如何进行一次高质量的临床监查

2014-04-21 泰格医药戎莺莺 Tigermed

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随着越来越多的新同事加入泰格大家庭, 如何能够在短期之内提高监查质量，保证CRF回收的高质量成了迫在眉睫的事情。从监查前的准备，执行，完成到报告的书写，每一步都反映了CRA对于项目执行的能力和积极性。一个高效的CRA，能够将中心发现的问题，收到的反馈，面临的困难一一化解，从而全面有序的管理好中心。根据这几年来我做过的项目，总结了以下的监查内容，希望能对大家有所帮助。

临床监查前的准备：
$ E0 N& y+ U! Q1. 再次阅读方案、CRF和临床监查计划，明确监查工作的重点；
" N  g: s3 o5 p" l5 E2. 了解上次监查发现的尚未解决的问题；
8 G/ H4 H! k: {& g3. 了解未解决的Query;
8 _6 G) K, n- q4. 回顾下中心是否发生了SAE；
5. 回顾下中心研究者文件夹缺失的文件；
6. 与研究者沟通监查时间，并书面记录；
3 G3 A. R$ V% x! o" W! ?7. 如果有Audit要求，需要安排好相关的人员和行程安排。

临床监查内容:
- `7 U; `0 H% Z& T0 d1. Site和Site人员情况的Review
8 n5 O+ c' L+ l1.1 监查时需要查看该中心的研究者数量，以及可以用于研究的时间是否充足。观察中心是否有足够的研究者和研究时间, 将有助于中心提高入组的进度。
5 _" ]* a  {$ |& j若该中心只配备了1~2名研究者，且入组进度缓慢，不能按照方案要求的入组期限和入组计划进行，那么监查员应加强拜访，并要求PI增加人手，特别是在研究者一人负责5-6个项目时。如果研究者本身没有很大的兴趣，可以先观察一段时间再要求PI更换人员。
. B  ^. m: j+ q, b5 I若有新增的研究者加入试验，则应为新增研究者进行研究方案、CRF、ICF、项目要求的特殊操作流程例如IWRS/EDC/中心实验室等方面的培训。

1.2 设备数量：对于试验中提到的体征检查，如身高、体重、血压等，以及血样收集相关检查，则需要查看是否有相应的设备，如体重计、血压计、听诊器、离心机、血样存放冰箱、中心实验室Lab Kit等。特别是Lab Kit, 在监查时需要注意对应每次访视以及效期。

1.3 监查员是否向研究者提供了最新版本方案的培训，以及如何填写CRF的培训。如果有任何增补或更改，需要重新提供培训。特别是当天未参加启动会的研究者，例如PI，Study Nurse，CRC等，则建议对他们进行专项培训。

2. 研究情况Review
监查员要对研究中心的筛选人数、筛选失败人数、入组人数以及脱落人数非常了解，一些中心的研究者很重视受试者的脱落情况，脱落率越高, 反映出的问题就会越多，脱落的原因是什么(药物不良反应, 实验室检查项目太多影响患者依从性??)。如何防止脱落? 脱落率高怎么办？这些问题一直是一些研究者比较关心的，预防措施之一是寻找依 从性好的受试者, 另外, 可以通过一些激励措施鼓励受试者坚持完整个研究。
而对于AE导致的脱落，需要了解AE是否和药物有关，是否是造成脱落的原因。

3. 知情同意书的签署
ICF是GCP要求的规范性文件之一, 目的是为了保证受试者的权益和安全。知情书的签署要点在GCP中介绍的很规范，其原则是要保证受试者充分理解，充分同意。ICF必须是该中心EC批准的知情同意书，若研究中出现新版本的ICF，也需要在得到EC批准之后，让受试者重新签署新版ICF。
0 m9 T9 S" L# T* M  c1 q& tVerify的要点：
（1）签署规范性：不得随意涂改，若要修改则需按规范书写；签署ICF的地点及时间必须在Screening之前，签署姓名时必须是受试者本人签名，若受试者本人是文盲或者无法亲自签署，则由其法律监护人签署，并由研究者说明原因；研究者也要签署自己的姓名和联系电话，签署日期应与受试者签署日期相同。
$ i  b3 m7 s: E5 |2 z$ O（2）知情同意过程最好书写在原始病历上, 目的是描述清楚知情的过程，可以用“患者在XX年XX月XX日进行了充分知情，表示理解，受试者同时获得了一份知情同意书”。监查员在查看ICF时，需保证其中1份已经给到受试者。

