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[新药快讯] IDO抑制剂:癌症免疫疗法中的小分子

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北京-丹丹 发表于 2014-5-19 09:15:54 | 只看该作者 回帖奖励 |倒序浏览 |阅读模式

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IDO抑制剂:癌症免疫疗法中的小分子

                               
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        (2014-05-18 23:29:25)
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标签: ido抑制剂 incyte nlg919 incb024360 杂谈分类: 药理机制


新浪博客     疑夕
上世纪科学家发现免疫系统中的T细胞受到树突状细胞的控制[1],树突状细胞不仅呈递抗原、激活T细胞,而且能诱导免疫耐受,避免T细胞攻击正常细胞。1998年Andrew Mellor发现小鼠胚胎滋养层细胞、巨噬细胞表达indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) [2],这是避免母体T细胞排斥异源胚胎的关键酶。

IDO中文名叫吲哚胺-2,3-双加氧酶,它的作用是降解L-色氨酸、D-色氨酸、5-羟色胺、色胺等吲哚胺。Andrew Mellor提出的假说是,IDO将L-色氨酸转化为N-甲酰犬尿氨酸,造成局部L-色氨酸缺乏,从而抑制T细胞的增殖。

后来发现人树突状细胞也表达这种酶[4],并且也抑制T细胞的增殖,1-甲基-色氨酸(IDO抑制剂)可以解除这种免疫抑制作用。更有意思的是大多数肿瘤组成性地(constitutively, 与诱导性相对)表达IDO [5],人们不禁猜想癌细胞是否也是这样避免被T细胞攻击的?

IDO抑制剂的研发并不容易,2010年以前很少有IC50在纳摩尔级的化合物[6],但幸运的Incyte Corporation发现了一个[7],它就是今天的INCB024360,IC50值大约是10 nM。NewLink Genetics后来也发现了一个[8],Ki值为7 nM,命名为NLG919。

Incyte后来做了一些体外、体内实验[9, 10],证明INCB024360能够促进T细胞、NK细胞的生长,增加干扰素-γ的产生,减少Treg细胞(免疫抑制性细胞),抑制肿瘤细胞。

I期3+3剂量递增试验(NCT01195311)入组了52例已无有效治疗方法的癌症患者[11],分成50 mg QD; 50 mg , 100 mg , 300 mg , 400 mg , 500 mg , 700 mg BID; 600 mg+食物共8个剂量组,以28天为一个治疗周期。

试验发现3/4级不良反应是疲乏(6例)、腹痛(5例)、低钾血症(5例)、恶心(5例),300 mg、400 mg组出线剂量限制性毒性(放射性肺炎、疲乏),2例ALT/AST升高被认为与药物无关。52例受试者中12例未纳入有效性评价,15例疾病稳定8周以上,8例疾病稳定16周以上,未发现部分应答或完全应答。

犬尿氨酸分析发现300 mg以上剂量的INCB024360可持续抑制90%以上的IDO,50 mg剂量的INCB024360在给药6 h后维持55%左右的抑制作用。

Incyte随后开展了INCB024360联合ipilimumab治疗黑素瘤的I/II期试验,开始入组了7例患者,起始剂量为300 mg BID,出人意料的是5例患者出现ALT升高,试验随即中止。

Incyte不得不降低剂量到25 mg BID,重新入组了8例患者,6例(75%)实现肿瘤缩小,其中3例为部分应答,持续应答时间分别为179天、148天、127+天。1例患者出现3级大肠炎和唾液淀粉酶升高,中止试验。

个人认为Incyte在ASCO2014上公布的数据没有实质意义,按I期试验的药代动力学数据,25 mg BID的INCB024360不可能维持12 h,我估计给药6 h后对IDO的抑制作用可能就在50%以下了,看到的有效性主要来自ipilimumab。

Incyte计划将剂量增加至50 mg BID,我觉得仍然没有意义,Incyte现在需要做的是,充分确定ALT升高不是INCB024360引起的,放弃跟ipilimumab这个组合,nivolumab+ipilimumab的毒性也非常大,ipilimumab可能不是一个好队友。

最近Incyte跟AstraZeneca勾搭上了,要跟AstraZeneca的MEDI4736做联合,而AstraZeneca的态度比较有意思,试验你做、费用平摊,也就是抱着试一试的心态,至于收购暂时免谈,一点试验费AstraZeneca也不在乎了。

希望ASCO2015能看到IDO抑制剂的初步有效性证据,NLG919的I期结果至少是能看到的,到时这个靶点想不火都难,国内有企业准备做这个吗?

[1] Nature. 1998, 392, 245-252.
[2] Science. 1998, 281, 1191-1193.
[3] J Exp Med. 1999, 189, 1363-1372.
[4] J Immunol. 2000, 164, 3596-3599.
[5] Nat Med. 2003, 9, 1269-1274.
[6] J Med Chem. 2010, 53, 1172-1189.
[7] J Med Chem. 2009, 52, 7364-7367.
[8] WO2012142237, 2012.
[9] Blood. 2010, 115, 3520-3530.
[10] Mol Cancer Ther. 2010, 9, 489-498.
[11] ASCO2013. Abstract#3025. J Clin Oncol. 2013, 31(suppl; abstr 3025).
[12] ASCO2014. Abstract#3010.


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