 年获得批准，美国食品和药物管理局表示，诺华按要求完成了一项临床试验以及一项额外的研究，通过对试验研究的数据审核，将保留该药物原有的标签内容。美国食品和药物管理局曾在一项临床试验中发现该药物可能存在的风险并就此在 2010 年 8 月对患者和医护人员提出警示，这项试验比较了 Stalevo 与卡比多巴左旋多巴组合药物，组合药物组并没有表现出有任何心血管疾病增加的风险。
8、安进与 Cytokinetics 公司在 10 月 27 日表示，它们的慢性心力衰竭试验药物 Omecamtiv mecarbil 在一项中期研究的第二部分试验中显示对心脏功能有明显的改善。两家公司在一份联合声明中表示，试验中 448 名患者接受该药物一种口服制剂进行 20 周治疗，然后观察 24 周。
9、JAMA Psychiatry：3 个月一次棕榈酸帕利哌酮长效针剂治疗精神分裂症患者效果不错。精神分裂症患者的依从性一直是临床的一个老大难问题，但作为 3 个月一次棕榈酸帕利哌酮长效针剂，对于这些患者可能是一个很好的选择。对此，来自美国新泽西州的 Berwaerts 博士等人进行了一项研究，其研究结果发表于近期的 JAMA Psychiatry 杂志上，其研究目的为，与安慰剂相比，使用棕榈酸帕利哌酮长效针剂预防精神分裂症的有效性和安全性 。该研究为一项随机、多中心、对照试验，持续时间为 2012 年 4 月 26 日至 2014 年 4 月 9 日，共在 8 个国家展开，并由 4 个阶段组成：持续 3 周的受试者筛选，持续 17 周的剂量可变开放标签的过渡阶段，持续 12 周的开放标签维持阶段，以及最后的双盲阶段。共有 506 名患者纳入至试验中，年龄分别为 18 至 70 岁之间，均符合 DSM-IV-TR 的精神分裂症诊断，在双盲阶段共有 305 名患者被随机分配接受棕榈酸帕利哌酮长效针剂（n = 160）和安慰剂治疗（n＝145）治疗。在过渡阶段，患者接受 1 个月一次的棕榈酸帕利哌酮长效针剂 (50, 75, 100, or 150 mg eq)；在维持阶段接受 3 月一次的棕榈酸帕利哌酮长效针剂（其稳定的剂量为 1 个月一次剂型的 3.5 倍）；在双盲阶段，患者被随机接受剂量可变的（175, 263, 350, or 525 mg eq）3 个月一次的棕榈酸帕利哌酮长效针剂或安慰剂治疗。
10、有学者研究发现，超过50%的心理学研究论文无法重复。
发现无法重复需要比较复杂的重新研究过程。如果对已经发表的论文数据进行简单核查，会有什么发现。当然论文数量太大，人工也是非常大的。可以用计算机软件实
现这个目标。最近一种统计学检查软件推出，专门能对论文的统计学分析进行检查。我想，这种软件更重要的作用是对手稿中的统计学分析进行检查。利用这种计算
机软件statcheck，只用了2小时就对发表在8个杂志1985年到2013年之间的3万篇论文检查完。检查结果让人赞叹，竟然有18%的论文存在统计学错误。这一研究来自荷兰蒂尔堡大学分析方法研究者Michèle Nuijten，他的研究已经发表在Behavior Research Methods。
11、Pain：止痛新药难寻可能是安慰剂效应变强了。近些年来，各大制药公司和研究机构似乎都遇到了令人头疼不已的瓶颈。开发新药似乎变得越来越难了，成功开发一种新药所需的时间和成本都在逐年上升。在治疗神经痛（neuropathic pain）的止疼药方面，情况也是这样。能在临床试验中大获成功的新药已经十分难得一见。影响药物研发难度的因素有很多，而最近在《疼痛》（Pain）期刊上发表的一项研究又提出了一个新的观点：止痛新药难求，或许是因为安慰剂的“效果”变强了（不过，这只体现在美国的临床试验中）。