4. Source Data Verification（SDV）
4.1患者是否符合入排标准：
: V: i% u4 f4 y1 K  P4.1.1 注意实验室检测标准是否符合：筛选期的要求，基线期的要求。监查员要熟悉研究方案，对于哪些是筛选要求，哪些是基线要求能很快掌握。
4.1.2 注意排除标准中的一些内容：特别是有清洗期的试验（例如，访视1之前两周内不得服用试验药物的同类竞争药物……)，这需要核对受试者的门诊病史或者既往的住院病史，查看其是否有明确的诊断病史。对于门诊病人最好能收集到既往门诊就诊病史的复印件。
  e- o' E9 a7 O4 W0 s/ U  {既往病史：注意原始病史和CRF的不一致, 例如原始病历上糖尿病病史10年, 但是CRF上需要写明具体的年份, 例如2002年UK月…., 要避免造成时间不一致；手术也应该记录在既往病史中。并写明手术时间。注意有些慢性病不应该有结束时间。
: e$ h* b- `& H) N/ c5 a% A% U另外，还需查询治疗用药是否和既往病史能对应上。例如：丹参滴丸治疗脑梗，开始服用时间1979年，但病史中脑梗的开始时间是1994年。
特别是一些比较复杂的试验，例如经过安慰剂的治疗前导入期或者交叉试验中的药物清洗期, 受试者本身的情况有所改变，这个入排标准中的实验室检查值在基线期还是要核对一遍的。还需要注意清洗期的药物改变，例如一些需要清洗的药物，应该在V1写明结束使用日期。
! F% u9 e1 [  g% u/ n& ~7 Y4 q# D& k实验室检查结果、CT/MRI/B超等报告都要及时见到，CT/MRI结果最好刻盘保存。

4.2关于访视超窗
制作受试者访视时间的EXCEL表给研究者。如果有超窗, 征询研究者是否能够安排受试者来补做随访。同时，填写方案违反表。访视时间的计算要Base在基线上。及时记录方案违反表。

4.3检查未做或漏做
将访视流程图制作成卡片发给研究者，并提醒研究者要给受试者进行方案中要求的所有检查。对于某些遗漏的检查，及时记录方案违反表。

4.4疗效评估
: {9 w( Y5 f2 l2 `% G0 Q6 ^对于主要及次要疗效指标中的内容，监查员应确认都在访视中完成了相应的评估，包括实验室检查、对疾病的评价等（必要时需要进行靶部位拍照, CT X-RAY检查等）。

4.5药物回收核对及药物依从性
4 r9 ^: j' K1 W8 r4.5.1 药物回收涉及到药物库存表和发药记录表的核对。注意发药记录表中的药物数量需和实际点药的数量一致。同时，要计算实际服药和理论服药的差距，并了解造成差距的原因，包括漏服，丢失或其他原因。若受试者的药物服用依从性小于80%或大于120%，则需要根据方案规定，和研究者讨论该受试者是否要退出试验。
4.5.2 对药物依从性进行计算。对于每次都忘记将药物带回的患者，需要研究者教育受试者带回药物。若研究药物是注射类药物，例如抗菌素，生物制剂，那么受试者在用完后需要保存空的注射器，返回给研究者；如果药物的使用是在中心进行的，那么需要和医院的护士沟通用完的药物注射容器的保存；试验结束后药物的空包装要带回，由申办方统一销毁。
4.5.3 对药物存放温度记录进行核对, 因为温度是动态变化的，要核查其范围是否在方案规定的范围之内。温度记录通常使用我们公司提供的液晶温度计，能够反映最高和最低温度。应该按照真实的情况来记录温度，特别是节假日，应该没有温度记录。所以每天都有温度记录的情况，需要和研究者进行核实。
4.5.4 剂量调整：对于每次需要根据实验室检查结果进行剂量调整的试验, 应该将调整后的剂量书写到本次原始病历中。如果需要调整而忘记了调整，需要书写方案违反表。特别是忘记剂量如果导致疾病有恶化，那么应该记录AE或者SAE。

4.6禁止用药
% g7 R% |' t) ^0 L4 |1 @) {4 t1 z仔细核查受试者是否有使用方案中禁止服用的药物。对于某些使用了禁止药物的受试者，先要把该情况作为违反方案来记录。若存在某些严重情况，则需向MM询问是否可以继续留在试验中。通常使用了禁用药物的受试者不能作为符合方案集来进行分析，故而CRA要及时监查受试者的合并用药情况。

4.7合并用药
- L$ V* W2 j$ e* B% Q4.7.1 记录所有的合并用药。需要和AE对应起来看，如果有AE，通常应该有合并用药。
4.7.2 注意合并用药的起始结束日期。特别是使用住院大病历来作为原始病历的那些试验。
4.7.3 需要记录全部的合并用药，特别是将住院病历作为原始病历的情况，那么记录的范围可能延伸到营养用药，电解质，支持治疗。合并用药每个疗程记录一次。口服用药，记录的是每天的剂量总和，通常情况下，若是医生开给患者一盒药物，那么就认为患者连续服用，直至药物服完为终止。对于出院后长期服用的药物, 电话随访时要注意询问药物剂量是否有改变。
记录的次数有QD, BID, TID, 注意SD上是否写明了终止日期,。因为若发生AE，给予相应治疗后AE会得到缓解，则必定有合并用药的终止日期。若SD上未写明终止日期，则要询问研究者是否漏写了。对于住院病史上的合并用药，应该注意何时停药, 何时开药。内容比较繁多, 要注意核对。

