转：FDA一周内直接拒绝2个罕见病新药申请，新药审批趋严？

2月17日，Catalyst制药公司宣布收到FDA针对其Firdapse（amifampridine phosphate）NDA的“拒绝申请信“（Refusal to File，RTF）。Firdapse被Catalyst公司开发用于治疗Lambert Eaton肌无力综合征（LEMS）以及先天性肌无力综合征（CMS）。FDA在RTF中指出Catalyst公司2015年12月提交的申请资料不完整，需要补充更多支持性信息，并未对Firdapse相关临床数据的可接受性做出结论，也未对Firdapse的疗效和安全性做出评价。Firdapse之前曾被FDA授予治疗LEMS和CMS的孤儿药资格以及治疗LEMS的突破性药物资格。

2月23日，PTC Therapeutics公司宣布收到FDA针对其Translarna (ataluren )NDA的拒绝申请信。Ataluren是first in class的口服性蛋白修复药物，用于治疗无义突变型杜氏肌营养不良（nmDMD），曾于2014年8月获得欧盟有条件批准。FDA在RTF中指出PTC的该项申请资料不完整，无法进入后续审评流程。

关于RTF

RTF和完全回复信（CRL）对申请人而言都不是好消息。区别在于，CRL是FDA已经受理申请人的某项申请，但是经过审评后认为该申请不足以获得批准，以CRL的形式指出申请中存在的问题。RTF则是FDA在收到申请人递交的申请后，经过初审直接拒绝，该申请不被受理。

RTF的作用在于帮助FDA药品评价与研究中心（CDER）合理配置审评资源，不要把精力浪费在资料不完整的申请（包括NDA，sNDA，BLA，sBLA）或者原本应该以ANDA形式提交的NDA上面。CDER认为，RTF可以在更早期提示申请人在研究中存在的重大缺陷，可以避免审评阶段的资源浪费，有利于安全有效的药物更早获批上市。关于RTF的更多介绍可点击“阅读原文”下载查看FDA官方文件。

FDA在PDUFA V实施期间表现出史无前例的开放和透明，新药批准数量也不断攀升。生物制药公司和投资人似乎迎来了新药开发环境无比宽松的年代，生物技术股的股价也一飞冲天。不过FDA在过去的1周针对两个临床急需药物发出RTF似乎也释放了一个审批趋严的信号。

可能是因为审批环境显得过于轻松让申请人开始自得意满了，药品申请资料的提交也开始随意起来。尽管Catalyst和PTC对外披露FDA仅仅是因为资料不完整而发出了RTF，但是要知道自从2011年以后，RTF就是个稀罕物了，自从PDUFA V于2012年10月生效后FDA仅发出了3封RTF，如今一周内连发2封RTF绝不是偶然。RTF的出现频率在1998-2011年期间开始上升，常见原因主要包括临床数据、CMC资料、电子提交文件存在缺陷等。

2010年以后披露的RTF

                               
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由上可知，辉瑞、诺华、罗氏等巨头也都收到过RTF，想到这里大家可能会对FDA过去1周发布的RTF不以为然。回顾历史，Imclone Systems公司的Erbitux在2001年也收到了RTF，其CEO SamWaksal在知道这个坏消息的情况下告知其亲戚抛售股票，最终因为证券欺诈锒铛入狱。

FDA吼一吼，上市公司抖三抖

在宣布收到FDA的RTF之后，PTC公司的股价在23日跌去62%，另外两家知名的杜氏肌营养不良（DMD）药物开发公司Sarepta和BioMarin的股价也分别跌去7%和4%。

由于DMD是一种进行性疾病，在不经治疗的情况下，大多数患儿会在十几岁完全丧失行动能力，在二三十岁死亡。美国大约有1.5万~2万DMD患儿，但目前FDA未批准任何治疗DMD的药物。Sarepta和BioMarin为争夺美国市场首个上市的DMD药物也是打得不可开交（eteplirsen vs drisapersen）。尽管面临患者家属和社会的巨大压力，FDA此次直接拒绝2个DMD药物的NDA所表明的态度也很明确——拒绝受摆布，按我的标准来！

DMD药物管线

                               
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转自：医药魔方数据