发布日期： | 20120726 | 栏 目： | | 主 题： | 拉帕替尼 | 内 容： | : Y: @' B2 P* ^! d4 `: f a# v
拉帕替尼评价概述 + r* _; w. C t( k6 \, Z4 o. s5 S
" D1 m0 c4 L+ Y6 x3 ]& m 乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，其发病率呈逐年上升趋势。近年来，随着早期诊断、综合治疗和预测模型的建立，使得乳腺癌在诊疗方面取得了很大进展，患者死亡率明显下降，但对于一些特定患者人群，即HER2 过表达的，既往接受过蒽环类、紫杉类、曲妥珠单抗治疗后进展的晚期转移性乳腺癌患者，虽然临床尝试使用不同的单药和联合方案，但仍缺乏标准的有效治疗药物。该类患者疾病进展较快，脑转移风险高（30-40%最终发生脑转移），存在明确的临床需求。
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$ K+ ~! E- n+ s5 Z# | 拉帕替尼是一种新型小分子酪氨酸激酶抑制剂，通过同时抑制表皮生长因子受体erbB1（EGFR）和erbB2（HER2）来发挥抗肿瘤作用。自2001年拉帕替尼首次在美国启动临床开发工作至2010年底，在全球已经完成或正在进行的I、II、III和IV期临床研究共有100项，研究对象包括385名健康志愿者和约25，000例癌症患者，其中有24,000多名妇女参加了乳腺癌研究。
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# F$ ], [" l% Z% u6 O8 _7 F 在HER2过表达的局部晚期或转移性乳腺癌患者研究结果表明，拉帕替尼+卡培他滨联合方案使临床患者受益。支持该品种首次在美国上市的关键研究EGF100151结果显示，拉帕替尼组显著延缓疾病进展（TTP： 8.4月 vs. 4.4月； p<0.001），显著降低脑转移的发生率（2％ vs. 6％， P=0.0445），较单药组生存期延长2.4个月（75.0周 vs. 64.7周, 患者死亡风险比单药治疗组降低了22％(p=0.023)。后续在对照组交叉至试验组后更新的总生存数据仍显示出拉帕替尼组的生存获益。之后进一步的全球研究结果显示，4532名受试者的总生存期分析（OS）中位值为47.6周（95% CI [45.7，49.4]；），4207名受试者的无进展生存期（PFS）分析中位值为22.1周（95% CI [21.3，23.0]）。在我国开展的拉帕替尼联合卡培他滨研究EGF109491截止2011年3月25日分析结果表明，拉帕替尼与卡培他滨联合的临床获益率为57.7%，PFS中位数为6.34个月，6个月无进展生存率为53.4%，脑转移发生率为3.8%。与全球研究的疗效分析结果趋势一致。种族敏感性分析结果表明产生种族差异的可能性小。
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安全性方面，截止目前，共入组我国患者1457例，其中乳腺癌患者近1000例，与本次申请适应症人群相同的有200余例。从目前获得的安全性信息看，患者耐受性较好，严重不良事件发生率低。最常见的药物相关性不良事件为手足综合征（76%），其次是腹泻（65%），口腔炎（41%，）和皮疹（39%，20/51）。在我国患者中开展的EGF109491中发现高胆红素血症发生率高于此前报道（44.2％），大多数事件是一过性，比较轻微。鉴于许多酪氨酸激酶抑制剂可能引起肝毒性，拉帕替尼相关的肝毒性亦有报道，美国FDA也在该品种说明书的黑框警告中加入了相关内容予以警示，因此，也将此安全性信息列入上市后的监测中。
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+ i# _8 O+ }. L1 ` 综上，依据目前拉帕替尼积累的全球和我国患者的研究数据，在多项晚期乳腺癌患者临床研究中的有效性均得到证实，且观察到对于降低脑转移发生率的趋势，对该类患者人群可提供潜在获益机会；国内外人群中未观察到明显的疗效和耐受性的差异；另外，在中国开展其它多项国际多中心临床研究中也获得了上千例中国病例的安全性信息，国内临床研究者对拉帕替尼使用已经积累较多安全使用的临床经验，中国版NCCN指南也已将其纳入。因此，批准本品用于“与卡培他滨合用治疗HER2/ErbB2 过表达的，接受过蒽环类、紫杉类、曲妥珠单抗治疗的进展期或转移性乳腺癌”临床安全性风险相对可控，具有可接受的风险效益比。
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; g1 g) g1 e" C. Z 本品说明书的其他内容参考国外上市品的说明书，均有研究数据支持，并使其内容更为全面。 |