4.8 AE&SAE
监查员要清楚研究当中哪些情况是AE，如果上一次随访记录的AE慢慢恢复，那么本次随访中要记录AE恢复或者停止的时间，以及实验室报告上研究者认为有临床意义的指标。若疾病本身出现恶化的情况，也需记录下来。
SAE要及时的记录在SAE报告表上，并且要规范书写。例如严重程度, SAE名称，转归，与研究药物关系等。
做好SAE的总结或者随访报告。报告应该尽可能提供详细的信息，例如医院实验室检查报告，出院小结或者死亡小结等,注意需要隐去受试者的全名。
另外，监查员要了解AE的程度分级，通常来说有轻度中度和重度之分，对于肿瘤项目，还有一些特殊的AE分级标准。该试验为普通临床试验还是特殊临床试验，若发生药物剂量调整或服药频率的更改，那么要注意这些事件是否属于AE。比如高血压药物，改善心肌缺血的药物。

4.9原始记录
4.9.1 如为门诊随访，需要查看随访间期病人不适症状和合并用药情况，有日记卡需要回收日记卡。最好能够设计一个门诊随访模板，便于研究者书写。对于本系统疾病的书写要尽量详细，特别是体检。例如痛风，如果有四肢关节的变形。注意要写在体格检查中。
: P1 n+ Z' g: u3 v% z9 a4.9.2原始病历如果使用住院大病史，那么需要注意在住院病史中书写开具试验用药的医嘱。对于医院使用电子病历的，则需要打印电子病历与CRF保存在一起。对于一些信息不能记录在住院大病史上，应该使用额外的病历模板进行补充。
" r9 }2 z2 f; A3 F特别要注意仔细核对既往病史和合并用药之间的逻辑。通常，既往病史中提到的慢性疾病，如果有用药的情况，需要填写到合并用药CRF表中。
原始病历永远是第一位需要书写的，先写在CRF表上是不合适的。如果发现有这种情况，需要督促研究者进行纠正。
5 z: `; a& H& f1 v" W1 ~4.9.3其他SD：包含受试者日记卡, 既往的治疗情况复印, 既往的用药情况复印, 各种量表（如果不是直接放在CRF中，应该做相应说明）。如果有患者日记卡，需要核对日记卡上的信息是否书写完整。特别是病人自己记录的服药情况，需要和方案对应起来查看。
注意签名日期：如果有实验室报告且需要研究者进行签字评估, 那么SD上研究者签字日期不应在此报告日期之前。

5. CRF Review/Query 解决
) S9 D4 v) W. ^+ P' ]5 x. ?CRF 回收时，要注意研究者签名是否完成，CRF填写是否符合规范，修改处是否划线签字确认，下方签名处是否为授权研究者，是否有空白处未填写。附上CRF传送表。

6. ISF文件夹
监查报告确认函及跟进函, 相应的Update Doc, 及方案违反和SAE Tracking Form记录是否齐全。

7. 安全性 Review
% U: s3 H" e/ ?检查项目中出现的SAE是否按照GCP要求及时报告给SFDA, EC以及Sponsor。SAE需要随访到病情平稳。

8. 实验室 Review
实际的检查报告需要和实验室正常值范围核对一下，以免收集的范围不是Current Version,。实验室可能会出现一些受试者的报告值判断和正常值范围对不上的情况，需要监查员与研究者核对。另外，对于一些有临床意义的实验室结果最好随访到稳定。

9. 研究药物Review
9.1 确认药物按照试验流程进行发放，对于未按照流程发放药物的情况，如果影响到受试者安全，应该报告给伦理。

9.2 药物发放：
1 F/ O% l) R' K' d9.2.1 注意发放的药物标签上需要注明受试者姓名缩写，受试者筛选号以及发放日期或者访视日期。这样可以在进行药物清点时对应起来。
3 Y( ^$ L' x% [3 B0 p  T$ }9.2.2 注意药物是否过期。如果已经过期, 是否已经正确的处置（运回Depot）。
4 D7 Y( f/ D' |! `; ^9.2.3 还需要对药物的温度进行检查。检查药物存放地点的温度是否在方案规定的范围内。药物的温度记录日期要注意，由于医院基本都有双休，所以正常的情况是一周记录五天就可以了。
, p) b/ W4 L( o% y9 R8 z. n0 {9.2.4 未发放的药物和发放的药物需要分开，以便于区别。药物的存放应该有专人负责。
9.3 药物归还
试验结束要对药物进行总的清点，并快递给申办方。归还表上的数字要对应库存表入库的药物数量。

10. 报告书写
报告要10天之内书写完寄给PL审阅。监查跟进函要发给研究者并告知解决期限（Email或是Letter）。报告中需要对上次监查发现的问题给予回复，并注明是否已经得到解决。对于违反方案的情况例如知情同意书未签署、违反入排标准、安全性检查的实验室项目漏填应该及时体现在报告中。注意书写报告的时候要对应前一份报告书写，以避免出现试验情况不一致的问题。

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