12、Nature：中外科学家呼吁成立《国际微生物组计划》。《自然》刊物28日在线发表了一篇来自中国、美国和德国科学家的评论文章，呼吁建立国际微生物组计划。“想搞清楚微生物如何影响人和地球的健康，需要启动一个《国际微生物组计划》。”中国上海交通大学生命学院教授赵立平、美国威斯康星大学麦迪逊分校动物学教授玛格丽特和德国马普海洋微生物学研究所教授妮科尔认为，“地球的生物群落并不受国界所限，解开生物群落秘密的努力应该走向全球”。
13、又一跨国巨头心血管药失败！围观热门靶点失败史
这个靶点失败的案例实在太多了，那个“终止”“退出”“无进展”的候选药物名单已经接近120个。有人直接称其为“毁人不倦的靶点”，因为它有着非常诱人的临床前和生物学，但往往在投入巨资和时间后，才发现一无所获。15天前（10月12日），礼来宣布停止CETP抑制剂类心脏病药物Evacetrapib的研究。15天后（10月27日），另一个跨国巨头宣布其一款药物在一个急性冠脉综合症的大型三期临床失败，这次的是GSK的p38MAP激酶抑制剂Losmapimod。
同样是心血管药！
同样是跨国巨头！
同样是热门靶点！
同样是失败者众多！
CETP抑制剂——大咖就剩个默沙东
曾经，多个跨国巨头都对其在研的CETP抑制剂抱有极高的期望，包括辉瑞、罗氏等。
在这条路上，最早停下来的跨国巨头是辉瑞，2006年末时，他们发现投资了8亿美元、研发管线上最大的希望血脂调节剂Torcetrapib在关键性的试验中被发现可能增加患者死亡和心血管事件的风险，于是，只能中止了这一CETP抑制剂药物的开发。
随后，多家公司跟随辉瑞停下了脚步。
当时，罗氏还在坚持。但这个坚持也仅多撑了几年，2012年5月，罗氏在对Dalcetrapib的III期试验进行中期评估，发现其在提高HDL-C方面缺乏疗效，最终放弃此药的开发。
而在当年的美国心脏协会年会上，罗氏公布数据，解释当初放弃Dalcetrapib的原因时，礼来的高级医学总监 Jeffrey Reismeyer还嘲笑它们（罗氏和辉瑞）“只不过是 CETP 的弱抑制剂”，而礼来的Evacetrapib则是“强抑制剂”。
当时，他坚信自己不会重蹈失败者的覆辙。但三年后，礼来根据一个独立数据监察委员会的建议停止Evacetrapib的研究，该委员会称这款药物没有充分的疗效。
于是，默沙东的Anacetrapib成为目前跨国巨头中仅存的一款 CETP 抑制剂，该候选药物正在进行一项后期试验，试验结果有望于 2017 年获得。在这之前的中期研究中，默沙东的这款药物使 HDL 水平大幅升高到 138%，同时使 LDL 降低 40%。
但目前这类药物最大的问题是能否安全地降低死亡、心脏病发作及中风——特别是礼来的Evacetrapib失败后，默沙东的Anacetrapib将背负更大的压力。
不过，回顾默沙东看着对手们一个个倒在CETP 抑制剂这条路上时，他的态度一直是谨慎小心的，他们也采取了分步走的策略，一步步小心验证Anacetrapib的安全性及疗效。
虽然，跨国巨头中默沙东的Anacetrapib目前硕果仅存，但还有一些小型公司并没有放弃这个靶点。去年就有消息称荷兰一家小型生物科技公司的CETP 抑制剂在2b期研究中获得了成功，获得在此道路上继续前行的资格。
p38 MAP激酶抑制剂——毁人不倦
p38MAP激酶是细胞内重要的激酶，p38有p38α、p38β、p38γ、p38δ四种亚型，可以由细胞外的多种应激包括紫外线、放射线、热休克、炎症因子、特定抗原及其他应激反应活化。许多药企试图开发p38MAP激酶抑制剂，不过更多的是用于关节炎，少数用于COPD以及心脏病。