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$ x0 W5 r9 f8 z. P8 v4 B发布日期： | 20120726 | 栏 目： | | 主 题： | 帕利哌酮 | 内 容： | 0 o! b6 Q$ ~8 |2 e8 u
帕利哌酮评价概述
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' t4 Q, Y6 T5 r4 u 精神分裂症(Schizophrenia)是一组病因未完全阐明的常见精神疾病，多发病于青壮年，大多数患者呈现慢性病程，一旦罹患，病情迁移或反复发作，可导致明显的精神功能障碍，造成社会生活能力的衰退，对患者的工作、生活、家庭和社会功能都产生不良影响。
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棕榈酸帕利哌酮为选择性的单胺能拮抗剂，对多巴胺D2受体和5-羟色胺5-HT2A受体具有拮抗作用，属第二代抗精神病药物，为目前临床常用的一线治疗药物之一，帕利哌酮缓释片（口服，每日一次）已于2008年在我国上市，本品为棕榈酸帕利哌酮注射液，用于精神分裂症急性期和维持期的治疗，可采用每月一次肌肉注射方式给药。
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本品在我国完成了药代研究和临床试验。药代动力学研究结果显示，本品药代动力学特点呈线性，与剂量正相关，其结果与国外完成的药代数据基本相似。完成了一项多中心、随机、开放性、评定者盲态、注射用利培酮微球组（每2周肌肉注射一次）阳性平行对照研究。研究时间为13周，452位患者参与了试验。结果表明，试验组和对照组的疗效评分（PANSS总分）从基线到终点平均改变值分别为-23.6和-26.9。组间PANSS总分改变平均值的差异值为-2.3，其95%CI为 (-5.20, 0.63)。结果显示棕榈酸帕利哌酮注射液与注射用利培酮微球的有效性基本相似。安全性结果显示本品在精神分裂症成年受试者中能够良好耐受。最常见的不良反应是不能静坐、震颤和失眠，均为此类抗精神病药品常见不良反应。
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7 O! _' Q3 v' I6 T 本品说明书的制定参考美国FDA和欧盟批准的说明书内容，尤其安全性内容方面，收载了在全球各项研究中发现的不良反应或不良事件。
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本品作为每月给药一次的注射产品，针对慢性疾病的治疗，为患者提供一种更为便捷用药的选择，提高患者用药依从性，从而更好地控制疾病，提高患者的生活质量。 0 z; ]- f; D+ \+ x
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发布日期： | 20120726 | 栏 目： | | 主 题： | 沙格列汀片 | 内 容： |
: s/ g+ u/ R, Z# T) s, |沙格列汀片评价概述 ; s1 m3 H* |: a, L6 J6 a, d
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沙格列汀（Saxagliptin）是由施贵宝Bristol-Myers Squibb Company研发的一种新的高选择性二肽基肽酶-IV（DPP-IV）抑制剂，可以通过减少活性GLP-1（glucagon-like peptide-1，胰高血糖素样肽-1）和其他肠降血糖素的失活而增加血糖依赖性胰岛素的生物合成和分泌，从而改善对血糖的控制。该品种已于2009年7月31日获得美国FDA上市许可，商品名Onglyza TM。2009年10月1日在欧洲获准上市。剂型为片剂, 规格为2.5mg和5mg，用于2型糖尿病患者的血糖改善，临床推荐剂量为2.5 mg或5mg每日一次。本品2007年曾申请进行国际多中心临床试验，目前，临床试验已结束，现提交中国受试者的数据用于申请在中国申请进口药品注册证，按注册分类3.1申报。这是我国继西格列汀后批准的第二个高选择性二肽基肽酶-IV（DPP-IV）抑制剂。 * {7 j+ s- r+ R
+ X1 G" a0 T: P, p: i3 j; F! S 本次支持在我国上市的依据为全球的临床试验资料和在中国人完成的人体药代动力学研究和单药以及联合二甲双胍用于2型糖尿病人的随机对照临床试验结果。 3 c3 c i$ H! u t
