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标题: 旧时光：3类新药非布索坦(原料+片剂)预立项申请书 [打印本页]
作者: 静悄悄    时间: 2014-4-23 02:58 PM
标题: 旧时光：3类新药非布索坦(原料+片剂)预立项申请书
3类新药非布索坦(原料+片剂)预立项申请书
非布索坦（febuxostat）由日本帝人公司开发，并于2004年初在日本申请上市，欧盟于2008年5月批准上市，美国FDA于2009年2月批准了武田制药北美公司的非布索坦（商品名：Uloric）上市。
这是近40年来第1个获得FDA 批准的用于治疗高尿酸血症的药物，本品通过降低患者血液中的尿酸水平改善痛风患者症状。根据武田公司的一项声明，本品的结构与40年前开发的黄嘌呤氧化酶抑制剂类药物完全不同，是全新的高效非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂。FDA药品评价与研究中心新药办公室主任John Jenkins表示,Uloric获得批准为(痛风病)患者治疗疼痛提供了另外的选择。
一、产品基本情况
【药品名称】
    通用名：非布索坦
英文名： Febuxostat
日文名：フェブキソスタット6 v: f8 \; R4 @* p1 O- E
化学名：2-［3-cyano-4-（2-methylpropoxy）phenyl］-4-methylthiazole-5
-carboxylic acid  
中文化学名：2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸
分子式： Ｃ16Ｈ16N203S   分 子 量：316.37   CAS No.：144060-53-7
外 观： 类白色晶体粉末。
【适应症】治疗尿酸过高症（痛风）。
【用法用量】1日1次，一次80mg，与食物同时服用。用药2～4周后，若血清尿酸值高于6mg/dL (357μmol/L)，可增加剂量至120mg/天。
【不良反应】根据II～III期临床研究,本品不良反应大多轻微,具有自限性,常见的有腹泻、疼痛、背痛、头痛和关节痛。其在轻微、中度的肝肾损伤的测试组中的AUC并未显著改变,因此对肝肾衰竭患者也没有影响。
二、品种优势
痛风的发生是由于体内产生尿酸过多及肾脏清除能力下降，尿酸体内蓄积，导致尿酸盐结晶在关节及各脏器沉积。因此，痛风的治疗通常采取的手段是：促进尿酸排泄和抑制尿酸生成，并采用适当措施改善相关症状。" C7 P. q( O8 v+ n: a  ~* i
    40年来，别嘌呤醇是临床上唯一一个用于抑制尿酸生成的药物，并作为痛风的黄金治疗药物广泛用于临床，在抗痛风的治疗中取得了不俗的成绩。但是别嘌呤醇治疗中，需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平，由此也带来由于药物蓄积所致的严重甚至致命的不良反应。
Febuxosta为新型的非嘌呤类XOR酶抑制剂，其对XOR具有高度的选择性，并对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用，其抑制XOR的Ki和Ki’值分别为0.6和3.1nm。体外研究显示：Febuxostat与别嘌呤醇相比，不仅具有很高的选择性而且具有更强的活性。Febuxostat抑制牛乳中黄嘌呤氧化酶及小鼠和大鼠肝脏中XOR的IC50分别为114、118和210nmol/L,别嘌醇的相应IC50分别为1700、380 和1100nmol/L。动物研究显示，febuxostat能显著降低小鼠、大鼠以及黑猩猩的血液尿酸水平，其作用明显强于别嘌呤醇。小鼠口服Febuxostat和嘌呤醇减少血浆尿酸水平的ED50值分别为0.7和2.7mg/kg；Febuxostat以剂量依赖方式降低大鼠血浆尿酸水平，其作用较别嘌呤醇强10倍。因此，非布索坦在治疗高尿酸血症及痛风上具有很大的应用前景。
三、国外临床试验数据
一项多中心、双盲、随机Ⅱ期临床研究评价了febuxostat的安全性和对痛风的疗效。总共有136名男性和17名女性痛风病人随机接受安慰剂或本品(40、80或120mg/d),4周后检测发现,本品各剂量组病人血清尿酸(sUA)浓度较治疗前均显著降低,按剂量由低至高各组分别平均降低37%、44%和59%,而安慰剂组病人sUA浓度仅降低了2%；且安慰剂组及由低至高各剂量组中sUA浓度降到60mg/L以下的病人分别占0%、56%、76%和94%；绝大多数病人坚持完成了试验,本品和安慰剂组不良反应发生率相近,分别为54%和50%,并且这些不良反应大多轻微,具有自限性,常见的有腹泻、疼痛、背痛、头痛和关节痛。
一项Ⅲ期临床试验平行比较了本品(80和120mg/d)和别嘌醇(300mg/d)的疗效。对760名病人进行的为期1年的研究显示,与别嘌醇组相比,本品组中有更多的病人达到主要试验疗效指标－最后3个月均测得sUA浓度低于60mg/L(所有受试者均为痛风病人,且试验前sUA浓度均在80mg/L以上)；在治疗52周后,本品未能显著减少痛风石面积(痛风石是痛风特有的尿酸盐结晶的聚集体),但在试验早期的高剂量组,该作用较明显；各治疗组中,sUA浓度达标(<60mg/L)的病人较少再突发痛风，且其痛风石面积有更明显的减少；各治疗组的不良反应及其发生率相似,本品80和120mg剂量组及别嘌醇组的不良反应发生率分别为80%、75%和85%,不良反应包括肝功能异常、腹泻、头痛、关节相关征和症状及肌骨骼/结缔组织症状。