不过，目前绝大多数企业都以失败告终，包括GSK。
而且，GSK并不是第一次倒在p38抑制剂这条路上，更早之前，其一个用于治疗关节炎和COPD的p38MAPK抑制剂dilmapimod因为疗效不明显，已经停在了II期临床。
至于Losmapimod这个用于心脏病的p38MAP激酶抑制剂早在II期临床时就没有达到主要终点（CRP和troponin浓度变化），所以它的III期失败似乎并不让人惊讶。
这些年失败的p38MAP激酶抑制剂（表格实在太长，只列举部分）
这个靶点失败的案例实在太多了，那个“终止”“退出”“无进展”的候选药物名单已经接近120个。有人直接称其为“毁人不倦的靶点”，因为它有着非常诱人的临床前和生物学，但往往在投入巨资和时间后，才发现一无所获。 不知道目前所剩不多的这几个候选药物，有多少能坚持到最后？ 还继续前进的p38MAP激酶抑制剂
14、吴浈：一定要做具有临床价值的好药
制药业是一个神圣的职业，是人类健康的守护者，一定要做好药。
国家食品药品监督管理总局副局长 吴浈
“制药业是一个神圣的职业，是人类健康的守护者，一定要做好药。什么是好药?就是具有临床价值的药。无论是创新药还是仿制药，只要能真正解决临床上的实际问题、满足临床需求就是好药。”10月28日，国家食品药品监督管理总局(CFDA)副局长吴浈在由CFDA南方医药经济研究所主办、以“医药大转折·筑梦十三五——开发产业新能量”为主题的第27届全国医药经济信息发布会上作主题报告时强调。
今年以来，CFDA频频发文，出台了一系列药品审评审批改革及加强监管的措施。尤其是8月18日，国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国发〔2015〕44号)(下称《意见》)，明确了改革的方向和目标，CFDA正在制定落实44号文的各项实施措施，为业界带来了诸多利好，获得一致点赞。 吴浈指出，《意见》制定了21条改革意见，包括5项主要目标、12项主要任务以及4条保障措施，“每一条目标都非常清晰，12项任务条条都是硬任务。” 会上，吴浈强调了临床数据核查的重要性及具体核查方法，通过“逢审必查”体现公平，打破企业的侥幸心理。吴浈透露，针对出现不真实、不完整数据的临床试验机构的处理措施将在近日发布。 逢审必查：五大重点核查线索
记者从会上了解到，CFDA近几年来一直在加强药物临床试验的监督和检查工作，先后检查了381家药物临床试验机构，其中有85家被要求整改，2家机构、27个专业被取消药物临床试验资格。吴浈指出，通过检查发现，药物临床试验数据确实存在擅自修改、删除数据的现象，以及数据不可靠、不真实、弄虚作假的嫌疑。“药物临床试验数据真实性、完整性的问题已经比较普遍，严重影响到药品审评审批的正常进行，严重干预了药品有效性、安全性的科学评价，破坏了药品审评审批的正常秩序。因此，必须狠下决心对临床试验进行整顿。” 今年7月22日，CFDA发布公告称，将开展药品临床试验数据自查和核查工作。在涉及的1622个品种中，申请人提交自查资料的注册申请为1094个，占67%；主动撤回的注册申请317个，占20%；申请减免临床试验等不需要提交的注册申请193个，占12%。这组数据表明，临床试验数据不真实、不完整的问题确实存在。 开展临床试验数据自查与核查工作以来，业界对该项工作既有支持、期待，也有担心和疑虑：临床试验核查的工作量如此之大，是不是动真格的?对此吴浈强调：今后会“逢审必查”，只要申报生产，在审评审批前必须进行临床试验数据的核查，这是最公平的做法。无论国产药还是进口药，大企业还是小企业，化药、中药还是生物药，都要进行核查，谁也不要有侥幸心理。