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全球的研究结果显示，其用于2型糖尿病人的一线单药治疗以及2线与二甲双胍、磺脲类以及噻唑烷酮类的联合治疗对于血糖控制是有效的，经24周治疗，可较安慰剂组显著降低糖化血红蛋白（HbA1c）的水平，同时在次要疗效指标上，显示有餐后血糖、胰岛素水平、胰高血糖素水平、空腹血糖等方面较安慰剂更显著的改善。种族研究结果显示未发现显著的种族敏感性问题。安全性方面，总体上不良事件的发生率治疗组与安慰剂组相似，该品种主要不良事件表现为感染，如上呼吸道感染、鼻咽炎和尿路感染等，在代谢和营养方面的最常见不良事件为高胆固醇血症和高脂血症，低于安慰剂组。低血糖的发生率与安慰剂组显示，骨折、超敏反应、淋巴细胞减少症、局部水肿等不良事件在治疗组发生，未出现胰腺炎、血小板减少或特定的皮肤疾病，未发现与药物明确相关的心血管事件。 6 _+ S- _" W6 q. x: ?$ _8 E
6 V" T5 r1 x/ r 在中国完成的人体药代动力学结果与国外研究结果基本一致，并表明中国健康受试者对本品5mg耐受性良好。完成的335例患者入选的单药以及326例患者入组的联合二甲双胍用于2型糖尿病人的随机对照临床试验结果表明，使用沙格列汀5mg作为单药治疗24周后，较安慰剂可显著降低糖化血红蛋白（HbA1c），两组调整后平均变化的差异（沙格列汀-安慰剂）为-0.50%（双侧95% CI：-0.69%至-0.30%；p 值<0.0001）。联合二甲双胍治疗24周结果为二甲双胍加沙格列汀5mg能显著降低HbA1c（与加用安慰剂比较差异为-0.22%，95% CI：-0.41%~-0.04%；p=0.0189）。中国队列HbA1c 显著降低的这一研究发现与总体研究人群的结果一致。中国亚组总的不良事件概况与总的研究群体的不良事件概况一致。但在D1680C00005国际多中心的研究期间，沙格列汀组出现一例心肌梗死所致死亡。全球整体研究中，总体出现急性心血管事件的不良事件受试者比例沙格列汀组(1.4%)高于安慰剂组(0.4%)。针对上述心血管事件，经研究评估后判定认为沙格列汀治疗与这些心血管事件之间不存在可能的因果关系。
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" X) \4 g" s& m8 k8 _9 s 申报单位提供了欧洲批准的SmPC（2009年10月）及美国FDA批准的说明书（2009年6月），同时提交了参照国外说明书起草的国内使用说明书及包装标签。
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! Y' e+ @+ }/ ^8 S) r; L- q* \ 根据本品完成的临床试验，包括了单药治疗及单独使用盐酸二甲双胍片血糖控制不佳时与盐酸二甲双胍片的联合治疗，故建议批准本品的适应症为：单药治疗以及与盐酸二甲双胍联合使用，其他项目参照国外同品种上市说明书修订。国外已批准的与其他药物的联合应用方法，由于无中国人的研究数据，暂不批准。
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) C, n! o& D- l H" | 综上，基于本品在全球的研究数据和中国完成的研究结果，可以表明本品用于中国2型糖尿病人的单药和与二甲双胍联合治疗是有效的，安全性可以接受。由于本品尚无完善的心血管事件风险评估的研究数据，在上市后，需关注该品种的全球心血管风险评估结果。 ) W! C, W. d/ |( G; l1 ]0 U2 Z) C
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发布日期： | 20120726 | 栏 目： | | 主 题： | 双环铂注射液 | 内 容： | 1 Z: ]$ ?# r3 d" i/ R
双环铂注射液评价概述
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9 H" L) w7 M, ~5 i8 Y; H) U8 R 自上世纪70年代顺铂首次上市至今，铂类药物已经成为多种肿瘤治疗中的基础化疗药物，例如已上市的铂类化合物顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、洛铂等。不同铂类药物有其自身的抗瘤谱和毒性特征，体内药代行为也有各自特点。近10年来构效关系和作用机制的深入研究发现这些特征与化合物结构有关，例如第一代顺铂主要用于生殖系统肿瘤、肺癌、胃癌，存在较强消化道毒性、肾毒性、耳毒性；第二代卡铂主要用于肺癌、头颈鳞癌、卵巢癌等，骨髓毒性为主，耳肾毒性均较轻，不需要预先的水化治疗；第三代的奥沙利铂主要用于结直肠癌、胃癌，以胃肠道毒性、神经毒性为主，骨髓毒性、肾毒性相对轻。因此，在现有铂类药物基础上进行结构改造，更换不同的配体，以开发更为高效、低毒和易溶的新的铂络合物一直是铂类新药研发的方向。