四、专利情况
1.制备专利us5614520，为欧洲专利，不影响中国申请。
2.晶型专利cn1275126，日本帝人株式会社1999年申请，还未授权，基本上可确认此项专利申请失败，不受法律保护。
3.晶型专利cn1970547，为非布索坦原料的新晶型H 、I和J及其制备方法，与日本帝人株式会社上市的晶型不同，面本品现开发的是帝人开发的老晶型（专利未授权）。
因此本品的开发不存在专利问题。
五、国家审评中心现有申报情况
经CDE网站查询, 现有3家申报非布索坦品种,其中2家医药开发公司申报,1家生产企业申报,申报剂型为原料+片剂(40mg\80mg)。具体情况如下表：
申报厂家
申报剂型
注册类别
承办日期
申报进度
北京万全阳光医药科技有限公司
原料+片剂
（40mg/80mg）
化学药品3.1类
2008-09-18
在审评
杭州中美华东制药有限公司
原料+片剂
（40mg/80mg）
化学药品3.1类
2009-04-22
在审评
南京华威医药科技开发有限公司
原料+片剂
（40mg/80mg）
化学药品3.1类
2009-07-02
在审评
六、拟开发方案
1、拟开发剂型：原料药＋片剂
2、拟开发规格：片剂40mg、80mg
3、注册分类：原料药及制剂均按化学药品3.1类申报
4、技术方案：临床前试验研究委托药物研究所合作开发或转让临床批件。现联系到相关合作意向如下：
研究机构名称
合作方式
价格
现已完成的开发内容
联系方式
备注
山东省XXXX研究院
临床批件转让
（与企业联合申报）
140万
已基本完成临床前研究，准备10月底申报
王淑华053181213206
★★★
合肥市XXXX医药科技有限公司
临床批件转让或转让技术资料
150万
完成小试工艺，待中试
刘生15905696726
★★
山东XXXX医药技术开发有限公司
临床批件转让或转让技术资料
120万
完成小试工艺，待中试
陈伟
13964027255
★★
济南XXXX医药科技有限公司
原料合成中试工艺转让
50万
完成原料合成中试工艺
宋小姐053188800406
★
北京XXXX科技有限公司
临床批件转让或转让技术资料
未报价
完成小试工艺，待中试
纯属中介
建议：本品属化学药品3.1类，申报技术要求相对较高，且我部门人员素质及仪器设备有限，建议与研究所联合申报。
就上述研发公司而言，合肥诚创及山东诚创该品种还未完成中试阶段（申报临床估计要到2010年中期），济南富创只是转让原料合成工艺（就目前我部门情况来说，若采用此合作方式难以完成任务，且需花费大量人力和时间），北京环球达康纯属中介。
山东省生物药物研究院已基本完成临床前试验研究，并准备2009年10月底申报，且山东省生物药物研究院属国营单位，相对诚信度较高，从价格及时间上考虑，建议与山东省生物药物研究院联合申报。
5 开发计划
拟以与山东省生物药物研究院联合申报来估算开发周期：
项目分类
申报生产，获得生产批件                             （9个月）至2012年3月
   临床试验研究                       （12个月）至2011年6月
申报临床，获得临床批件            （8个月）至2010年6月
    临床前试验研究      至2009年10月底
                                                          时间      
6 生产方案
原料及制剂无特殊生产设备要求，现有条件基本能满足。
七、项目投资及效益分析
1、产品研发成本分析（到获得生产批文）
用  途
经费额（元）
备注（费用计算方式）
临床批件转让费
120-150万
按几家研发公司预报价
临床试验费用
100万
观察费115对*2例/对*3500/例=80万，其他费用20万
报生产前药学研究费用
10万
放大生产用原辅材料，后续稳定性研究用试剂\对照品，现场考核等费用
材料制造费
10万
报生产样品用材料制造费
样品注册检验费
3万
药品注册审评费
2万
人力资本费用
15万
按一个注册专员2年人力（全程跟踪）及4个技术员半年人力（报生产前药学研究）计算
其他
8万
差旅费、专家咨询费等
合计
270～300万
至获得生产批文项目投入的所有研发费用，不含研发管理人员的人力资本。
2、产品工业化生产成本分析
项目
所需费用
备注
每片原辅料成本
0.56+0.01=0.57元
1
原料成本
7000元/kg×80mg=0.56元
原料合成成本约7000-8000元/kg，大生产后必将降低生产成本
2
辅料成本
250元/kg×40mg=0.01元
辅料250元计算
每盒生产成本
3.42元+0.38元+0.2元=4.0元
按“6片/盒”计算
1
原辅料成本
0.57元/片×6片=3.42元
2
包装材料
