【干货】美国新药开发资深专家经验分享：创新制剂开发QbD宝典 - 药群论坛

　　关于QbD的理念宣传已久，但国内很多企业在运用过程中还是遇到了很多困惑，大部分停留在对文字理解的层面。笔者在美国从事新药开发20多年，曾担任BI制剂开发总监，拥有丰富的创新制剂开发经验，此文分享给国内同行企业。

　　QbD的概念源于美国著名质量控制专家约瑟夫·朱兰米(Joseph M.Juran)。他认为，质量是可以设计的，大多数药品的质量危机和问题都是源于最初所设计的质量要求。

　　很多药企开发产品往往根据经验，认为质量好坏取决于检测；生产时很少运用在线测试，却投入大量的质控人员严格把控终产品。而实际上，理想状态是，一个高效灵活的制药企业，无需大规模和严格的药品检测，就能可靠地生产出高品质的药品。QbD由此应运而生。

　　为说明如何将“质量源于设计”的理念贯穿于在制剂开发过程中，笔者总结了流程图。(图1)

　　首先，我们需要确定产品质量目标(Quality TargetProduct Profile,QTPP)，它包括临床使用条件、给药途径、剂型和传递系统；剂量规格；药物有效成分的释放或传递，以及影响药物药代动力学的属性；药品在有效期内的产品质量标准(如纯度、稳定性和药物释放等)；以及生产成本。

　　举个例子。对于一个注射剂，需要考虑：在临床使用时是否需要溶于溶液稀释后再给药?稀释溶液pH是否会影响药物稳定性?如果该药品是滴注给药，那么多长时间放置，可以保证药物的稳定性?还要考虑到：如果病床靠近窗口，在太阳的照射下，滴注样品仍然需要稳定等。

　　QTPP通常需要公司的各部门一起讨论，并由各部门批准。除了制剂开发部门，还包括临床研发部门、临床前研究(药代和毒理研究)部门、药事法规部门、工业生产部门等。

　　QTPP明确之后，便要查询相关资料，或开展试验来确定药物的理化和生物学性质(即处方前研究)，再结合医学、市场、运营、法规需求，确定生产出质量稳定、疗效可靠产品的关键质量属性(CriticalQuality Attributes, CQA)。

　　关键质量属性反映的是成品在内的产出物料(中间体)的某种物理、化学、生物学等性质或特征，当这一性质或特征在一个适当的限度、范围或分布内，才能确保预期的产品质量。

　　属性是否关键，取决于当该属性超出可接受范围时对患者引起的伤害程度。比如有效成分鉴定、含量、含量均匀性、降解产物、残留溶剂、水分含量、药物释放、粒径、溶出度等。

　　在这个过程中，会形成CQA报告，关键质量属性的认定需要得到整个开发团队(药企各部门)的认可。根据这些关键质量属性和处方前研究报告，制剂开发团队将起草制剂产品开发策略，在得到制剂部门管理层认可后，进入产品开发阶段。

　　产品开发首先要在小试规模进行。由于在这个时期的原料药来源非常有限，制剂开发通常以配方研究为主，伴以手工制备。主要根据物理药剂理念，探索哪些原料药的性质、辅料性质以及不同制剂概念将会对制剂产品的关键质量属性有显著影响，同时对技术瓶颈攻关。

　　对于一些新型制剂的功能需求，还需考虑添加功能辅料。需要注意的是，功能辅料的选择必须在FDA公布的“质”和“量”的范围。

　　在小试开发基本达到开发要求，所制备的产品基本符合产品关键质量属性要求后，制剂开发工作进入工艺开发阶段。在此过程，主要是根据产品关键质量属性，确定生产工艺路线，同时根据工艺的需求调整辅料。工艺开发的主要成果是确认关键工艺步骤及其工艺参数范围。

　　值得一提的是，在制剂开发过程中，随时需要考虑产业化的可行性。比如，制剂研发人员应尽量选用成熟、重现性好、简单、低成本工艺。选择的工艺及设备需要得到生产部门的确认，所选择的辅料需与生产部门一致。

　　笔者的经验是，制剂开发部门最好使用生产部门的辅料进行处方开发和工艺开发，选择的生产工艺及设备需要考虑生产部门的可行性。比如笔者曾经历过的情况，由于日本与美国对PEG6000的定义不同，同一公司内部不同部门使用不同辅料，造成技术转移时出现困惑。