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" \5 E$ l3 p- X& d9 x. h/ P Y8 O 双环铂系申请人在卡铂的基础上，以强氢键将环丁二羧酸基团（CBDCA）和另一个环丁二羧酸结合，作为一个新的铂络合物申报。目的是增加水溶性、提高稳定性、降低毒性、提高抗肿瘤活性。临床前研究结果表明其具有抗瘤活性。
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申请人于2003年获得SFDA核发的临床试验批件并开展临床试验。申请人在2003年-2008年期间完成1项在晚期实体瘤患者中进行的单药单次剂量递增耐受性和药代动力学研究（n=29) 以及一项在非小细胞肺癌（NSCLC）初治患者中进行的联合给药、随机、开放、平行对照、多中心临床试验(n=240）。研究结果可以初步了解其安全性和提示一定的疗效。但由于研究之初未预先按照非劣效性假设检验进行统计学设计，因此，研究结果仅能提示趋势，而无法推断出可靠结论。同时，现有研究结果并未能充分证明本品与卡铂在体内行为、药效和安全性之间的关系。 7 A( {* o6 ~- G A! `3 g
6 J- ~- R8 a% h$ X3 ]+ w 另一方面，随着近年来NSCLC治疗领域药物研发的进展，以小分子靶向治疗为主体的个体化治疗方案已不断深入研究和广泛应用，既往的一线标准治疗以包含顺铂或卡铂在内的双药联合化疗为主，而当前要求首先根据患者组织分型（腺癌/鳞癌）和基因突变(EGFR\EML4-ALK\KRAS)情况来选择一线治疗。在基因突变阴性或未知状况下，才考虑选择化疗。因此，本品作为新的铂类药物的治疗前景有限。虽然亚组分析结果显示，可能在鳞癌方面有一些突破空间，但总体前景并不令人欣喜。 , O2 B8 E2 K9 y3 L9 j3 Z- H' ^
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与此同时，在本品的研究过程中却在其它适应症，包括前列腺癌、肝癌等急需有新手段、新疗法解决目前尚未满足的医疗需求的领域发现了治疗前景，如对于激素难治的前列腺癌的潜在疗效（主要表现为PSA下降），这对于当前治疗方法较为有限的情况下，发现并提示本品确有值得进一步探索研究的前景。为此，我中心组织国内知名肿瘤临床、药代动力学、统计、药学方面专家16名召开专家咨询会议进行集体讨论，并采取专家投票形式进行决议，最终以10票同意，6票反对的结果，支持给予本品新药证书，鼓励企业结合本品在临床前药效、药代组织分布、临床观察中的有效病例以及已上市铂类药物的临床适应症，考虑选择更有潜力的瘤种进行后续开发。
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3 _' A) E; u& k* V0 @$ e# Q发布日期： | 20120726 | 栏 目： | | 主 题： | 西格列汀二甲双胍 | 内 容： |
* J( o- w+ V% A& d西格列汀二甲双胍评价概述 0 [6 H, Z0 H' y# X$ Q1 V) D9 {, T
5 E% t( W) w1 t' D 随着人口老龄化趋势和生活方式的改变，与营养和运动密切相关的2型糖尿病患者在我国逐年增加， 据文献报道，我国糖尿病患者已达9300万，其中，以2型糖尿病患者为主。因此，对于2型糖尿病患 者的血糖控制、改善生活质量、减少远期并发症和延长生存已成为社会高度关注的问题。 ) m! L& H' H2 X8 a* ?! Q! g
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本品为西格列汀和二甲双胍的复方制剂，两者具有不同的降糖机制，西格列汀通过肠促胰素途径， 升高胰岛素浓度，降低胰高血糖素浓度。二甲双胍减少肝脏葡萄糖生成，抑制促进肝脏和肌肉对葡 萄糖的摄取。目前二甲双胍为全球2型糖尿病诊疗指南中推荐的一线治疗药物。西格列汀为新研制的 、于2006年10月在全球首次上市，并于2009年在我国上市的二肽基肽酶（DPP-IV）抑制剂。二者联 合应用在改善血糖控制方面具有机制互补作用。尤其对于二甲双胍治疗后血糖控制不佳的患者，采 用复方制剂可以更好达到血糖控制。
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本品的临床药理学研究结果显示，西格列汀和二甲双胍联合应用后两者之间不存在药物间相互作用 。在国外完成的多个随机双盲安慰剂或阳性对照研究结果显示，本复方制剂经24周治疗后，可显著 改善2型糖尿病患者的糖化血红蛋白（HbA1c）（-１.５７－２.０７%）,空腹血糖以及餐后血糖等指 标，较安慰剂组获得更好的血糖控制达标率。本品在国内完成的III期随机双盲安慰剂对照临床研究 结果也显示，在二甲双胍基础上添加西格列汀治疗24周可有效改善糖化血红蛋白。同时，患者对本 复方制剂总体耐受性良好，综合国内外临床研究结果，已报告的常见不良反应均为各自单药的不良 反应特征，安全性方面未超出两个单方的范围。