只有通过临床数据核查才能获批，确保上市产品的安全可靠。 谈到具体如何查，吴浈明确了5个重要核查方向。首先，根据数据分析来组织核查，要求各研发机构主动将临床试验数据悉数打包上交，CFDA已建立数据库，将从数据中分析出问题所在。第二，按申请人核查，申请间隔时间短、申报资料多、价格便宜但数据漂亮的先查。第三，按照临床试验机构查，部分临床试验机构承接任务众多，个别机构的个别单位一年承担数百个临床试验，提示我们可能有问题。第四，按照CRO公司来查，回头看自查工作中的1094个注册申报件涉及近百个CRO公司，前20位承接了80%以上的临床试验，这20家公司会是重点核查对象。第五，根据举报线索核查，CFDA收到大量举报投诉，将据此进行核查。 “核查工作已经开始了。”吴浈指出，虽然没有大张旗鼓地宣传报道，但已经发现了很多问题。国家总局将从严处理核查中发现的问题，对弄虚作假者追究直接责任，并列入黑名单；对核查中发现临床试验数据真实性存在问题的相关申请人，3年内不受理其申报，对已经受理的全部如数退回，并对该申请人此前批准的产品进行追溯性核查。 值得注意的是，对核查中发现存在问题的临床试验机构一样要严肃处理。吴浈透露，针对相关临床试验的主要研究者(PI)、临床试验机构及专业的具体处理措施将在近日正式对外发布。吴浈还强调，国家总局允许企业主动撤回的大门永远敞开，主动撤回者将从轻处理，被动查出者从重处理，数据不完整者不予批复，而数据不真实者必须立案查处、追究责任。 改革目的：研发真正有临床需求的药
临床试验数据核查工作为何如此重要?“医药产业要做真正具有临床价值的好药。”吴浈认为，只有做好临床试验数据的自查与核查工作，使临床试验走向规范，确保数据真实地反映药物的安全性和有效性，才能促进药物研发与创新，为整个医药行业升级带来积极影响。反之，不仅无法达到预期目标，临床试验数据造假的问题还可能愈演愈烈。 为鼓励真正的研发创新，药品注册分类改革成为此次药审改革中的重要一环，将药品分为新药和仿制药，新药又分为创新药和改良性新药，新药由现行的“未曾在中国境内上市销售的药品”调整为“未在中国境内外上市销售的药品”。 吴浈表示，注册分类的改革已经突破了现行的药品管理法实施条例的概念，在获得全国人大常委会授权后才能予以执行。无论是加强临床试验数据核查还是药品注册分类改革等一系列改革及监管措施，目的都是鼓励研发生产真正具有临床需求的药品。 然而，不以临床价值为导向，单纯追求经济利益、药品注册扎堆等现象依然存在。大会的数据显示，有100多家企业申请的品种有8个，50~99家企业申请的品种有23个，这31个品种涉及的申报企业过千家；3.1类新药申报量共3980件，其中42个品种有超过20家企业申报，4个品种有超过50家企业申报，重复申报的问题严重。 吴浈指出，中国已经告别了药物短缺的年代，但还有很多尚未满足的临床需求，如乙肝、丙肝、肿瘤及罕见病等疾病，需要研发好药去填补这些空白。屠呦呦教授获得诺贝尔奖给我们很多启示，她之所以获奖，正是因为青蒿素解决了疟疾治疗中奎宁的耐药问题。因此，以临床需求为导向的药才有生命力。 “古人云，君子以厚德载物。医药行业是治病救人的崇高行业，是一个受人尊重、积德行善的职业。”吴浈提出，医药企业要做有临床价值的好药，临床试验数据是药品的生命，没有真实临床试验数据的药品是无本之木、无源之水。期待业界积极响应、建言献策，一起加强临床试验数据的监管，让弄虚作假者受到应有惩罚，让做好药的企业扬眉吐气。通过推进一系列改革工作，使我国药品审评审批体系迈上一个新台阶。
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