　　在制剂产品的工艺路线确定后，产品开发进入工艺放大阶段。在这个阶段，主要根据中试生产和商业生产批次规模，对关键工艺参数进行优化，同时也会根据工艺的需求进一步调整辅料;也运用数学模型、统计方法等(如可能，运用在线分析系统PAT)，确认关键工艺步骤及其参数范围，在此过程中还有必要在关键工艺步骤的参数范围边缘生产批次;确认关键工艺步骤所可能产生的风险，并建立风险控制步骤。

　　制剂开发的最终目的是将所开发的产品处方和工艺移交给生产部门进行生产，这个制剂研发部门与制剂产品生产部门的交接过程，称为技术转移。

　　通常，技术转移首先需要起草技术转移方案，应根据公司规定的模版，先由制剂研发部门起草，然后由生产部门审阅，并由双方签字确定。如生产工艺比较复杂，可由研发部门进行预生产一定的批次量，再转移给生产部门。

　　技术转移一般生产三批：第一批由研发人员负责生产，称为演示批;第二批由双方共同负责生产，称为交接批;第三批由生产部门负责生产，称为验收批。

　　笔者从经验教训中得出，创新制剂开发按照“质量源于设计”理念可以显著提高开发质量，可以显著提高开发速度，并降低开发成本。QbD所提倡的根据科学的方法，是按照数学模型、统计等方法设计工艺参数，而不是仅根据经验。创新制剂的工艺通常相对较不成熟，因此尤其需要运用科学理念(质量源于设计)进行制剂开发。

　　近两年，中国药企未通过欧盟GMP现场检查的新闻接连曝出。从检查结果分析，主要问题集中在数据不完整上，包括数据管理不充分、数据不准确、分析报告造假、记录更换内容、重抄记录、多处日期和签名不一致等，实质上反映的却是缺乏系统研究带来的无奈。

　　一是基础理论体系建设。物理药剂学是制剂开发和药物新剂型发展的理论基础，是QbD的基础理论体系。目前在美国大型跨国制药公司里的资深技术人员和管理人员，多数是物理药剂背景，而国内药剂学科还主要注重工业药剂的培训。

　　在欧美制药界，工业药剂学曾是药剂学中的一门主要学科，它的任务是研究剂型及制剂生产的基本理论、工艺技术、生产设备和质量管理。但从上世纪80年代起，物理药剂学已逐步在药剂学中成为一门主要学科。物理药剂学(physical pharmacy)是应用物理化学的基本原理、方法和手段研究药剂学中有关药物剂型设计的一门理论学科。在20世纪50年代，物理药剂学已基本形成相对独立的科学体系，主要通过对物质的化学、物理变化规律与机理的认识，指导药物制剂、剂型的实践。

　　二是引入质量风险管理。国内药企已在研发和生产部门投入很多，但往往由于风险管理不到位，最终造成生产工艺和产品质量可靠性低。

　　药品质量风险管理核心包括对产品开发控制和生产过程(包括流通)控制：前者对产品处方和生产工艺设计的科学性进行评估，运用质量源于设计理念进行产品开发；后者对产品质量标准的可靠性和可执行性进行评估，运用定性的和定量的方法进行评估。

　　中国已经成为世界第二大医药经济体，走出国门，进入主流市场对国内企业来说，机遇与挑战并存。我们应该看到，印度的科技发展水平远远落后于中国，但其制药业的发展却远远发达于中国，其正是得益于海外团队与本土企业的有效结合。因此，改变理念、加大研究、夯实基础是国内企业走向国际的必经之路。希望不久的将来，能够在美国医药市场看到更多的中国制造产品。

　　(本文作者王泽人，系深圳市南大药物技术研究院常务副院长、深圳市华力康生物医药有限公司执行董事。丁梅、徐俊对本文亦有贡献。丁梅，系深圳致君制药有限公司研发副总监；徐俊，系深圳市南大药物技术研究院副院长、深圳市华力康生物医药有限公司总经理)

　　在20世纪60年代之前，药品质量是依赖质量标准和检验分析来管理，实质是通过各国药典要求来把关终产品。

　　21世纪初，美国推出了“质量源于设计(Quality by Design,QbD)”，这一理念出现在人用药品注册技术规定国际协调会议(ICH)发布的Q8/Q9/Q10指南中。

　　2002年，FDA积极推动QbD在产品开发、工艺流程设计和审批中的运用，倡议产品要针对病人需求；生产工艺能持续地使产品达到其关键质量属性；研发要充分了解原料属性和工艺参数与关键质量属性的联系，并进行生产风险评估；要确定设计空间；要确定工艺变化的重要来源，并落实控制策略；要管理产品生命周期，并持续改进；最终实现“一切以病人利益为上”的产品上市。