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综上所述，二甲双胍已在我国2型糖尿病患者应用多年，并已成为全球一线推荐药物，西格列汀单方 也已在我国上市，其安全有效性已有数据支持。本品复方制剂的上市，将提高患者用药依从性，尤 其对于一线二甲双胍治疗血糖控制不佳的患者，提供更有效的血糖控制手段。 1 f, g8 t+ }2 C( x0 L, Q1 Z% d
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发布日期： | 20120726 | 栏 目： | | 主 题： | 盐酸替利定口服溶液 | 内 容： |
3 o E7 [( m9 B" L盐酸替利定口服溶液评价概述
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盐酸替利定（Tilidine Hydrochloride）为环已烯胺类强效麻醉性镇痛剂之一，用于减轻中度或重度疼痛，包括与肿瘤相关的慢性疼痛，成人服用的剂量为50mg，每日3-4次。据文献资料表明，其镇痛效果比吗啡和哌替啶弱，但不良反应的发生率和严重程度均较二者低。该品种于1970年首先在德国上市，目前在国外广泛应用的剂型有口服软胶囊和滴剂，规格为每胶囊50mg及10%滴剂（10ml装）。本品为我国首家批准生产上市品种，属麻醉药品，按特殊药品进行管理。
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) Q' T3 y7 O7 `4 b6 D2 k0 u2 Y 本品在国内完成了人体药代动力学，由于方法学问题，无法评价，申报单位说明了本品无法在健康志愿者开展药代研究的困难，以及结合本品为口服溶液制剂，其药代特征比较清楚，经讨论后认为可以不再要求进行药代研究。 " l$ K' t, O4 o2 }7 _
& F. R9 F- P3 w9 v3 K 本品在国内完成了2个多中心、随机、双盲、阳性药平行对照的临床试验。 0 `+ ~9 l- E3 N# A" |; { {9 r, m# S
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试验一为评价口服盐酸替利定口服溶液与吗啡片单次用于术后镇痛的安全性和有效性，主要疗效指标为疼痛强度差，结果表明，两组在用药后0.5小时即出现镇痛效果，疼痛评分均下降4分，2-4小时镇痛最佳，效果可持续6小时以上，两组用药后各时点疼痛强度差的组间比较无统计学意义（P=0.9600），表明两组在术后镇痛效果相似。替利定组总有效率为93.2%，吗啡组总有效率为90.1%。 7 O& [ c1 K+ w+ y! |- C
6 Q# E# M( a) d+ j$ ^, y3 @- V: f 试验二为评价口服盐酸替利定口服溶液与吗啡片连续5日用于癌性疼痛的镇痛治疗的安全性和有效性。主要疗效疼痛强度差，试验组第1-5日疼痛强度差值在3分以上，对照组第1-5日疼痛强度差值在3-4分左右。组内用药前后比较其改善有统计学意义，显示两个组都有快速而明显的镇痛效果，组间比较其差异无统计学意义P= 0.1142，表明替利定与吗啡疗效相似。替利定组总有效率为84.6%，吗啡组总有效率为100%。 " b) o) t7 y1 X7 @7 J
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替利定组不良反应发生率为19.4％，吗啡组不良反应发生率为24.2%，发生率组间差异无统计学意义。盐酸替利定口服溶液主要不良反应有头晕、眩晕、喘憋、便秘、皮肤瘙痒、恶心、呕吐，均为轻中度，未发生严重不良事件和严重不良反应。 m5 W3 z% i( C$ f
! K0 J1 {6 t3 u# U$ K. e
综上，该品种已有国外大量文献资料显示其用于急性中、重度疼痛以及癌性疼痛的安全性和有效性，国内完成的2个随机对照临床试验结果显示，其用于术后和癌性疼痛的镇痛治疗在有效性评价的主要指标与吗啡基本相当，安全性可以接受，本品上市，可以作为急性中重度疼痛和癌性疼痛的镇痛治疗提供更多手段。同意批准生产上市的申请。 # J) Z" ?" n) T5 q/ s
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! r8 n) B' A5 v6 v6 x0 i Q e. r. J' U+ m/ v) s. |' ?