双铝0.2元+小盒0.12元+包装标签说明书0.06元=0.38元
3
水电/人工/制造费
0.2元/盒
每盒零售价
36元/盒
每日服1片，6片可服用一周,故按“6片/盒”计算
出厂价
9元/盒
按25扣供货计算
每盒利润
9-4=5元/盒
3、消费者承受费用分析
每天消费者承受治疗费用=36元÷6 =6元 （每日服1片，6片可服用一周）
每月消费者承受治疗费用=6元/天×30天=180元。低于现有市场中痛风类品种的治疗费用。
八、立项风险分析
1、市场风险
据统计，我国痛风患者约有1200万人，有资料显示我国20岁以上的人群约2．4％～5．7％存在血尿酸过高的情况。随着生活水平的进一步提高，这一数字应该会进一步增加，抗痛风药物市场发展前景良好。
从全国药品销售统计数据看，抗痛风药（此处统计中不包括非甾体抗炎药和糖皮质激素类药物）在全国药品类商业销售总额中所占分额仅有0.1%左右，但是，从该类药物的商业销售额来看，近3年来均保持着小而稳的增长，2004年根据其统计数据测算，其销售额达到1.7亿元，对于一个仅有少数几个品种的治疗小类来说已属不易。基于痛风发病率的上升、市场需求可能被进一步挖掘，且其在全国药品类商业销售和治疗大类中均保持较为稳定的分额，估计抗痛风药市场仍降保持低速稳定的增长。
非布索坦临床疗效表现显著较别嘌呤醇好,可大幅度降低血尿酸水平,耐受性好且不良反应小,在治疗高尿酸血症及痛风上具有很大的应用前景。
2、技术风险
; ^2 M1 J, g) d, W/ m) k    本品的开发采用与具有实力的药物研究所合作，拟采用联合申报（即临床前所有试验研究由药物研究所完成，直至获得《药物临床试验研究批件》）。联合开发降低了研发技术风险。
获得临床批件后，由本公司组织进行临床试验研究并申报生产。
3、知识产权风险
本品在国内未检索到化合物等相关专利申请，在PCT已检索到重庆市医药研究所有限公司申请的两项专利（主要内容为FEBUXOSTAT的新晶型H 、I和J及其制备方法），但不影响国内企业申报此品种。
4、资金投入风险
本品（原料+制剂）均为化学3.1类新药，填补了国内空白；是全新的高效非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂，作用机制独特。
此类品种作为国家/省/市课题来申报，获得100万元以上补贴的可能性非常大（类似品种：络欣平）。本品至获得生产批文的资金投入为270～300万，若中标省经贸委或粤港项目，资助金额可达200万元，可以弥补大部分研发投入。因此，本品的资金投入风险相对较小。
九、预立项申请建议
（1）原料合成工艺无特殊设备要求，公司具备相关生产条件。
（2）本品作用机制独特，是全新的高效非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂,临床使用前景大。为近40年来第1个获得FDA 批准的用于治疗高尿酸血症的药物，为(痛风病)患者治疗疼痛提供了另外的选择。
（3）本品的治疗费用相对较低（按上述分析：180元/月），能降低痛风患者的治疗费用。且本品每天服用1片，使用非常方便，提高了患者的顺从性。
（4）本品为化学3.1类新药，填补了国内空白，作用机制独特，符合国家新药开发趋势。此类品种还可作为国家/省/市课题来申报，获得补贴的可能性非常大。
（5）山东省生物药物研究院已基本完成临床前试验研究，并准备2009年10底月申报，且山东省生物药物研究院属国营单位，相对诚信度较高，建议与山东省生物药物研究院联合申报。
从上述的分析得出结论，本品作用机制独特，疗效具有优势，资金投入风险相对较小，是个值得开发的好项目。建议立项并与研发单位联合申报。
立项申请人：XXX      
                                                                                2009 年07月 10日     
作者: 背上行囊走天涯    时间: 2014-4-23 04:39 PM
学习了，以后立项参考这个模板，谢谢楼主了！
作者: 大董    时间: 2014-4-23 05:20 PM
要来学习一下了
作者: lyuucjyx    时间: 2014-4-23 05:29 PM
学习了，谢谢奉献
作者: 风流令狐冲    时间: 2014-7-27 02:02 PM
学习了，感谢分享!
作者: 霜天雪    时间: 2014-11-14 11:34 AM
学习了，谢谢楼主分享
作者: happyer520    时间: 2015-7-3 03:47 PM
哇，给力给力~~~
作者: sfpromkat    时间: 2016-2-18 09:22 AM
谢谢楼主分享
作者: luochao    时间: 2016-4-18 11:56 AM
给力，很好的模板啊
作者: hnyueer    时间: 2016-4-29 09:42 AM
学习了，谢谢楼主
作者: wurenzijing    时间: 2016-9-22 11:19 AM
谢谢楼主分享，学习了



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