发布日期： | 20120726 | 栏 目： | | 主 题： | 盐酸替利定口服溶液 | 内 容： |
9 ]( [8 X2 [, U1 @! z盐酸替利定口服溶液评价概述 & v! A1 |: W: Q) P7 {
8 a$ x% i* K( K8 B; n) z9 F 盐酸替利定（Tilidine Hydrochloride）为环已烯胺类强效麻醉性镇痛剂之一，用于减轻中度或重度疼痛，包括与肿瘤相关的慢性疼痛，成人服用的剂量为50mg，每日3-4次。据文献资料表明，其镇痛效果比吗啡和哌替啶弱，但不良反应的发生率和严重程度均较二者低。该品种于1970年首先在德国上市，目前在国外广泛应用的剂型有口服软胶囊和滴剂，规格为每胶囊50mg及10%滴剂（10ml装）。本品为我国首家批准生产上市品种，属麻醉药品，按特殊药品进行管理。 # k! k0 a& I% i; A2 n1 L- x& Z
5 c3 h2 I8 C% u# r 本品在国内完成了人体药代动力学，由于方法学问题，无法评价，申报单位说明了本品无法在健康志愿者开展药代研究的困难，以及结合本品为口服溶液制剂，其药代特征比较清楚，经讨论后认为可以不再要求进行药代研究。 2 e' \1 Z) w: z. C
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本品在国内完成了2个多中心、随机、双盲、阳性药平行对照的临床试验。
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试验一为评价口服盐酸替利定口服溶液与吗啡片单次用于术后镇痛的安全性和有效性，主要疗效指标为疼痛强度差，结果表明，两组在用药后0.5小时即出现镇痛效果，疼痛评分均下降4分，2-4小时镇痛最佳，效果可持续6小时以上，两组用药后各时点疼痛强度差的组间比较无统计学意义（P=0.9600），表明两组在术后镇痛效果相似。替利定组总有效率为93.2%，吗啡组总有效率为90.1%。
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5 f8 g& V$ v7 r$ W 试验二为评价口服盐酸替利定口服溶液与吗啡片连续5日用于癌性疼痛的镇痛治疗的安全性和有效性。主要疗效疼痛强度差，试验组第1-5日疼痛强度差值在3分以上，对照组第1-5日疼痛强度差值在3-4分左右。组内用药前后比较其改善有统计学意义，显示两个组都有快速而明显的镇痛效果，组间比较其差异无统计学意义P= 0.1142，表明替利定与吗啡疗效相似。替利定组总有效率为84.6%，吗啡组总有效率为100%。
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/ e9 u0 K! V) H( K 替利定组不良反应发生率为19.4％，吗啡组不良反应发生率为24.2%，发生率组间差异无统计学意义。盐酸替利定口服溶液主要不良反应有头晕、眩晕、喘憋、便秘、皮肤瘙痒、恶心、呕吐，均为轻中度，未发生严重不良事件和严重不良反应。
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综上，该品种已有国外大量文献资料显示其用于急性中、重度疼痛以及癌性疼痛的安全性和有效性，国内完成的2个随机对照临床试验结果显示，其用于术后和癌性疼痛的镇痛治疗在有效性评价的主要指标与吗啡基本相当，安全性可以接受，本品上市，可以作为急性中重度疼痛和癌性疼痛的镇痛治疗提供更多手段。同意批准生产上市的申请。 9 e+ }4 k% r: S+ O8 u2 I
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发布日期： | 20120731 | 栏 目： | | 主 题： | 艾拉莫德片 | 内 容： |
* c! T7 O \& W" H$ v8 T艾拉莫德片评价概述 ; W8 J: y# G$ J' x# b; V# O
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类风湿关节炎是一种慢性、自身免疫性、炎症性关节炎，该疾病在早期仅表现为对称性多关节疼痛、晨僵和乏力等，随着病情的发展可逐渐丧失劳动力，出现关节功能障碍。与同龄人相比，患者的平均寿命缩短5-10年。我国的患病率大约为0.34-0.36%，是影响公众健康的较常见疾病之一。由于增生和炎症反应密切相关，因此，采用抑制免疫反应的药物对改善患者的整个病程和提高生活质量起到十分重要的作用。目前临床用于治疗类风湿关节炎的主要药物分为非甾体类抗炎药、糖皮质激素和缓解病情的抗风湿药（DMARDs）三类。
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艾拉莫德属非甾体抗炎药，其作用机理主要是通过选择性抑制诱导性环氧化酶（COX-2）起到抗炎作用，同时能调整T细胞的功能而具有自身免疫调节作用。本品在我国完成了系统的Ⅰ、Ⅱ、III期临床试验。
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早期探索性研究中，分别在30名和24名健康受试者中完成了耐受性和药代动力学试验，结果表明单次最大口服剂量50mg，多次口服25mg，每12小时一次耐受性良好，采用每12小时给药一次为较好的给药间隔。之后开展了剂量探索研究。采用多中心、随机、双盲、50 mg（25mg，每日两次）和25mg（25mg，每日一次）两个剂量平行、安慰剂对照设计，入选288例活动性类风湿关节炎患者进行24周的研究，采用国际通用的疗效评价指标ACR（疾病全面改善程度），结果表明，安慰剂组、25mg组，50mg组三组ACR20（疾病全面改善20%）的人数分别占24.21％、39.13％、61.29％，组间差别有统计学意义。总的不良反应发生率三组分别为10.53％，22.83％、22.58％，主要不良反应包括可逆性白细胞减少、肝转氨酶升高、上腹部不适等，停药后可以恢复。因此，推荐每日给药50mg组为较合适的剂量。 * s6 `6 W. ^: v" m3 \) H A, V
3 F: P0 Q1 Z, f5 y! V7 j 为确证药品的有效性，开展了III期验证性临床试验。采用多中心、随机、双盲双模拟、阳性药物（甲氨蝶呤片）平行对照临床试验设计，评价艾拉莫德片治疗类风湿性关节炎的临床疗效和安全性。共有492例患者参与了为期24周的研究，分为三组，试验组1为艾拉莫德片用法用量：前4周每日25mg；5-24周每日50mg。试验组2艾拉莫德片24周均为每日50 mg。对照组采用临床标准治疗剂量的甲氨蝶呤片。主要疗效指标为比较试验组和对照组的ACR20、ACR50、ACR70和治疗失败的比率。结果表明，三组病人治疗24周后达到ACR20及以上的人数分别占50.92%、63.80%、61.96%，组间差别有统计学意义(P=0.0397)，试验组2和对照组优于试验组1。达到ACR50及以上的人数分别占32.52%、38.04%、42.94%，组间差别有统计学意义(P=0.0457) ，达到ACR70的人数分别占16.56%、18.40%、20.86%，组间差别无统计学意义(P=0.2779)；同时在次要疗效指标方面，三组患者治疗前后比较在休息痛、晨僵、压痛关节数、压痛关节指数、肿胀关节数、肿胀关节指数、日常生活能力、病人评价、医生评价等单个疗效指标均有所改善。 5 V# A5 S, C6 ~! X7 p5 u
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安全性方面，总体不良反应发生率艾拉莫德为36.81%，对照组为40.61%，基本相似，各组均未发现有无法预期且不可逆转的严重不良事件。常见的不良反应为消化系统异常，如腹泻、消化不良、喛气、转氨酶升高等。本试验中胃镜检查结果表明，对照组发生有临床意义的异常（溃疡）明显高于试验组。试验组和对照组在心血管系统的不良反应差异无统计学意义。
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按照作用机制分类，本品属于非甾体类抗炎药，根据该品种完成的临床研究结果表明本品属于改善病情的抗风湿性关节炎药物（DMARDs），艾拉莫德片是全球第一个COX-2抑制剂批准作为改善病情的抗风湿性关节炎药物（DMARDs）用于类风湿关节炎，采用每次25mg，每日2次，治疗24周的方案，可以获得与现有标准DMARDs治疗药物甲氨蝶呤相似的有效性，安全性可以接受。本品的上市，可以为类风湿关节炎患者提供多一种药物的选择。 ' i5 p/ A, V+ I' [% J; N
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同时，从本品现有结果分析其属于改善病情的抗风湿性关节炎药物，但临床试验中未采用X线影像学检查评价其对关节病变改善的状况，实为研究存在的不足，因此，须在上市后进一步开展充分的研究支持其对病程的改善；另一方面，本品用于需要长期治疗的慢性疾病患者，此类药物通常需要使用半年以上，由于本品研究时间仅为24周，因此，说明书中仅限定为24周内使用，上市后还需进一步探索和研究其长期用药的安全性、致癌问题、与其他药物合并使用时的相互作用问题，以及在特殊人群中使用的安全性。申报单位制定了上市后的风险控制计划和实施方案，并要求建立并完善本品上市后安全监控体系，严格监控本品不良反应的发生情况，及时整理分析并根据收集到的全面安全性信息更新说明书。
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发布日期： | 20121010 | 栏 目： | | 主 题： | 塞来昔布 | 内 容： | 塞来昔布AS评价概述 强直性脊柱炎是一种慢性、全身性、炎症性疾病。多于青少年晚期和成年早期起病，临床症状为关节强直、慢性腰背痛、晨僵等。随着病情的发展，与强直性脊柱炎有关的功能损伤常常引起致残和较低的生活质量。强直性脊柱炎大多数为遗传性疾病，患病率大约为0.1-1.1%，是影响公众健康的较常见疾病之一。目前临床用于治疗强直性脊柱炎的主要药物分为肿瘤坏死因子-α(TNF-α)拮抗剂、非甾体类抗炎药(NSAIDs)和糖皮质激素三类。
4 M/ I. F" `1 \. ]6 e5 ^ 塞来昔布为首个选择性COX-2抑制剂类非甾体类抗炎药，主要通过抑制环氧合酶（COX）中的2型酶蛋白阻断前列腺素生物合成过程来实现抗炎作用。1998年12月首先在美国获准上市，适应症为缓解骨关节炎和类风湿关节炎的症状和体征。目前，塞来昔布已在100多个国家获得上市批准，并于2005年获得强直性脊柱炎适应症的批准。在我国，2000年8月首次获批进口，目前批准的适应症为骨关节炎、类风湿关节炎和成人急性疼痛，此次批准用于我国患者的强直性脊柱炎适应症。2 @. a/ R; I q" `4 o) k6 p
该品种在国外进行了5项随机对照研究以评价塞来昔布用于强直性脊柱炎治疗的有效性和安全性，共有1110例患者参与研究。其中4项为与已上市阳性药物对照研究，同时设安慰剂组作背景治疗；另1项为安慰剂对照的开放扩展性研究，比较塞来昔布连续给药与仅在病情活动期给药的长期疗效。研究结果表明，塞来昔布用于强直性脊柱炎的疼痛缓解方面，与已上市的双氯芬酸和萘普生疗效相当，显著优于安慰剂，临床推荐剂量为每日200mg，如需要6周后可增加至400mg。安全性方面，强直性脊柱炎研究中报告的不良事件类型与先前骨关节炎/类风湿关节炎研究中报告的相似，没有出现新的非预期的安全性问题。塞来昔布治疗患者与非选择性NSAID对照药物治疗患者相比，胃肠道功能障碍方面的不良事件的发生率较低，但仍高于安慰剂治疗患者。塞来昔布治疗的患者比安慰剂或非选择性NSAID对照药物治疗的患者更常出现皮疹和瘙痒，但一般为轻度或中度。
- |+ H" f/ Y- k: I7 y; Q' e6 o 本品支持在我国批准用于强直性脊柱炎治疗的依据是：在中国完成的一项多中心、随机、双盲双模拟、阳性药物（双氯芬酸）平行对照临床试验设计。共有240例患者参与了为期12周的研究，前6周为双盲对照研究（塞来昔布200mg QD（每日一次） 对 双氯芬酸75mg QD）；后6周为延长期开放性研究，患者可选择继续接受原药物及其剂量的治疗，也可以选择（多为对疗效不太满意的患者）接受塞来昔布400mg QD的治疗。主要评价终点为第6 周时患者对疼痛程度的总评估。结果表明，塞来昔布200 mg QD对强直性脊柱炎疼痛的止痛效果非劣效于双氯芬酸SR 75 mg QD。在延长期第12周（延长期末）的分析结果表明，在提高剂量至塞来昔布400 mg QD继续治疗6周后，塞来昔布200 mg QD治疗疗效反应较差人群的疗效指标ASAS-20从第6周的22.2%提高为第12周的32.6%，显著提高。总体安全性特征、不良反应类别和程度与全球结果一致，证实了作为一种COX2选择性抑制剂，塞来昔布显示出了较传统非甾体类抗炎药双氯芬酸，尤其是胃肠道方面更好的安全性。
. l" p4 [" J( c0 j* Z6 ]7 C" }/ p( V 综上，塞来昔布用于强直性脊椎炎治疗在国外已获得了充分可靠的临床数据，在中国人群中进行的强直性脊柱炎研究的疗效和安全性结果与国外研究结果基本一致。现行说明书已涵盖强直性脊柱炎患者用药剂量的禁忌症、注意事项和剂量的描述。本品临床安全性风险相对可控，具有可接受的获益风险效比。批准塞来昔布增加强直性脊椎炎适应症，为该疾病的治疗提供多一种的药物选择。 |
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